NO311920B1 - Xantinderivater som adenosin-A1-reseptorantagonister - Google Patents
Xantinderivater som adenosin-A1-reseptorantagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO311920B1 NO311920B1 NO19953353A NO953353A NO311920B1 NO 311920 B1 NO311920 B1 NO 311920B1 NO 19953353 A NO19953353 A NO 19953353A NO 953353 A NO953353 A NO 953353A NO 311920 B1 NO311920 B1 NO 311920B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dipropyl
- purine
- dihydro
- dione
- give
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title description 2
- 229940124258 Adenosine A1 receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- MFDOIDPESZOBLK-CQSZACIVSA-N 8-[(2r)-1-phenylpropan-2-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C([C@@H](C)C1=NC=2N(C(N(CCC)C(=O)C=2N1)=O)CCC)C1=CC=CC=C1 MFDOIDPESZOBLK-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 27
- ZFUJDWYGRZXMJC-OAHLLOKOSA-N 8-[(1r)-1-phenylpropyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1([C@@H](CC)C2=NC=3N(C(N(CCC)C(=O)C=3N2)=O)CCC)=CC=CC=C1 ZFUJDWYGRZXMJC-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 7
- ZYANKMSONHAKJX-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylbutan-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(CC)CC1=CC=CC=C1 ZYANKMSONHAKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LVOKVZZFKWMOQE-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylethyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C)C1=CC=CC=C1 LVOKVZZFKWMOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBLPPSBEJYKOBD-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylpentan-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2N(CCC)C(=O)N(CCC)C(=O)C=2NC=1C(CCC)CC1=CC=CC=C1 DBLPPSBEJYKOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVOKVZZFKWMOQE-CYBMUJFWSA-N 8-[(1r)-1-phenylethyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1([C@@H](C)C2=NC=3N(C(N(CCC)C(=O)C=3N2)=O)CCC)=CC=CC=C1 LVOKVZZFKWMOQE-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- LVOKVZZFKWMOQE-ZDUSSCGKSA-N 8-[(1s)-1-phenylethyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1([C@H](C)C2=NC=3N(C(N(CCC)C(=O)C=3N2)=O)CCC)=CC=CC=C1 LVOKVZZFKWMOQE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- MFDOIDPESZOBLK-AWEZNQCLSA-N 8-[(2s)-1-phenylpropan-2-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C([C@H](C)C1=NC=2N(C(N(CCC)C(=O)C=2N1)=O)CCC)C1=CC=CC=C1 MFDOIDPESZOBLK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- MSJNADMISBOETO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-2-phenylpropyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1CC(CO)C1=CC=CC=C1 MSJNADMISBOETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDLCTCCYIQLXTJ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-phenylpropyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1CCCC1=CC=CC=C1 DDLCTCCYIQLXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- WBEYDYCVNQRHMQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC1C1=NC(NC(NC2=O)=O)=C2N1 WBEYDYCVNQRHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFDOIDPESZOBLK-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylpropan-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2NC=1C(C)CC1=CC=CC=C1 MFDOIDPESZOBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGQUABXNCRATEQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylpropyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2NC=1CC(C)C1=CC=CC=C1 RGQUABXNCRATEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVSLCJDYNIHYIX-DLBZAZTESA-N 8-[(1r,2r)-2-phenylcyclopentyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1([C@@H]2CCC[C@H]2C=2NC=3N(C(N(CCC)C(=O)C=3N=2)=O)CCC)=CC=CC=C1 YVSLCJDYNIHYIX-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 26
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 abstract description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 37
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 18
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical class CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 11
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 11
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VHMLWEBEDKTKOQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical class Cl.NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N VHMLWEBEDKTKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=O)C1 RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- IUZIGXNXWJEZLU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 IUZIGXNXWJEZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenylethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical class CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTZOCGVMYAKXOF-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 HTZOCGVMYAKXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- MCIIDRLDHRQKPH-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MCIIDRLDHRQKPH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- CHMUHOFITZIING-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-2-cyclohexyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(C2CCCCC2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O CHMUHOFITZIING-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 2
- MCIIDRLDHRQKPH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MCIIDRLDHRQKPH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N (R)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical class CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGAENQWIQPFAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindene-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)(C(O)=O)CC2=C1 RYGAENQWIQPFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZJAVVSHOXMQM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AUZJAVVSHOXMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRLOBVDTDXMTMQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OCCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NRLOBVDTDXMTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYVVFWBKWGJMNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CYVVFWBKWGJMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXOWGOAKTRJAMM-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXOWGOAKTRJAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWNJVDDOVKSTPP-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-bis(prop-2-enyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=C(N)C(=O)N(CC=C)C(=O)N1CC=C KWNJVDDOVKSTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSAZTSOJSHRTLL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-nitroso-1,3-bis(prop-2-enyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=C(N=O)C(=O)N(CC=C)C(=O)N1CC=C HSAZTSOJSHRTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLHWJHPBAYITQE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-nitroso-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N=O)C(=O)N(CCC)C1=O HLHWJHPBAYITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPCSXFEWFSECE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-nitrosopyrimidine-2,4-diol Chemical class NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N=O DKPCSXFEWFSECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAGKQDSFTORCJD-UHFFFAOYSA-N 8-(1-phenylethyl)-1,3-bis(prop-2-enyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2N(CC=C)C(=O)N(CC=C)C(=O)C=2NC=1C(C)C1=CC=CC=C1 JAGKQDSFTORCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVHUGYXFGSVMOV-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1CC(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XVHUGYXFGSVMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HPGLBDDLLKCZAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzyl-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HPGLBDDLLKCZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N scopolamine hydrobromide trihydrate Chemical compound O.O.O.Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-VIFPVBQESA-N (2s)-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRCDJVADMOAMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-8-(2-phenylpropyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2NC=1CC(C)C1=CC=CC=C1 BGRCDJVADMOAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGLEPQPVDUSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)CCO RVGLEPQPVDUSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWNPKOOEIRDTG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WCWNPKOOEIRDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical class COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- FNLDCZCNGSQKIC-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.CN1C(N)=C(N)C(=O)N(C)C1=O FNLDCZCNGSQKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 1
- QBQOOUMQVKQIQH-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CSC=1N=CNN=1 QBQOOUMQVKQIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOKREPUUOLKNQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(prop-2-enyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC(=O)N(CC=C)C(=O)N1CC=C FWOKREPUUOLKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYIZMBRAYKRFU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=CC(=O)N(CCC)C1=O WWYIZMBRAYKRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUYNQBTMCKNPO-UHFFFAOYSA-N 8-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(CO)CC1=CC=CC=C1 ZEUYNQBTMCKNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVDZCADCDCTFQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-diethylphenyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound C(C)C=1C(=C(C=CC=1)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O)CC DKVDZCADCDCTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUJDWYGRZXMJC-HNNXBMFYSA-N 8-[(1s)-1-phenylpropyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1([C@H](CC)C2=NC=3N(C(N(CCC)C(=O)C=3N2)=O)CCC)=CC=CC=C1 ZFUJDWYGRZXMJC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RGQUABXNCRATEQ-CQSZACIVSA-N 8-[(2r)-2-phenylpropyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1([C@H](C)CC2=NC=3N(C(N(CCC)C(=O)C=3N2)=O)CCC)=CC=CC=C1 RGQUABXNCRATEQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VQGYNZOIUAXEAB-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-hydroxyphenyl)propyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 VQGYNZOIUAXEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001926 inhibitory interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- NOULZVWNYXNCDH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzyl-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(CO)CC1=CC=CC=C1 NOULZVWNYXNCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910001120 nichrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en gruppe av forbindelser som er xantinderivater og som virker selektivt ved adenosinreseptorer. Adenosinantagonister som virker ved Ai-reseptoren, kan depolarisere postsynaptiske neuroner og kan presynaptisk øke frigivelsen av et utall neurotransmittere, innbefattende acetylkolin, glutamat, serotonin og norepinefrin, og har således et potensiale for behandling av kognitive svekkelser og for kognisjonsforøkende effekter.
Bakgrunn for oppfinnelsen
De inngående hypotensive, sedative, antispasmodiske og vasodilaterende virkninger av adenosin ble først erkjent for over 50 år siden. Senere har antallet av biologiske roller som er foreslått for adenosin øket betraktelig. Adenosinreseptorer fremgår kjedet i mange celler til adenylatsyklase. Et utall av adenosinanaloger er blitt introdusert i de siste år for studie av disse reseptorfunksjoner. Alkylxantiner, slik som kaffein og teofyllin, er de best kjente ikke-selektive antagonister av adenosinreseptorer.
Adenosin representerer en generell regulerende sub-stans, da ingen bestemt celletype eller vev synes ensartet å være ansvarlig for dets dannelse. I dette henseende er adenosin ulik forskjellige endokrine hormoner. Heller ikke finnes det noe bevis for lagring og frigivelse av adenosin fra nerve eller andre celler. Adenosin er således ulik forskjellige neurotransmittersubstanser, idet det synes å være en neuromodulator snarere enn en neurotransmitter.
Selv om adenosin kan påvirke et utall av fysiologiske funksjoner, er særlig oppmerksomhet blitt rettet i løpet av de siste år mot virkninger som vil kunne lede til kliniske an-vendelser. Det er nå blitt erkjent at det ikke bare er én, men minst to klasser av ekstracellulære reseptorer som er involvert i virkningen av adenosin. Én av disse har en høy affinitet for adenosin og koples i det minste i enkelte celler til adenylatsyklase på en inhiberende måte. Disse er blitt angitt som Ai-reseptorer. Den andre klasse av reseptorer har en lavere affinitet for adenosin og koples i mange celletyper til adenylatsyklase på en stimulerende måte. Disse er blitt angitt som A2-reseptorer.
Adenosinanalogene utviser forskjellige rangerings-rekkefølger av styrker ved Ax og A2-adenosinreseptorene og tilveiebringer en enkel metode for kategorisering av en fysio-logisk respons med hensyn til arten av adenosinreseptoren. Blokade av adenosinreseptorer (antagonisme) tilveiebringer en annen metode for kategorisering av en respons med hensyn til innbefattelsen av adenosinreseptorer.
Adenosin i sentralnervesystemet (CNS) virker som en neuromodulator som utøver dens effekt via Ax- og A2-reseptorene [G. L. Stiles, TIPS, 12, 486 (1986)]. Hovedmengden av adenosinreseptorer er lokalisert i hjernen, hvor A2-reseptorer finnes i striatum, mens Ax-reseptorer dominerer i hippokampus og i korteks (områder innbefattet i læring og hukommelse). Generelt angitt forårsaker Ai-reseptorer en inhibering av frigivelsen av eksitatoriske, så vel som inhiberende neurotransmittere og en postsynaptisk reduksjon av eksitabilitet. Disse effekter er G-proteinavhengige og formidles ved en inhibering av adenylatsyklase og av kalsiuminnstrømming og av en økning i kalsiumutstrømming [B. B. Fredholm et al., TIPS, 9, 130
(1988)]. I sin tur kan Ax-antagonister forventes å depolarisere postsynaptiske neuroner og presynaptisk å øke frigivelsen av forskjellige neurotransmittere (f.eks. acetylkolin, glutamat, serotonin og norepinefrin). Denne virkning vil være av verdi ved behandling av kognitive mangler, slik som de som er assosiert med Alzheimer's sykdom, da disse transmittere er involvert i læring og hukommelse og hver av disse transmittere er redusert i Alzheimer's sykdom.
I lys av det ovenfor angitte, vil de her beskrevne forbindelser være anvendbare som midler for behandling av kognitive mangelsykdommer og tilstander.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en forbindelse av strukturen:
nemlig
3,7-dihydro-8- [ (S)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8- [ (±)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(S)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(R)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[( + }-!-(fenylmetyl)propyl] -1,3-dipropyl-lH-pur in-2 ,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(+)-1-(fenylmetyl)butyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(+)-1-(2-indanyl)]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-hydroksymetyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(R)- fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion {aka(R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)xantin} ,
3,7-dihydro-8-[(S)-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(+)-2-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(+)-trans-2-fenylsyklopentyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, eller
3,7-dihydro-8-[(±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl]-lH-purin-2,6-dion
ved fremstilling av et medikament for svekkelse av en redusert kognitiv funksjon.
Én av disse forbindelser, 3 , 7-dihydro-8[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2 , 6-dion er en kraftig, selektiv adenosin-Ai-reseptorantagonist basert på fortreng-ingsbindingsstudier i rottehjerne (Ai-reseptor Ki, 6,9 nM; A2-reseptor Ki , 157 nM) . 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]-l,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion hadde liten effekt på type III eller type IV fosfodiesteraseaktivitet. I bedøvet marsvin reverserte 3,7-dihydro-8-[(R)-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion fullstendig den Ai-reseptorformidlede reduksjon i hjertehastighet fremkalt av adenosin. I isolert marsvintrakea hadde 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion meget liten effekt på den kontraksjon som fremkalles av N<6->sykloheksyladenosin, en A1-selektiv agonist. Disse observasjoner antyder at multiple A±-reseptorsubtyper kan eksistere periferisk (Secrest, et al., FASEB Journal, 6, 1992).
Det er nå funnet, under anvendelse av de metoder som er beskrevet mer i detalj i det etterfølgende, at de ovenfor angitte forbindelser er anvendbare som kognisjonsforøkende midler og at forbindelsene derfor er anvendbare ved behandling av tilstander karakterisert ved en utvisning av kognitive mangler.
3,7-dihydro-8-[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion og (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin [aka 3,7-dihydro-8-[(R)-1-fenylpropyl] -1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion] er kraftige og selektive Ai-antagonister (Dudley et al., Soc. Neurosci. Abstr., 1992; Secrest et al.). Disse forbindelser er blitt testet i modeller for læring og hukommelse både in vi tro (hippokampal langtidspotensiering) og in vivo (vannlabyrintlæring).
Langtidspotensiering (LTP) i det hippokampale snitt er blitt foreslått som en modell for hendelser som vil kunne oppstå ved et cellulært nivå under læring og hukommelses-prosesser. (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin og 3,7-dihydro-8[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion øket det basale populasjonsspisspotensial før og etter fremkallelse av LTP observert i hippokampale CA1-neuroner. Lignende resultater ble funnet med en annen Ai-antagonist, KFM-19.
I den vannlabyrintrommelige læremodell var rotter nødt til å anvende distale rommelige henvisninger rundt en sirkulær vanntank for å navigere til en skjult plattform. Den kolinerge antagonist, skopolamin, svekker doseavhengig til-egnelsen av vannlabyrintoppgaven. (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenyl-propyl) -xantin, 3,7-dihydro-8[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion og KFM-19 antagoniserte signifikant den skopolaminfremkalte læresvekkelse.
Disse resultater (detaljert angitt nedenfor) indikerer at adenosin-Ai-antagonistene (R)-1,3-dipropyl-8 -(1-fenyl-propyl)-xantin og 3,7-dihydro-8[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1, 3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion har kraftige kognisjonsforøkende effekter både in vitro og in vivo. (R)-1,3-dipropyl-8 -(1-fenylpropyl)-xantin og 3,7-dihydro-8[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion har også potensiale som et be-handl ingsmiddel for' kognitive mangler.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1
Viser effekten av (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin på skopolaminfremkalt svekkelse av vannlabyrintlæring, og viser den midlere ventetid (+s.e.m.) til å lokalisere plattformen over blokker av tre forsøk av grupper som mottok bærer pluss bærer (VEH-VEH), bærer pluss skopolamin til 1,2 mg/kg (VEH-SCOP 1,2), (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin til 5 mg/kg pluss skopolamin til 1,2 mg/kg (MDL 5-SCOP 1,2) eller (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin til 25 mg/kg pluss skopolamin til 1,2 mg/kg (MDL 25-SCOP 1,2). indikerer signifikant forskjell fra VEH-VEH-gruppen; indikerer signifikant forskjell fra VEH-SCOP-1,2-gruppen.
Figur 2
Viser effekten av 3,7-dihydro-8-[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion på skopolaminfremkalt svekkelse av vannlabyrintlæring, som viser den midlere ventetid (±s.e.m.) til å lokalisere plattformen over blokker av tre forsøk av grupper som mottok bærer pluss bærer (VEH-VEH), bærer pluss skopolamin til 1,5 mg/kg (VEH-SCOP 1,5) eller 3,7-dihydro-8- [ (R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion til 25 mg/kg pluss skopolamin til 1,5 mg/kg (MDL 25-SCOP 1,5). ".f." indikerer signifikant forskjell fra VEH-VEH-gruppen.
Figur 3a
Viser den prosentvise økning i det basale populasjonsspisspotensiale i rottehjernesnitt mot tiden før og etter fremkallelse av et "påvirket anfall" etter bærer[DMSO]-eksponering.
Figur 3b
Viser den prosentvise økning i det basale populasjonsspisspotensiale i rottehjernesnitt mot tiden før og etter fremkallelse av et "påvirket anfall" etter [(R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)xantin]-legemiddeleksponering.
Figur 3c
Viser den prosentvise økning i det basale populasjonsspisspotensiale i rottehjernesnitt mot tiden før og etter fremkallelse av et "påvirket anfall" etter [3,7-dihydro-8-[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion] - legemiddeleksponering.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Reseptorbinding
Følgende metoder ble anvendt for å undersøke repre-sentative forbindelser som beskrevet her med hensyn til deres Ai- og A2-reseptorbindingsaf f initet.
Metoder
Ax - reseptoraffinitet
Testen beskrevet nedenfor ble anvendt for å bestemme styrken av testforbindelser til å konkurrere med liganden [3H] sykloheksyladenosin med hensyn til adenosin-Ai-reseptoren fremstilt fra rottehjernemembraner. Sprague-Dawley-hannrotter ble avlivet ved halshugging og membranene ble isolert fra hele dyrehjerner. Se R. Goodman, et al., Guanine Nucleotide and Cation Regulation of the Binding of [ 3H] Diethylphenylxanthine to Adenosine A- I Receptors in Brain Membrane, Molecular Pharmacology, 21, 329-335 (1982).
Membranene ble homogenisert (under anvendelse av polytron innstilt på 7 i 10 sek) i 25 volumer iskald 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,7. Homogenatet ble sentrifugert ved
19 000 omdreininger pr. min i 10 min ved 4°C. Pelleten ble vasket ved resuspendering i 2 5 volumer buffer med 2 IU adenosindiaminase pr. ml og ble inkubert i 3 0 min ved 3 7°C. Homogenatet ble igjen sentrifugert. Den sluttelige pellet ble resuspendert i 25 volumer iskald buffer. Inkuberingsrørene, in triplo, mottok 100 ul [3H] - sykloheksyladenosin, 0,8 nM i utprøvingen, 200 ul testforbindelser ved forskjellige konsentrasjoner over området på 10"10 M til IO"<6> M fortynnet med 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7), 0,2 ml membransuspensjon (8 mg våt vekt) og i et sluttelig volum på 2 ml med Tris-buffer. Inkuberingene ble utført ved 25°C i 2 t og hver ble avsluttet innen 10 sek ved filtrering gjennom et GF/B-glassfiberfilter under anvendelse av vakuum. Membranene på filtrene ble overført til scintillasjonsampuller. Filtrene ble telt ved væskescintillasjonsspektrometri i 8 ml Omnifluor inneholdende 5 % Protosol.
Spesifikk binding av [<3>H]sykloheksyladenosin ble målt som overskudd over blindprøver tatt i nærvær av IO"<5> M 2-kloradenosin. Total membranbundet radioaktivitet var ca. 5 % av den som var tilsatt til testrørene. Spesifikk binding til membraner var ca. 90 % av det totalt bundne. Proteininnhold av membransuspensjonen ble bestemt ved metoden ifølge 0. H. Lowry et al., Protein Measurements With Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem., 193, 265-275 (1951).
Fortrenging av [<3>H]sykloheksyladenosinbinding av 15 % eller mer av en testforbindelse var indikativt for affinitet for adenosinbindingssetet.
A2- reseptoraffinitet
Testen beskrevet nedenfor ble anvendt for å bestemme styrken av testforbindelser til å konkurrere med liganden [3H] 5'-N-etyl-karboksamidoadenosin (NECA) for adenosin-A2-reseptorene fremstilt fra animalske hjernemembraner. Se R. R. Bruns, et al., Characterization of the A- 2 Adenosine Receptor Labeled by [ 3H] NECA in Rat Striatal Membranes, Mol. Pharma-col., 29, 331-346 (1986). Unge hannrotter (C-D-stamme), erholdt fra Charles River, ble avlivet ved halshugging og hjernen ble fjernet. Membraner for ligandbinding ble isolert fra rottehjernestriatum. Vevet ble homogenisert i 20 volumer iskald 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7) under anvendelse av en polytron (innstilling på 6 i 20 sek). Homogenatet ble sentrifugert ved 50 000 x g i 10 min ved 4°C. Pelleten ble igjen homogenisert i en polytron i 2 0 volumer buffer og ble sentrifugert som før. Pelleten ble sluttelig resuspendert i 40 volumer 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 ) pr. gram av opprinnelig våt vekt av vev.
Inkuberingsrør in triplo mottok 100 ul [<3>H]NECA
(94 nM i utprøvingen), 100 ul 1 uM sykloheksyladenosin (CHA) , 100 ul 100 nM MgCl2, 100 ul 1 IU/ml adenosindeaminase, 100 ul av testforbindelser til forskjellige konsentrasjoner over området fra 10"<10> M til 10"<4> M fortynnet med prøvebuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,7) og 0,2 ul membransuspensjon (5 mg våt vekt), i et sluttvolum på 1 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,7. Inkuberingene ble utført ved 25°C i 60 min. Hvert rør ble filtrert gjennom
GF/B-glassfiberfiltre under anvendelse av vakuum. Filtrene ble skylt to ganger med 5 ml iskald buffer. Membranene på filtrene ble overført til seintillasjonsampuller til hvilke 8 ml Omnifluor med 5 % Protosol ble tilsatt. Filtrene ble telt ved væskescintillasjonsspektrometri.
Spesifikk binding av [<3>H]NECA ble målt som overskudd over blindprøver utført i nærvær av 100 uM 2-kloradenosin. Total membranbundet radioaktivitet var ca. 2,5 % av den som var tilsatt til testrørene. Da denne betingelse begrenser total binding til mindre enn 10 % av radioaktiviteten, ble konsentrasjonen av fri ligand ikke forandret merkbart under bindingsutprøvingen. Spesifikk binding til membraner var ca. 50 % av det totalt bundne. Proteininnholdet av membransuspensjonen ble bestemt ved metoden ifølge Lowry, et al.
Fortrenging av [3H] NECA-binding på 15 % eller mer av en testforbindelse var indikativt for affinitet for adenosin-A2-sete. Den molare konsentrasjon av en forbindelse som forårsaker 50 % inhibering av bindingen av ligand, var IC50-verdien. En verdi i området 100-1 000 nM vil indikere en meget kraftig forbindelse.
Resultater
Den etterfølgende tabell 1 viser adenosinreseptor-bindingsaffiniteter for flere forbindelser.
Kognisjonsforøkende effekter
Følgende metoder ble anvendt for å undersøke repre-sentative forbindelser som angitt her med hensyn til deres kognisjonsforøkende effekter. Forbindelsene ble testet i dyremodeller for læring og hukommelse både in vivo (hippokampal langtidspotensiering) og in vivo (vannlabyrintlæring).
Vannlabyrintlæringsmetoder
Trening
Rotter ble trenet i en vannfylt tank med diameter på 120 cm for å lokalisere en skjult plattform nedsenket like under vannoverflaten. Lokaliseringen av plattformen var konstant, men i hvert forsøk ble dyret tvunget til å svømme fra én av tre forskjellige startlokaliseringer rundt kanten av tanken. Det var ingen nære kjennetegn i tanken, slik at dyrene måtte anvende en rommelig kartleggingsstrategi under anvendelse av de distale kjennetegn rundt rommet for å navigere til den skulte plattformen. Et datamaskintilkoblet videofølge-system muliggjorde automatisert ervervelse av data. Dyrene ble gitt 12 suksessive treningsforsøk under den enkle treningsdag under anvendelse av metodene ifølge 0. Buresova, et al., Differential Effects Of Cholinergic Blockade On Performance Of Rats In The Water Tank Navigation Task And In A Radial Water Maze, Behavioral Neuroscience, 100, 476-482 (1986). Hvert forsøk hadde en maksimal varighet på 60 sek. Hvis dyret ikke lokaliserte plattformen innen dette tidsrom, ble det anbrakt på plattformen. Etter at dyret fant eller ble anbrakt på plattformen, fikk det stå der i 30 sek. Det neste forsøk startet umiddelbart etter 3 0 sekunders henstand på plattformen. Ventetid til å lokalisere plattformen ble nedtegnet for hvert forsøk.
Legemiddeladministrering
Separate behandlingsgrupper på fem dyr ble hver anvendt i hvert forsøk. VEH-VEH-gruppene mottok bærer (destillert vann pluss Tween) i.p. 40 min før det første forsøk og bærer i.p. 20 min før det første forsøk. VEH-SCOP-gruppene mottok bærer i.p. 4 0 min og skopolamin HBr i.p. 20 min. MDL-SCOP-gruppene mottok (R)-1,3-dipropyl-8- (1-fenyl-propyl) -xantin eller 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl] - 1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion i.p. 40 min og skopolamin HBr i.p. 2 0 min.
Dataanalyse
VentetidbedømmeIsene for hvert dyr ble gjennomsnittlig beregnet i fire blokker av tre forsøk hver (ett for-søk fra hver utgangslokalisering). En énveis ANOVA som sammen-lignet behandlingsgruppene, ble datamaskinberegnet med hensyn til bedømmelsene for hver forsøksblokk. Hvis det totale ANOVA var statistisk signifikant, ble sammenligninger mellom individuelle behandlingsgrupper foretatt med Fisher's PLSD-test.
Resultater og diskusjon
( R)- 1, 3- dipropyl- 8-( 1- fenylpropyl)- xantin
Den selektive Ax-antagonist, (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin, reverserte den skopolaminfremkalte svekkelse ved 5 og 25 mg/kg i.p., som vist i fig. 1. De totale ANOVA for blokk 2 og 3 var signifikante, F (3, 16) = 4,861,
p < 0,02 og F (3, 16) = 4,219, p = 0,02. Individuelle sammenligninger indikerte at VEH-SCOP-gruppen avvek signifikant fra VEH-VEH-gruppen (p < 0,05), og MDL-SCOP-gruppene avvek ikke signifikant fra VEH-VEH-gruppen. I tillegg avvek MDL 5-SCOP-
gruppen fra VEH-SCOP-gruppen på blokk 3 (p < 0,05), og MDL 25-SCOP-gruppen avvek fra VEH-SCOP-gruppen på blokk 2 og 3.
3, 7- dihydro- 8[( R)- 1- metyl- 2- fenyletyl] 1, 3- dipropyl- lH- purin-2, 6- dion
Den selektive Ai-antagonist, 3,7-dihydro-8[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, reverserte delvis den skopolaminfremkalte svekkelse av vannlabyrintlæring ved 2 5 mg/kg i.p., som vist i fig. 2. De totale ANOVA for blokkene 3 og 4 var signifikante, F (2, 13) = 4,184, p < 0,05 og F (2, 13) = 4,881, p < 0,05. Individuelle sammenligninger indikerte at VEH-SCOP-gruppen avvek signifikant fra VEH-VEH-gruppen (p < 0,05) og MDL-SCOP-gruppen avvek ikke signifikant fra VEH-VEH-gruppen.
Disse resultater indikerer at (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin og 3 , 7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion har potensielle kondisjons-forøkende effekter og kan anvendes for å behandle kognitive mangler.
Det ble erholdt lignende resultater i vannlabyrint-testen med den selektive Ai-antagonist KFM-19 (Boehringer Ingelheim), som er blitt rapportert å ha aktivitet i andre dyremodeller for læring og hukommelse [G. Schingnitz, et al., Selective A±- Antagonists For Treatment Of Cognitive Deficits, Nucleosides & Nucleotides, 10 (5), 1067-76 (1991)].
Hippokampale langtidspotensieringsmetoder
In vi tro- hippokampale snitt
Snitt ble fremstilt fra Sprague-Dawley hannrotter. Snittprepareringsteknikker ble modifisert fra A. L. Mueller, et al., Noradrenergic Responses In Rat Hippocampus; Evidence For Mediation By Alpha and Beta Receptors In The In Vitro Slice, Brain Res., 214, 113-26 (1981). Kort angitt ble hippokampus hurtig og forsiktig dissekert over is. 400 u snitt ble foretatt med en Macllwain-vevkutter og inkubert på grense-flaten av 34°C krepsbuffer (124 mM NaCl; 4, 9 mM KH2P04; 2,4 mM MgS04; 2,5 mM CaCl2; 25,6 mM NaHC03; 10 mM glukose) i minst én time. Varm, fuktig, 95 % 02/5 % C02 ble ført over inkuberings-kammeret. For måling ble et snitt nedsenket i varmt, oksy-genert media som strømmet i en hastighet på 2 ml/min.
Måling
En måleelektrode ble anbrakt i CA1-regionen av hippokampus og en stimulerende elektrode ble anbrakt i stratum-radiatum av CA3-regionen av dette samme snitt. Den bipolare stimulerende elektrode var fremstilt fra et tvinnet par av 62 u nikromvaiere. 100 u-sekunders pulser ble tilført ved 30 sekunders intervaller og en glassmåleelektrode, 1-2 Mf2 impedans, fylt med 3 M NaCl, ble anvendt for å utføre det resulterende CA1-populasjonsspisspotensial. Signalet fra CA1-cellestofflaget ble forsterket, filtrert (1 Hz - 4 KHz) og overvåket på et oscilloskop. Den fremkalte bølgeform ble også digitalisert under anvendelse av et Computerscope A/D (RC Electronics, Inc., Santa Barbara, CA) og lagret for analyse under anvendelse av neuroskopprogram (Levin and Associates, Denver, CO) som ble utført på en IBM-AT. For å sikre levedyktigheten av snittet ble de "minimale overlevelseskriterier" etablert. Når stimulusspenningen ble justert for å fremkalle et terskelpopulasjonsspisspotensial, måtte først den maksimale EPSP være større enn 1 mV. Den maksimale populasjonsspiss-potensialamplitude som var erholdbar, måtte også være større enn 5 mV. Sluttelig ble en paret pulstest utført og en minimal paret pulsinhiberingsvarighet på minst 3 0 msek ble etablert for å sikre levedyktigheten av inhiberende interneuroner [P. DiSenna, Method And Myth In Maintaining Brain Slices, i A. Schurr, et al., Eds. Brain Slices: Fundamentals, Applications, and Implications, (1987) Sveits; S. Karger AG, 10-21]. Bare preparater som oppfylte disse kriterier, ble anvendt.
Tyve eller flere kontrollpopulasjonsspisspotensialer ble erholdt for å etablere en grunnlinje (minst 10 min). I de fleste snitt ble konsentrerte legemiddeloppløsninger fortynnet i media i en 2 0 minutters periode for å fastslå effekten på grunnlinjepopulasjonsspisspotensiale. Et "påvirket muskel-krampeanfall" ble utført etter 20 minutters legemiddeleksponering. Én 100 u-sekunders puls ble etterfulgt av 4 lignende pulser 170, 180, 190, 200 msek senere. Legemiddel-superfusjonen ble kontinuerlig foretatt gjennom forsøket.
Anvendte legemidler
Syv snitt mottok DMSO, 0,25 % (bærerkontroller). Seks snitt ble gitt (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin til 2,5 um og seks snitt ble gitt 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion til 5 uM. Forbindelsene ble oppløst i DMSO og fortynnet 1:400 i perfusjons-media. Denne fortynning av DMSO hadde en minimal effekt på snittene.
Dataanalyse
Hver populasjonsspisspotensialbølgeform ble digitalisert, lagret og analysert med Neurosoftprogram. Popula-sjonsspisspotensialamplitude ble bestemt for hver bølgeform og disse amplituder ble normalisert til pre-krampenivåer. Resultater ble uttrykt som prosentvis forandring fra dette kontrollnivå og nedtegnet mot tiden. Data fra individuelle forsøk ble gjennomsnittlig beregnet over behandlingene under anvendelse av Lotus 123 og opptegnet grafisk.
Resultater og diskusjon
3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion øket det basale populasjonsspisspotensiale med 133 %. (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)xantin øket det basale populasjonsspisspotensiale med 13 0 %. DMSO alene øket det basale spisspotensiale med 7,8 %. Etter muskelkrampe ble det resulterende LTP stabilisert ved 216 % med 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]1,3 -dipropyl-lH-purin-2,6-dion, til 270 % med (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)xantin og til
109 % med DMSO alene. I tillegg steg LTP med 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion og (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)xantin skarpt og forble stabilt gjennom observasjonsperioden. LTP i krampekontroll-snitt steg skarpt, men falt til et stabilt nivå etter 10-
14 min (se fig. 3).
Resultatene indikerer at (R)-1, 3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)xantin og 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]-1, 3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion har potensiale som behandlings-midler for kognitive mangler. Resultatene som ble erholdt er lik de som er rapportert for en annen Ai-antagonist, KFM-19 (G. Schingnitz, et al.). (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)-xantin, 3,7-dihydro-8[(R) -l-metyl-2-fenyletyl]1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion og KFM-19 øket alle synaptisk transmisjon i hippokampale snitt. Denne økning av synaptisk transmisjon er indikativ for det kognisjonsforøkende potensiale for en forbindelse.
Foreliggende studier indikerer at adenosin-Ai-antagonistene (R)-1,3-dipropyl-8-(1-fenylpropyl)xantin og 3,7-dihydro-8[(R)-1-metyl-2 - fenyletyl]1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion har potensielle kognisjonsforøkende effekter både in vi tro og in vivo. Disse forbindelser har således potensiale som et behandlingsmiddel for kognitive svekkelser.
Etterfølgende tabell 2 angir enkelte av de potensielle indikasjoner for de kognisjonsforøkende forbindelser beskrevet her, og illustrerer også enkelte kognitive mangel-forbedringsanvendelser.
Generelt kan forbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i detalj i reaksjonsskjerna I og II nedenfor. hvori Ri og R2 hver uavhengig er (C1-C4) -lavere alkyl eller (C2-C4)-lavere alkenyl, Z er:
R3 er (C1-C3)-lavere alkyl, nitro, amino, hydroksy, fluor, brom eller klor; m er null eller et helt tall fra 1 til 4; n er et helt tall fra 1 til 4; og X er H eller OH.
En egnet alkylsubstituert utgangsforbindelse 1,6-amino-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, hvori Rx og R2 er definert som ovenfor angitt, velges slik at Ri og R2 er definert på samme måte som hva som ønskes i sluttproduktet.
6-amino-2,4(1H,3H)-pyrimidindion suspenderes i vann med 20 % eddiksyre. Natriumnitritt (1,5 ekvivalenter) i vann tilsettes i porsjoner, mens løsningen holdes mildt sur med konsentrert saltsyre. Suspensjonen tillates og omrøres i flere timer. Den filtreres deretter, skylles med vann og tørkes under vakuum for å gi det purpurfargede, alkylsubstituerte 6-amino-5-nitroso-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ( 2) .
Det alkylsubstituerte 6-amino-5-nitroso-2,4(1H,3H)-pyrimidindion suspenderes deretter i vann, gjøres alkalisk med 50 % ammoniumhydroksid (pH w 11) og behandles med overskudd av natriumditionat inntil purpurfargen blekner. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med kloroform. De organiske ekstrakter kombineres og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (5 til 10 % metanol i kloroform). Dette materialet omkrystalliseres deretter fra 10 % isopropanol/heksan under dannelse av det alkylsubstituerte 5,6-diamino-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion ( 3). [Se J. W. Daly, J. Med. Chem., 28, 487 (1985)].
Forbindelse 3 fra reaksjonsskjerna I omsettes deretter som vist i reaksjonsskjerna II.
Det alkylsubstituerte 5,6-diamino-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (3) omsettes deretter med en 2-alkylsubstituert alkansyre (4) , hvori m, n, X og R3 er som ovenfor definert. Syren (4) velges slik at definisjonen av m og n er det samme som hva som ønskes i sluttproduktet. Det skal bemerkes at karbonatomet betegnet ved —CH—, utviser kiralitet og at syren skal velges slik at kiraliteten er den samme som den som ønskes i sluttproduktet. Eksempler på slike syrer innbefatter følgende: S-(+)-2-fenylpropionsyre
R- (-)-2-fenylpropionsyre
I tillegg kan andre slike syrer fremstilles som følger: HOOC-(CH2)m-CH3 + benzylklorid = HOOC-CHX-(CH2) n-CH3
hvori m er et helt tall fra 1 til 4, n er m-l og X er en benzylgruppe av strukturen
Syren oppløses i tetrahydrofuran og behandles med to ekvivalenter litiumdiisopropylamid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 40°C i 30 min. Reaksjonsblandingen behandles deretter med én ekvivalent benzylklorid og opp-varmingen fortsettes ved 40°C i flere timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til romtemperatur, helles over i vann og ekstraheres med dietyleter. Den vandige fase surgjøres deretter med 1 M saltsyre og ekstraheres med eter. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved radial kromatografi (40 % til 50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) for å gi den 2-alkylsubstituerte 3-fenylpropionsyre (4).
Eksempler på syrer som kan omsettes med benzylklorid for å danne de 2-alkylsubstituerte 3-fenylpropionsyrer, er følgende:
n-smørsyre
n-valerinsyre
I tillegg kan andre slike syrer fremstilles som vist i reaksjonsskjerna III.
Et egnet alkylsubstituert dietylmalonat (A), hvori n er som ovenfor definert, velges slik at n har den samme definisjon som hva som ønskes i sluttproduktet. Malonatet tilsettes dråpevis til en suspensjon av én ekvivalent natriumhydrid i tetrahydrofuran ved 0°C. Etter omrøring i ca. 3 0 min, tilsettes én ekvivalent benzylklorid og reaksjonsblandingen oppvarmes til tiibakeløpskoking i ca. 3 t. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, helles over i vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum for å gi det alkylsubstituerte dietylbenzylmalonat (B).
Det alkylsubstituerte dietylbenzylmalonat (B) behandles deretter med vandige kaliumhydroksid i etanol og oppvarmes til tilbakeløpskoking i 14 t. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsblandingen med dietyleter. Den vandige fase surgjøres deretter med konsentrert saltsyre og ekstraheres med dietyleter. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres og konsentreres under vakuum for å gi den alkylsubstituerte benzylmalonsyre (C).
Den alkylsubstituerte benzylmalonsyre (C) oppløses deretter i acetonitril og behandles med en katalytisk mengde av kopper-I-oksid. [Se M. Maumy, et al., Synthesis, 1029
(1986).] Den oppvarmes deretter til tilbakeløpskjøling i 5 t. Løsningsmidlet fjernes deretter under vakuum. Residuet tas opp i dietyleter og skylles med 10 % saltsyre, etterfulgt av skylling med mettet natriumkloridløsning. Det organiske ekstrakt tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (5 % til 10 % metanol i kloroform) under dannelse av den 2-alkylsubstituerte 3-fenylpropionsyre (4) (se reaksjonsskjerna
II) .
Den 2-alkylsubstituerte 3-fenylpropionsyre (4) opp-løses deretter i tetrahydrofuran, behandles med én ekvivalent N-metylmorfolin (NMM) og avkjøles til -20°C. Én ekvivalent isobutylklorformiat tilsettes og reaksjonsblandingen tillates og omrøres i ca. 30 min. Den alkylsubstituerte 5,6-diamino-1, 3-dipropyluracil (3_) i dimetylf ormamid tilsettes og reaksj onsblandingen omrøres ved -20°C i 4 t. Etter oppvarming til romtemperatur fjernes løsningsmidlet under vakuum. Residuet tas opp i kloroform og skylles med mettet natriumbikarbonat-løsning, etterfulgt av skylling med mettet natriumklorid-løsning. Det organiske ekstrakt tørkes deretter over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved radial kromatografi (3 % til 5 % til 10 % metanol i kloroform) (10 % til 15 % isopropanol i heksan) under dannelse av amid (5_) .
Amidet (5) oppløses deretter i tørr benzen og behandles med 6,5 ekvivalenter trietyloksoniumtetrafluorborat
(1 M i diklormetan). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 50°C i
ca. 2 t. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen over i fosfatbuffer og ekstraheres med dietyleter. Den organiske fase skylles med mettet natriumkloridløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved radial kromatografi (3 % til 6 % metanol i kloroform) under dannelse av iminoeteren (6_) .
Iminoeteren (6_) oppløses deretter i tørr benzen og oppvarmes til tilbakeløpskoking i ca. 2 t under nitrogen. Løsningsmidlet fjernes under vakuum og residuet renses ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan) for å gi det 1,3-dialkyl-8-substituerte xantin ij) .
En annen 2-substituert alkansyre kan fremstilles som vist i reaksjonsskjerna IV ovenfor.
S-propiolakton (A) oppløses i metanol og behandles med 1 ekvivalent trietylamin for å gi metyl-3-hydroksy-propionat (B). Forbindelse B omdannes til dianionet med 2 ekvivalenter litiumdiisopropylamid og alkyleres med 1 ekvivalent benzylbromid for å gi metyl-2-benzyl-3-hydroksypropionat (C). Forbindelse C beskyttes som t-butyldimetylsilyleter (D). Forbindelse D forsåpes deretter med kaliumhydroksid og sur-gjøres forsiktig for å gi syren (E). Syren (E) oppløses deretter i tetrahydrofuran, behandles med 1 ekvivalent N-metylmorfolin og avkjøles til -2 0°. Én ekvivalent isobutylklorformiat tilsettes, etterfulgt av 1 ekvivalent 5 , 6-diamino-l, 3 - dipropyluracil i dimetylformamid for å gi amidet. Amidet behandles deretter med vandig kaliumhydroksid ved 70°C for å gi det sykliserte, avbeskyttede 3,7-dihydro-8[(R)-l-metyl-2-fenyletyl] -1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion.
En annen karboksylsyre som kan anvendes for fremstilling av foreliggende forbindelser som illustrert i reaksjonsskjema II, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjerna V ovenfor.
a, a-dibrom-o-xylen (A) behandles med anionet av dietylmalonat ved tilbakeløpstemperaturen for å gi diesteren
(B) . Forbindelse B forsåpes deretter med vandig kaliumhydroksid for å gi forbindelse C som termisk dekarboksyleres
ved 200°C for å gi indan-2-karboksylsyren (D) [J. Med. Chem. ,
32, 1989 (1989)]. Syren (C) oppløses deretter i tetrahydrofuran, behandles med 1 ekvivalent N-metylmorfolin og avkjøles til -20°C. Én ekvivalent isobutylklorformiat tilsettes, etterfulgt av 1 ekvivalent 5,6-diamino-1,3-dipropyluracil i dimetylformamid for å gi amidet. Amidet behandles med vandig kaliumhydroksid og oppvarmes til tilbakeløpskoking for å gi det sykliserte produkt, 3,7-dihydro-8-(2-indanyl)-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion.
Følgende liste illustrerer forbindelser som kan anvendes ifølge oppfinnelsen: 3,7-dihydro-8- [ (R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3 , 7-dihydro-8-[(S)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3,7-dihydro-8-[(R)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion, 3 , 7-dihydro-8-[(S)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion, 3 , 7-dihydro-8-[1-(fenylmetyl)butyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3, 7-dihydro-8-(1-fenyletyl)-1,3-di-2-propenyl-1H-purin-2,6-dion, 3 , 7-dihydro-8-[1-(fenylmetyl)propyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion, 3 , 7-dihydro-8-(1-fenyletyl)-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3 , 7-dihydro-8-(l-fenyletyl-2-fenyletyl)-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3, 7-dihydro-8-(2-indanyl)-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3, 7-dihydro-8-(hydroksymetyl-2-fenyletyl)-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3 , 7-dihydro-8-[(R)-1-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8- [ (S)-1-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion.
Farmasøytiske preparater av adenosinreseptormidlene
Den foretrukne administreringsrute er oral administrering. For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater, slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, flate pastiller, smelter, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Den faste enhetsdoseform kan være en kapsel som kan være av vanlig hard-eller myk-skallet gelatintype, inneholdende f.eks. overflateaktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer, slik som laktose, sukrose, kalsiumfosfat og maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene tabletteres med konvensjonelle tablettbaser, slik som laktose, sukrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler, slik som akasie, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler beregnet på å hjelpe til med oppbrytning og oppløsning av tabletten etter administrering, slik som potetstivelse, alginsyre, maisstivelse og guargummi, smøremidler beregnet på å forbedre strømningen av tablett-granuleringer og for å forhindre adhesjon av tablettmateriale til overflaten av tablettdyser og stempler, f.eks. talkum, stearinsyre eller magnesium, kalsium eller sinkstearat, fargestoffer og smaksgivende midler beregnet på å øke de estetiske kvaliteter av tablettene og gjøre disse mer akseptable for pasienten. Egnede eksipienser for anvendelse i orale væskedoseringsformer innbefatter fortynningsmidler, slik som vann og alkoholer, f.eks. etanol, benzylalkohol og polyetylen-alkoholene, enten med eller uten tilsetning av et farmasøytisk akseptabelt, overflateaktivt middel, suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel.
Forbindelsene kan også administreres parenteralt, dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperi-tonealt, som injiserbare doser av forbindelsen i et fysio-logisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske eller blanding av væsker, slik som vann, saltvann, vandig dekstrose og beslektede sukkerløs-ninger, en alkohol, slik som etanol, isopropanol eller heksa-decylalkohol, glykoler, slik som propylenglykol eller poly-etylenglykol, glyserolketaler, slik som 2,2-dimetyl-l, 3-dioksolan-4-metanol, etere, slik som poly(etylenglykol) 400, en olje, en fettsyre, en fettsyreester eller glyserid, eller et acetylert fettsyreglyserid, med eller uten tilsetning av et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel, slik som en såpe eller en detergent, suspenderingsmiddel, slik som pektin, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller karboksymetylcellulose, eller emulgeringsmidler og andre farmasøytiske adjuvanser. Eksempler på oljer som kan anvendes i parenterale formuleringer, er petroleumsoljer og de av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, olivenolje, petrolatum og mineralolje. Egnede fettsyrer innbefatter oljesyre, stearinsyre og isostearinsyre. Egnede fettsyreestere er f.eks. etyloleat og isopropyl-myristat. Egnede såper innbefatter fettalkalimetall, ammonium og trietanolaminsalter og egnede detergenter innbefatter kationiske detergenter, f.eks. dimetyldialkylammoniumhalo-genider og alkylpyridiniumhalogenider; anioniske detergenter, f.eks. alkyl, aryl og olefinsulfonater, alkyl, olefin, eter og monoglyseridsulfater og sulfosuksinater; ikke-ioniske detergenter, f.eks. fettaminoksider, fettsyrealkanolamider og polyoksyetylenpolypropylenkopolymerer; og amfotere detergenter, f.eks. alkyl-beta-aminopropionater og 2-alkylimida-zolinkvaternære ammoniumsalter, så vel som blandinger derav. Alternativt kan forbindelsene administreres ved forstøvning med en egnet bærer direkte i de nasale passasjer eller ved administrering av dråper av en løsning av forbindelsene i et egnet løsningsmiddel, direkte i de nasale passasjer.
De parenterale preparater vil typisk inneholde fra 0,5 til ca. 25 vekt-% av den aktive bestanddel i oppløsning. Konserveringsmidler og buffere kan også med fordel anvendes. For å minimere eller eliminere irritasjon ved injeksjonssete, kan slike preparater inneholde et ikke-ionisk overflateaktivt middel med en hydrofil-lipofil balanse (HLB) på fra 12 til ca.
17. Mengden av overflateaktivt middel i slike formuleringer varierer fra ca. 5 til ca. 15 vekt-%. Det overflateaktive middel kan være en enkel komponent med den ovenfor angitte HLB, eller kan være en blanding av to eller flere komponenter med den ønskede HLB. Eksempler på overflateaktive midler anvendt i parenterale formuleringer, er klassen av polyetylen-sorbitanfettsyreestere, f.eks. sorbitanmonooleat og de høy-molekylære addukter av etylenoksid med en hydrofob base, dannet ved kondensasjon av propylenoksid med propylenglykol.
Den eksakte mengde av forbindelsen eller forbindelsene som skal anvendes, dvs. mengden av den angjeldende forbindelse eller forbindelsene som er tilstrekkelig til å tilveiebringe den ønskede effekt, avhenger av forskjellige faktorer, slik som den anvendte forbindelse; administrerings-type; størrelse, alder og art av dyr; rute, tid og hyppighet av administrering; og den fysiologiske effekt som ønskes. I bestemte tilfeller kan den mengde som skal administreres, fastslås ved konvensjonelle grenseobservasjonsteknikker.
Forbindelsene administreres fortrinnsvis i form av et preparat omfattende forbindelsen i blanding med en farma-søytisk akseptabel bærer, dvs. en bærer som er kjemisk inert overfor den aktive forbindelse og som ikke har noen skadelige bieffekter eller toksisitet under bruksbetingelsene. Slike preparater kan inneholde fra ca. 0,1 pg eller mindre til 500 mg av den aktive forbindelse pr. ml bærer til ca. 99 vekt-% av den aktive forbindelse i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene kan også inkorporeres i enhver inert bærer slik at de kan anvendes i rutinemessige serumsbestem-melser, blodnivåer, urinnivåer, etc, i henhold til teknikker velkjent innen faget.
Preparatene kan være i fast form, slik som tabletter, kapsler, granuleringer, forblandinger, forsupplement og konsentrater, pulvere, granuler eller lignende; så vel som væskeformer slik som sterile injiserbare suspensjoner, oralt administrerte suspensjoner eller løsninger. De farmasøytisk akseptable bærere kan innbefatte eksipienser, slik som overflateaktive dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, tablet-teringsmidler, smøremidler, smaksgivende midler og fargestoffer. Egnede eksipienser er f.eks. beskrevet i bøker, slik som Remington' s Pharmaceutical Manufacturing, 13 utg., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1965).
De etterfølgende eksempler er beregnet på å illu-strere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
30 g 1,3-di-n-propyl-6-aminouracil ble suspendert i
1 1 vann med 41 ml eddiksyre og overløpsrøring. 9,03 g natriumnitritt i 41 ml vann ble tilsatt i porsjoner, idet løsningen ble holdt sur med 12 ml konsentrert saltsyre. Et fiolett bunnfall ble dannet. Tilsetningen var fullført i løpet av 10 min og suspensjonen ble omrørt i 2 t. Løsningen ble deretter filtrert og filtratet ble skylt med vann og ble tørket under vakuum under dannelse av 46 g 1,3-di-n-propyl-5-nitroso-6-aminouracil.
62,6 g 1,3-di-n-propyl-5-nitroso-6-aminouracil ble suspendert ill vann og suspensjonen ble gjort alkalisk til pH 11 med 50 % ammoniumhydroksid og ble behandlet med 100 g natriumditionitt i porsjoner, inntil den fiolette farge avtok. Den vandige blanding ble ekstrahert med 8 x 2 00 ml kloroform, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5/10 % metanol/- kloroform) og omkrystallisert fra 10 % isopropanol i heksan under dannelse av 3 7,29 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil, smp.: 12 7-12 8°C.
Natriumhydrid (50 % suspensjon i mineralolje, 15,2 g) ble skylt med 10 0 ml tetrahydrofuran og ble suspendert i 300 ml tetrahydrof uran, ble avkjølt til 0°C og 50 g dietyl-metylmalonat oppløst i 75 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt i løpet av 45 min. Etter omrøring i ytterligere 30 min, ble 36,8 ml benzylklorid tilsatt, etterfulgt av 24 ml tetrahydrof uran. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskoking i 3 t, ble avkjølt, helt over i 400 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 500 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert under dannelse av 75 g dietylbenzylmetylmalonat. 75 g av dietylbenzylmetylmalonatet ble kombinert med 3 00 ml etanol og en løsning av 100 g kaliumhydroksid i 3 00 ml vann og ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskoking i 5 t. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med 2 x 3 00 ml dietyleter. Den vandige fase ble deretter surgjort med 12 0 ml konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med 3 x 300 ml dietyleter. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av 4 9,2 g benzylmetylmalonsyre som et gult, fast materiale (83 % utbytte).
49.2 g benzylmetylmalonsyre ble oppløst i 400 ml acetonitril med 1,69 g kopperoksid og ble oppvarmet til til-bakeløpskoking i 5 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 400 ml dietyleter og ble skylt med 2 x 300 ml 10 % saltsyre, 300 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % metanol i kloroform) under dannelse av 3 8,3 g 2-benzylpropionsyre (99 % utbytte).
38.3 g 2-benzylpropionsyre ble kombinert med 400 ml 50 % vandig etanol, 83,88 g kinin-2 H20 og ble oppvarmet på et dampbad i 20 min under dannelse av en klar løsning. Etter henstand over natten ble de dannede krystaller oppsamlet under dannelse av 97,37 g av kininsaltet. Etter seks ytterligere omkrystalliseringer fra 50 % vandig etanol, var det tilbake 18,8 g av kininsaltet.
0,34 g kininsalt ble behandlet med 100 ml 1 M svovelsyre og ble ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (5 % til 10 % metanol i kloroform, 2 mm plate) under dannelse av 89 mg (S)-2-metyl-3-fenylpropionsyre .
En 1,0 g mengde av (S)-2-metyl-3-fenylpropionsyre ble kombinert med 0,67 ml N-metylmorfolin, ble avkjølt til -20°C og ble behandlet med 0,79 ml isobutylklorformiat. Etter 15 min ble 1,38 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 2 ml dimetylformamid tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 t. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 300 ml kloroform, ble skylt med 200 ml mettet natriumbikarbonat, 200 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (3 % til 5 % til 10 % metanol i kloroform, 2 mm plate) og (10 % til 15 % isopropylalkohol i heksan, 2 m plate) under dannelse av 1,6 g av amid. Dette ble renset ved flashkromatografi (3 % til 5 % til 10 % metanol i kloroform) (5 % til 10 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse åv 1,05 g amid. Dette ble renset ved radial kromatografi (5 % isopropylalkohol i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 0,44 g amid. 43 0 mg av amidet ble oppløst i 40 ml tørr benzen og 7,5 ml trietyloksoniumtetrafluorborat (1 M i metylenklorid) ble tilsatt. Reaksj onsblandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking i 5 t. Den ble deretter helt over i fosfatbuffer, ble ekstrahert med 3 00 ml toluen, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (3 % til 6 % metanol i kloroform, 2 mm plate) under dannelse av 209 mg av iminoeter og 122 mg av utgangs-materiale. Iminoeteren ble igjen renset som ovenfor angitt under dannelse av 121 mg av den rene kirale iminoeter.
En 121 mg mengde av den kirale iminoeter ble oppløst i 14 ml benzen og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 t. Tynnsjiktskromatografi indikerte fullstendig omsetning. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 87 mg av et materiale som ble omkrystallisert fra 20 % dietyleter i heksan under dannelse av 76 mg 3 , 7-dihydro-8-[(S)-1-metyl-2-fenyletyl] -1,3-dipropyl-lH-purin-2, 6-dion etter tørking under vakuum ved 60°C i 2 t som et hvitt, fast materiale med smp. 141-142°C.
Eksempel 2
0,69 g S-( + )-2-fenylpropionsyre, 0,46 ml N-metylmorfolin og 10 ml tetrahydrofuran ble kombinert og avkjølt til -20°C. Et 0,46 ml volum av isobutylklorformiat ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 25 min. En 0,84 g mengde av 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 4 t. Løsningen ble deretter oppvarmet til romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum og residuet
ble tatt opp i 3 00 ml kloroform. Det organiske lag ble skylt med 2 00 ml mettet natriumbikarbonat, 2 00 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % til 15 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 0,94 g av amid som et skum (69 % utbytte).
0,90 g av det ovenfor erholdte amid ble oppløst i
50 ml tørr benzen, ble behandlet med 16,3 ml trietyloksoniumtetrafluorborat (1 M i metylenklorid) og ble oppvarmet til 50°C i 15 t. Løsningen ble deretter helt over i 300 ml fosfatbuffer og ble ekstrahert med 400 ml dietyleter. Den organiske fase ble skylt med 300 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (3 % til 5 % til 10 % metanol i kloroform, 2 mm plate) under dannelse av 0,70 g av iminoeter (72 % utbytte) .
0,70 g av den ovenfor erholdte iminoeter ble oppløst 1 50 ml tørr benzen og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking under nitrogen i 4 t. Løsningsmidlet ble fjernet under høy-vakuum og residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 0,415 g av produkt etter omkrystallisering. Dette ble tørket under høy-vakuum over P2O5 under dannelse av 0,413 g produkt, smp. 134,5-136°C. Dette ble igjen omkrystallisert fra 20 % dietyleter i heksan under dannelse av 2 55 mg av produktet som ble tørket under høyvakuum i en tørrpistol ved 3 9°C i 20 t under dannelse av 252 mg 3,7-dihydro-8-[(S)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2, 6-dion.
Eksempel 3
1 g N-valerinsyre ble oppløst i 75 ml tetrahydrofuran og ble behandlet med 2 ekvivalenter litiumdiisopropylamid ved romtemperatur. Løsningen ble deretter oppvarmet til 4 0°C i 30 min, etterfulgt av tilsetning av 1,1 ml benzylklorid. Etter 1,5 t ved 40°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, ble helt over i 3 00 ml vann og ble ekstrahert med 2 x 200 ml dietyleter. Den vandige løsning ble deretter surgjort med 1 M saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 3 00 ml dietyleter. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (40-50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 1,63 g 2-benzylpentansyre (87 % utbytte).
0,88 g 2-benzylpentansyre ble oppløst i 15 ml tetrahydrof uran med 0,4 6 ml N-metylmorfolin. Løsningen ble avkjølt til -20°C og 0,60 ml isobutylklorformiat ble tilsatt. Etter 30 min ble 0,84 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 5 ml dimetylformamid tilsatt under omrøring ved -20°C. Etter 3 t ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og løsnings-midlet ble fjernet under høyvakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 0,55 g av amidet som et skum.
0,55 g av amidet ble kombinert med 20 ml 30 % kaliumhydroksid og 5 ml etanol og ble oppvarmet til 8 0°C under om-røring i 5 t. Løsningen ble deretter avkjølt, ble surgjort med konsentrert saltsyre, ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform og de organiske ekstrakter ble kombinert og tørket over magnes-iumsulf at. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate). Produktet ble triturert med 2 0 % dietyleter i heksan og ble tørket under høyvakuum ved 39°C i 16 t under dannelse av 217 mg 3,7-dihydro-8-[1-(fenylmetyl)butyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2 , 6-dion, smp. 158-160°C.
Eksempel 4
5 g 1,3-diallyl-6-aminouracil ble suspendert i 400 ml vann i en 1 1 rundkolbe med topprøring. Eddiksyre (6,7 ml av en 20 % løsning) ble tilsatt, etterfulgt av periodevis tilsetning av 2 ml konsentrert saltsyre og en natriumnitritt-løsning (1,53 g i 7 ml vann). Etter 4 t ble denne løsning filtrert, vasket med vann, oppsamlet og tørket i vakuumovn ved 80°C i 20 t under dannelse av 4,54 g 1,3-diallyl-5-nitroso-6-aminouracil som et fiolett, fast materiale, smp. 170-180°C
(87 % utbytte).
4,5 g 1,3-diallyl-5-nitroso-6-aminouracil ble suspendert i 150 ml etylacetat og ble behandlet med 23,6 g natriumditionitt i 64 ml vann. Etter 1 t ble lagene separert og den vandige fase ble ekstrahert med 4 x 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert og residuet ble renset ved flashkromatografi (10 % metanol i kloroform) under dannelse av 4,41 g 1,3-diallyl-5,6-diaminouracil.
1,0 g 2-fenylpropionsyre ble deretter oppløst i 10 ml acetonitril med 0,73 ml N-metylmorfolin ved -20°C. 0,86 ml isobutylklorformiat ble tilsatt. Etter 15 min ble 1,48 g 1,3-diallyl-5,6-diaminouracil i 3 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 4 t ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset to ganger ved flashkromatografi (3-5 % metanol i kloroform) under dannelse av 0,50 g av amidet.
0,50 g av amidet ble oppløst i 30 ml tørr benzen, ble behandlet med 9,2 ml trietyloksoniumtetrafluorborat (1 M i metylenklorid) og ble oppvarmet til 50°C i 5 t. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml fosfatbuffer og ble ekstrahert med 3 x 2 00 ml toluen. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i 100 ml toluen og ble oppvarmet til 100°C i 4 t. Etter avkjøling ble løs-ningsmidlet fjernet under vakuum og residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 0,45 g av et hvitt, fast materiale, smp. 142-143°C. Dette faste materiale ble omkrystallisert fra 30 % dietyleter i heksan under dannelse av 280 mg 3,7-dihydro-8-(1-fenyletyl)-1,3-di-2-propenyl-lH-purin-2,6-dion.
Eksempel 5
3,2 ml diisopropylamin ble oppløst i 20 ml tetrahydrof uran, ble avkjølt til 0°C og ble behandlet med 14,2 ml 1,6 M n-butyllitium. Etter 30 min ble litiumdiisopropylamid tilsatt til 1 g n-smørsyre i 75 ml tetrahydrofuran ved -78°C. Etter 10 min ble reaksjonsblandingen oppvarmet til -20°C. Etter ytterligere 10 min ble reaksjonsblandingen langsomt opp-
varmet til romtemperatur. Løsningen ble deretter oppvarmet til tilnærmet 35°C i 30 min og ble deretter kjølt tilbake til romtemperatur og 1,3 ml benzylklorid ble tilsatt. Etter 1,5 t ble reaksj onsblandingen oppvarmet til 35°C i 2,5 t. Løsningen ble
deretter avkjølt, ble fortynnet med 3 00 ml vann, ble skylt med 2 x 2 00 ml dietyleter og den vandige fase ble surgjort med 1 M saltsyre og ble ekstrahert med 3 x 200 ml dietyleter. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert, residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 1,56 g 2-benzylsmørsyre (77 % utbytte).
0,82 g 2-benzylsmørsyre ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, ble avkjølt til -20°C og ble behandlet med 0,46 ml N-metylmorfolin og 0,60 ml isobutylklorformiat. Etter 30 min ble 0,84 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 5 ml dimetylformamid tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 4 t. Løsningen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur over natten. Løsningen ble deretter fortynnet med 2 00 ml metylenklorid og ble skylt med 100 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under høyvakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % til 15 % til 20 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 1,04 g amid (71 % utbytte).
1,04 g amid ble oppløst i 10 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 40 ml 30 % kaliumhydroksid og ble oppvarmet til 90°C i 1,5 t. Løsningen fikk deretter avkjøles til romtemperatur over natten og ble surgjort med konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 00 ml vann, ble ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (40-50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 0,4 9 g produkt. Produktet ble triturert med 2 0 % dietyleter i heksan og det hvite bunnfall ble oppsamlet og tørket ved 3 9°C under høyvakuum under dannelse av 418 mg 3,7-dihydro-8-[1-(fenyl-metyl) propyl] -1 , 3-dipropyl-lH-purin-2 , 6-dion, smp. 180°C.
Det ovenfor angitte produkt ble igjen tørket under høyvakuum ved 39°C i 6 t under dannelse av 407 mg 3,7-dihydro-8-[1-(fenylmetyl)propyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 186-187°C. Dette ble tørket over vannfritt fosforsyre ved 3 9°C under høyvakuum i 24 t under dannelse av 342 mg av sluttproduktet 3,7-dihydro-8-[1-(fenylmetyl)propyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 186-188°C.
Eksempel 6
0,69 g (R)-(-)-2-fenylpropionsyre ble kombinert med 15 ml tetrahydrofuran, 0,46 ml N-metylmorfolin og ble avkjølt til -20°C og ble behandlet med 0,6 ml isobutylklorformiat. Etter 30 min ble 0,84 g 1, 3-di-n-propyl-5, 6-diaminouracil i 5 ml dimetylformamid tilsatt til reaksjonsblandingen som ble omrørt ved -30°C i 4 t. Løsningen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i løpet av 15 t og løsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum. Residuet ble tatt opp i 3 00 ml kloroform og den organiske fase ble skylt med 200 ml mettet natriumbikarbonat, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % til 15 % til 20 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 1,21 g av det ønskede amid (89 % utbytte).
1,1 g av amidet ble oppløst i 50 ml benzen, ble behandlet med 19,9 ml trietyloksoniumtetrafluorborat (1 M i metylenklorid) og ble oppvarmet til 50°C i 15 t. Blandingen ble deretter avkjølt, helt over i 300 ml dietyleter og ble skylt med 200 ml fosfatbuffer, 200 ml vann og 200 ml mettet natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (2 % til 5 % metanol i kloroform, 2 mm plate) under dannelse av 0,65 g av den ønskede iminoeter.
0,65 g av iminoeteren ble oppløst i 60 ml tørr benzen og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 t. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 0,56 g 3,7-dihydro-8-[(R)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 136-137°C.
Eksempel 7
0,69 g 2-fenylpropionsyre ble oppløst i 15 ml tetrahydrof uran, ble behandlet med 0,46 ml N-metylmorfolin, ble avkjølt til -20°C og 0,6 ml isobutylklorformiat ble tilsatt. Etter 30 min ble 0,84 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 4 t og ble deretter oppvarmet til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % til 15 % til 20 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 0,96 g av det ønskede amid (70 % utbytte).
0,95 g av amidet ble kombinert med 10 ml etanol og 40 ml 30 % vandig kaliumhydroksid og ble oppvarmet til 90°C i 1,5 t. Løsningen ble deretter avkjølt i et isbad og ble forsiktig surgjort med konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av 0,91 g av produkt. Produktet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 0,78 g av materialet som ble omkrystallisert fra 2 0 % dietyleter i heksan under dannelse av 0,591 g 3,7-dihydro-8-(1-fenyletyl)-1,3-dipropyl-lH-purin-2 , 6-dion, smp. 148-150°C.
Eksempel 8
Natriumhydrid (15,2 g, 50 % løsning) ble skylt med 100 ml tetrahydrofuran. Det ble deretter suspendert i 300 ml tetrahydrofuran, ble avkjølt til 0°C og 50 g dietylmetyl-malonat oppløst i 75 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 min. Etter omrøring i ytterligere 30 min ble 36,8 ml benzylklorid tilsatt, etterfulgt av 25 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskoking i 3 t, ble avkjølt, helt over i 500 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 500 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert under dannelse av 75 g dietylbenzylmetylmalonat.
75 g dietylbenzylmetylmalonat ble kombinert med
300 ml etanol og en løsning av 100 g kaliumhydroksid i 300 ml vann og ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskoking i 5 t. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med 2 x 300 ml dietyleter. Det vandige lag ble deretter surgjort med 12 0 ml konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med 3 x 300 ml dietyleter. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av 49,2 g benzylmetylmalonsyre som et gult, fast materiale (83 % utbytte).
49,2 g benzylmetylmalonsyre ble oppløst i 4 00 ml acetonitril, ble behandlet med 1,69 g kopperoksid og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 5 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble tatt opp i 400 ml dietyleter og ble skylt med 2 x 300 ml 10 % saltsyre, 300 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % metanol i kloroform) under dannelse av 38,37 g 2-benzylpropionsyre (99 % utbytte). 3 8,3 g 2-benzylpropionsyre ble kombinert méd 4 00 ml 50 % vandig etanol, 83,88 g kinin-2 H20 og ble oppvarmet på et dampbad i 2 0 min under dannelse av en klar løsning. Etter henstand over natten ble de dannede krystaller oppsamlet under dannelse av 97,37 g av kininsaltet. Etter seks ytterligere omkrystalliseringer fra 50 % vandig etanol, var det tilbake 18,8 g av kininsaltet.
Modervæskene fra de ovenfor angitte omkrystalliseringer ble surgjort og ekstrahert under dannelse av 24,86 g av den gjenvunnede 2-benzylpropionsyre. Denne syre ble kombinert med 18,4 g d-(+)-a-metylbenzylamin i 160 ml etylacetat, ble oppløst ved oppvarming på et dampbad, ble avkjølt og bunnfallet ble oppsamlet under dannelse av 35 g av aminsaltet. Etter ytterligere tre omkrystalliseringer fra etylacetat, ble 0,4 g av aminsaltet behandlet med 100 ml 1 M svovelsyre. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (5 % metanol i kloroform, 2 mm plate) under dannelse av 186 mg (R)-2-benzylpropionsyre.
0,69 g (R)-2-benzylpropionsyre ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran og løsningen ble avkjølt til -20°C og ble behandlet med 0,46 ml N-metylmorfolin, 0,60 ml isobutylklorformiat og ble omrørt i 3 0 min. Dette ble etterfulgt av tilsetning av 0,84 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 5 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 t ved -20°C. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum og det fiolette residu ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % til 15 % til 20 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 0,87 g av det ønskede amid (64 % utbytte) .
0,85 g av amidet ble oppløst i 100 ml tørr benzen, ble behandlet med 14,8 ml trietyloksoniumtetrafluorborat (1 M i metylenklorid) og løsningen ble oppvarmet til 50°C i 15 t. Løsningen ble deretter avkjølt, ble helt over i 500 ml dietyleter og ble skylt med 300 ml fosfatbuffer, 200 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved radial kromatografi (2 % til 5 % metanol i kloroform, 2 mm plate) under dannelse av 0,3 6 g av den ønskede iminoeter.
0,36 g av iminoeteren ble oppløst i 100 ml tørr benzen og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3 t. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 2 mm plate) under dannelse av 0,23 g 3,7-dihydro-8-[(R)-1-metyl-2 - fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion. Dette faste materialet ble omkrystallisert fra 2 0 % dietyleter i heksan under dannelse, etter tørking under høyvakuum ved 39°C, av 187 mg 3,7-dihydro-8-[(R)-1-metyl-2-fenyletyl] -1, 3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 141-142°C.
Eksempel 9
5,5 g IS-propiolakton ble oppløst i 100 ml metanol og ble behandlet med 10,8 ml trietylamin ved romtemperatur under omrøring. Etter 3 dager ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi (10 % til
2 0 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 3,3 0 g 3-hydroksymetylpropionat. 3,23 g 3-hydroksymetylpropionat ble oppløst i 10 0 ml tetrahydrofuran, ble avkjølt til -50°C og ble behandlet med 2,1 ekvivalenter litiumdiisopropylamid i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 20 min ble 3,68 ml benzylbromid tilsatt til dianionet ved -50°C. Temperaturen ble hevet til -20°C i løpet av én time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 500 ml mettet ammoniumklorid og det dannede vandige lag ble ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Det urene residu ble renset ved flashkromatografi (10 % til 20 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 2,65 g 2-benzyl-3-hydroksymetylpropionat. 2,6 g 2-benzyl-3-hydroksymetylpropionat ble oppløst i 75 ml tørr dimetylformamid under nitrogen. 2,2 g t-butyl-dimetylsilylklorid ble tilsatt under omrøring, etterfulgt av tilsetning av 2,0 g imidazol. Etter 1,5 t ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 0 ml dietyleter. Den organiske fase ble skylt med 3 x 200 ml 50 % vandig natriumklorid, 300 ml mettet natriumklorid, ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5 % til 10 % isopropylalkohol i heksan) under dannelse av 3,4 9 g metyl-2-benzyl-3-(t-butyl-dimetylsilyloksy)propionat. 3,3 g metyl-2-benzyl-3-(t-butyldimetylsilyloksy)-propionat ble oppløst i 100 ml metanol, ble avkjølt til 0°C og ble behandlet med 50 ml 30 % kaliumhydroksid under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i løpet av 5 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 00 ml vann, ble skylt med dietyleter og den vandige løsning ble avkjølt til 0°C. 100 ml diklormetan ble tilsatt, etterfulgt av langsom tilsetning av 260 ml 1 M saltsyre under omrøring. Lagene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 2 00 ml diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved radial kromatografi (2 % til 4 % metylalkohol i kloroform, 4 mm plate) under dannelse av 2,14 g 2-benzyl-3-(t-butyl-dimetylsilyloksy)propionsyre.
2,1 g 2-benzyl-3-(t-butyldimetylsilyloksy)propionsyre ble oppløst i 20 ml tetrahydrof uran, ble avkjølt til -20°C og ble behandlet med 0,71 ml N-metylmorfolin. 0,92 ml isobutylklorformiat ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved -20°C. 1,62 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 10 ml dimetylformamid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 t ved -20°C. Reaksj onsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur, ble fortynnet med 400 ml kloroform og den organiske fase ble skylt med 2 x 200 ml 50 % vandig natriumklorid, 2 00 ml mettet natriumbikarbonat, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved radial kromatografi (5 % til 10 % metylalkohol i kloroform, 4 mm plate) under dannelse av 4,25 g av amidet.
3,1 g amid ble deretter oppløst i 50 ml etylalkohol og ble behandlet med 100 ml 3 0 % kaliumhydroksid. Dette ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1,5 t. Etter avkjøling til 0°C, ble reaksjonsblandingen surgjort med 42 ml konsentrert saltsyre. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 200 ml kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved radial kromatografi (5 % til 10 % metylalkohol i kloroform, 4 mm plate) og (5 % til 10 % til 20 % isopropylalkohol i heksan, 4 mm plate) under dannelse av 1,1 g urent materiale. Dette ble triturert med 2 5 % dietyleter i heksan under dannelse av 0,82 g 3,7-dihydro-8-[1-(hydroksyrne tyl)-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion som et hvitt, fast materiale, etter tørking under vakuum ved 39°C i 5 t, smp. 145-146°C.
Eksempel 10
3,7 g natrium ble oppløst i 80 ml etylalkohol, etterfulgt av tilsetning av 150 ml dietyleter. 12,5 ml dietylmalonat ble tilsatt, etterfulgt av 20 g a,a'-dibrom-o-xylen i 150 ml dietyleter med topprøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 5 t. Reaksjonsblandingen ble
avkjølt, ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble behandlet med en kaliumhydroksidløsning (20 g i 125 ml vann) og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 15 t. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og skylt med 200 ml dietyleter. Den vandige fase ble surgjort med 30 % saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket under vakuum over Drieruite i 5 t under dannelse av 8,86 g indan-2,2-dikarboks-ylsyre.
8,86 g indan-2,2-dikarboksylsyre ble anbrakt i en 500 ml rund kolbe og ble oppvarmet til 2 00°C under omrøring i 15 min. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og ble omkrystallisert fra 10 % isopropylalkohol i heksan under dannelse av 1,77 g indan-2-karboksylsyre. [Se J. Med. Chem., 23, 1995 (1989).]
1,0 g indan-2-karboksylsyre ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, ble behandlet med 0,62 ml N-metylmorfolin og ble avkjølt til -20°C. 0,80 ml isobutylklorformiat ble tilsatt og reaksj onsblandingen ble omrørt i 30 min ved -20°C. 1,2 g 1,3-di-n-propyl-5,6-diaminouracil i 5 ml dimetylformamid ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 4 t. Etter oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i 3 00 ml kloroform og ble skylt med 2 x 100 ml 50 % vandig natriumklorid, 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonat, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved radial kromatografi (5 % til 10 % metylalkohol i kloroform, 4 mm plate) og (10 % til 20 % til 30 % isopropylalkohol i heksan,
4 mm plate) under dannelse av 2,19 g av amidet.
2,19 g av amidet ble behandlet med 100 ml 30 % kaliumhydroksid, 40 ml etylalkohol og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Reaksjonsblandingen ble deretter av-kjølt til 0°C og ble surgjort med 42 ml konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og oppløst i 300 ml kloroform. Den organiske fase ble skylt med 2 00 ml mettet natriumbikarbonat, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble triturert med 80 % dietyleter i heksan under dannelse, etter tørking under vakuum
ved 60°C, av 1,10 g 3,7-dihydro-8-(2-indanyl)-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion, smp. 223-224°C.
Eksempel 11
1,1 g 2-fenylsmørsyre ble behandlet med 5,6-diamino-1,3-dipropyluracil under dannelse av amidet og ble syklisert ved å følge prosedyren i eksempel 7 under dannelse av 454 mg 3 , 7-dihydro-8-[(±)- fenylpropyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 137-138°C.
Eksempel 12
0,93 g (S)- ( + )-2-fenylsmørsyre ble behandlet med 5,6-diamino-1,3-dipropyluracil under dannelse av amidet ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 6. Amidet ble omdannet til iminoeteren som ble termisk syklisert ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 6, under dannelse av 547 mg 3,7-dihydro-8-[(S) - fenylpropyl]-1, 3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 128-131°C.
Eksempel 13
0,98 g (R)-(-)-2-fenylsmørsyre ble behandlet med 5,6-diamino-1,3-dipropyluracil under dannelse av amidet, ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 6. Amidet ble omdannet til iminoeteren som ble termisk syklisert ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 6, under dannelse av 190 mg 3,7-dihydro-8-[(R)-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 128-130°C.
Eksempel 14
En 1,9 g mengde av 2-benzylpropansyre ble behandlet med 0,65 g kaliumhydroksid i 60 ml vann under omrøring. Til denne løsning ble det tilsatt 2,0 g 5,6-diamino-l,3-dimetyl-uracilhydrat, etterfulgt av 2,3 g l-etyl-3- [3-(dimetylamino)-propyl]karbodiimid-hydroklorid. Etter 2 timer ble løsnings-midlet fjernet og residuet ble renset ved radial kromatografi (40 % isopropylalkohol i heksan, 4 mm plate) under dannelse av 1,85 g av materialet som ble triturert med eter, under dannelse av 0,4 0 g av amid som et hvitt, fast materiale.
0,33 g av amidet ble behandlet med 10 ml 30 % vandig kaliumhydroksid og 2 ml etylalkohol og ble oppvarmet til 70°C i 1,5 t. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 55 ml 1 M saltsyre og ble ekstrahert med 300 ml etyleter. Den organiske fase ble skylt med 200 ml vann, 200 ml mettet natriumklorid, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble triturert med heksan under dannelse, etter tørking under vakuum over fosforpenta-oksid, av 142 mg 3,7-dihydro-8-[(±) -(metyl-2-fenyletyl)]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 198-199°C.
Eksempel 15
En 22 g mengde av 4-benzyloksybenzylklorid ble behandlet med dietylmetylmalonatanion ved å følge prosedyren i eksempel 8. Det alkylerte metylmalonat ble forsåpet og de-karboksylert ved å følge samme prosedyre under dannelse av 18,06 g 2-(4-benzyloksybenzyl) propionsyre, smp. 93-95°C. En 3,6 g mengde av denne syre ble behandlet med 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil under dannelse av amidet og dette ble syklisert ved å følge prosedyren i eksempel 7 under dannelse av 1,46 g materiale som ble omkrystallisert fra 5 % etyleter i heksan under dannelse av 0,72 g 3, 7-dihydro-8-[metyl-2-(4-benzyloksy-fenyl)etyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 124-126°C. En 260 mg mengde av 3,7-dihydro-8-[metyl-2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion ble oppløst i 20 ml metylalkohol og ble behandlet med en katalytisk mengde av 5 % palladium på karbon. Dette ble anbrakt under en hydrogen-atmosfaere i 2 t under omrøring. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved radial kromatografi (50 % etylacetat i heksan, 4 mm plate) under dannelse av 182 mg materiale som ble triturert med 5 % etyleter i heksan under dannelse, etter tørking under høyvakuum ved 3 9°C i 3 t, av 162 mg 3 , 7-dihydro-8- [metyl-2- (4-hydroksyf enyl) etyl] -1, 3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, smp. 218-220°C.
Claims (2)
1. Anvendelse av en forbindelse av strukturen:
nemlig
3,7-dihydro-8-[(S)-l-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-1-metyl-2-fenyletyl]-1, 3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(R)-1-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(S)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-1-fenyletyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(R)-l-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-1-(fenylmetyl)propyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-l-(fenylmetyl)butyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-l-(2-indanyl)]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion, 3, 7-dihydro-8- [ (±)-hydroksymetyl-2-fenyletyl] -1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(±)-f enylpropyl] -1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion,
3,7-dihydro-8-[(R)-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2,6-dion {aka(R)-l,3-dipropyl-8-( 1-fenylpropyl)xantin},
3,7-dihydro-8-[(S)-fenylpropyl]-1,3-dipropyl-1H-purin-2, 6-dion, 3, 7-dihydro-8- [ (±)-2-fenylpropyl] -1,3-dipropyl-lH-purin-2, 6-dion, 3, 7-dihydro-8-[(± )-trans-2-fenylsyklopentyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2, 6-dion, eller
3,7-dihydro-8-[(±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl]-lH-purin-2,6-dion
ved fremstilling av et medikament for svekkelse av en redusert kognitiv funksjon.
2. Anvendelse av forbindelsene (R)-l,3-dipropyl-8-( 1-fenylpropyl)xantin og 3,7-dihydro-8-[(R)-l-metyl-2-fenyletyl]-1,3-dipropyl-lH-purin-2,6-dion som definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2350193A | 1993-02-26 | 1993-02-26 | |
PCT/US1994/001009 WO1994019349A1 (en) | 1993-02-26 | 1994-01-27 | Xanthine derivatives as adenosine a1 receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO953353L NO953353L (no) | 1995-08-25 |
NO953353D0 NO953353D0 (no) | 1995-08-25 |
NO311920B1 true NO311920B1 (no) | 2002-02-18 |
Family
ID=21815459
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19953353A NO311920B1 (no) | 1993-02-26 | 1995-08-25 | Xantinderivater som adenosin-A1-reseptorantagonister |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5840729A (no) |
EP (1) | EP0686155B1 (no) |
JP (1) | JPH08512281A (no) |
KR (1) | KR100315898B1 (no) |
CN (1) | CN1041418C (no) |
AT (1) | ATE169019T1 (no) |
AU (1) | AU680241B2 (no) |
CA (1) | CA2155130C (no) |
DE (1) | DE69412073T2 (no) |
DK (1) | DK0686155T3 (no) |
ES (1) | ES2120025T3 (no) |
HU (1) | HUT72677A (no) |
IL (1) | IL108750A (no) |
MX (1) | MX9401406A (no) |
NO (1) | NO311920B1 (no) |
NZ (1) | NZ262984A (no) |
TW (1) | TW261532B (no) |
WO (1) | WO1994019349A1 (no) |
ZA (1) | ZA941176B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998041237A1 (fr) * | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments pour la prevention et la therapie de l'hyperphosphatemie |
DZ2805A1 (fr) | 1998-06-02 | 2005-01-30 | Cadus Pharmaceutical Corp | Composition à pyrroloÄ2,,3dÜ pyrimidine et leurs usages. |
US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
CA2468673C (en) | 2001-11-30 | 2011-01-25 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine a1 and a3 receptors and uses thereof |
EA007468B1 (ru) | 2001-12-20 | 2006-10-27 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение |
JP4414331B2 (ja) * | 2002-05-15 | 2010-02-10 | ジェンザイム、コーポレーション | ベンゾニトリルおよびベンズイミデートの合成 |
WO2004086047A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein-coupled receptor adenosine a1 (adora1) |
BRPI0417241A (pt) * | 2003-12-09 | 2007-03-06 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | agente e processo para a prevenção e/ou para o tratamento de disfunção do cérebro superior, e, uso de um derivado de xantina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
WO2007095161A2 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | New York University | Methods and compositions for treating disorders associated with increased bone turnover and osteopenia |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
JPH0455150A (ja) * | 1990-06-22 | 1992-02-21 | Takata Kk | 助手席用エアバッグ装置 |
US5087827A (en) * | 1991-02-11 | 1992-02-11 | Tektronix, Inc. | Variable voltage transition circuit |
US5208240A (en) * | 1991-03-12 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 8-substituted purines as selective adenosine receptor agents |
US5281607B1 (en) * | 1992-10-08 | 1998-05-19 | Univ New York | Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
-
1994
- 1994-01-27 AU AU62968/94A patent/AU680241B2/en not_active Ceased
- 1994-01-27 EP EP94910661A patent/EP0686155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-27 HU HU9502495A patent/HUT72677A/hu unknown
- 1994-01-27 AT AT94910661T patent/ATE169019T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-27 US US08/500,991 patent/US5840729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-27 WO PCT/US1994/001009 patent/WO1994019349A1/en active IP Right Grant
- 1994-01-27 CN CN94191309A patent/CN1041418C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-27 CA CA002155130A patent/CA2155130C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-27 KR KR1019950703577A patent/KR100315898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-27 DE DE69412073T patent/DE69412073T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-27 JP JP6518986A patent/JPH08512281A/ja active Pending
- 1994-01-27 DK DK94910661T patent/DK0686155T3/da active
- 1994-01-27 ES ES94910661T patent/ES2120025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-27 NZ NZ262984A patent/NZ262984A/en unknown
- 1994-02-21 ZA ZA941176A patent/ZA941176B/xx unknown
- 1994-02-22 TW TW083101485A patent/TW261532B/zh active
- 1994-02-23 IL IL10875094A patent/IL108750A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 MX MX9401406A patent/MX9401406A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-25 NO NO19953353A patent/NO311920B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0686155T3 (da) | 1999-02-01 |
IL108750A0 (en) | 1994-05-30 |
ATE169019T1 (de) | 1998-08-15 |
AU680241B2 (en) | 1997-07-24 |
CA2155130A1 (en) | 1994-09-01 |
IL108750A (en) | 2000-09-28 |
CN1118599A (zh) | 1996-03-13 |
KR100315898B1 (ko) | 2002-02-28 |
DE69412073T2 (de) | 1999-02-18 |
ES2120025T3 (es) | 1998-10-16 |
EP0686155A1 (en) | 1995-12-13 |
ZA941176B (en) | 1994-09-20 |
HUT72677A (en) | 1996-05-28 |
TW261532B (no) | 1995-11-01 |
NO953353L (no) | 1995-08-25 |
DE69412073D1 (de) | 1998-09-03 |
NZ262984A (en) | 1997-05-26 |
MX9401406A (es) | 1994-08-31 |
HU9502495D0 (en) | 1995-10-30 |
CN1041418C (zh) | 1998-12-30 |
US5840729A (en) | 1998-11-24 |
AU6296894A (en) | 1994-09-14 |
NO953353D0 (no) | 1995-08-25 |
CA2155130C (en) | 1994-09-01 |
EP0686155B1 (en) | 1998-07-29 |
WO1994019349A1 (en) | 1994-09-01 |
JPH08512281A (ja) | 1996-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6545000B1 (en) | [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives | |
DK169271B1 (da) | 8-Phenylxanthinderivater, fremgansmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse, samt en sådan forbindelse til anvendelse til terapi | |
AU2007227021B2 (en) | Method of preventing and treating hepatic disease using A2B adenosine receptor antagonists | |
DE69721776T2 (de) | Verbindungen mit antihypertensiven, cardioprotektiven, antiischämischen und antilipolytischen eigenschaften | |
NO312679B1 (no) | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasöytisk sammensetning inneholdende samme, og anvendelse avsamme for fremstilling av preparat | |
SI9520055A (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties | |
NO311920B1 (no) | Xantinderivater som adenosin-A1-reseptorantagonister | |
EP1347981B1 (en) | Condensed purine derivatives as a 1 adenosine receptor antagonists | |
AU2002219977A1 (en) | Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists | |
US5047534A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
AU2004216133A1 (en) | Adenosine A1 receptor antagonist for the treatment of cardiac and renal diseases | |
TW200817401A (en) | KW-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier | |
RU2340623C2 (ru) | Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов a1 | |
JPH08509977A (ja) | 選択的アデノシン受容体剤としての8−置換キサンチン類 | |
CN117924280A (zh) | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |