NO311621B1 - Crosslinked copolymers based on polymers containing carboxylic acid, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing copolymers, and use of the pharmaceutical composition - Google Patents

Crosslinked copolymers based on polymers containing carboxylic acid, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing copolymers, and use of the pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
NO311621B1
NO311621B1 NO19990935A NO990935A NO311621B1 NO 311621 B1 NO311621 B1 NO 311621B1 NO 19990935 A NO19990935 A NO 19990935A NO 990935 A NO990935 A NO 990935A NO 311621 B1 NO311621 B1 NO 311621B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
polycarboxylic
acid
copolymers
poly
cross
Prior art date
Application number
NO19990935A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO990935D0 (en
NO990935L (en
Inventor
Nada El Matni
Dennis Labarre
Hatem Fessi
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO990935D0 publication Critical patent/NO990935D0/en
Publication of NO990935L publication Critical patent/NO990935L/en
Publication of NO311621B1 publication Critical patent/NO311621B1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0045Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0069Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0084Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08FMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C08F8/32Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups by reaction with amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)

Abstract

The invention concerns cross-linked copolymers with a base of non cross-linked polycarboxylic polymers, said copolymers containing at least one polycarboxylic polysaccharide. The invention also concerns a method for preparing these copolymers and their use in particular as support in pharmaceutical compositions.

Description

Oppfinnelsen angår tverrbundne kopolymerer basert på ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer, idet kopolymerene inneholder minst ett polykarboksylisk polysakkarid. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av disse kopolymerer og anvendelse av dem spesielt som bærer i farmasøytiske preparater. The invention relates to cross-linked copolymers based on non-cross-linked polycarboxylic polymers, the copolymers containing at least one polycarboxylic polysaccharide. The invention also relates to a method for the production of these copolymers and their use in particular as a carrier in pharmaceutical preparations.

Visse forbindelser med polymerstruktur inneholdende et polykarboksylisk polysakkarid, eventuelt modifisert, er beskrevet i litteraturen. For eksempel beskriver patentsøknad WO 89/02445 en gel basert på hyaluronsyre; men denne gel omfatter bare hyaluronsyre i sin struktur, og ingen annen polykarboksylisk polymer. Videre anvendes intet tverrbindingsmiddel ved fremstilling av denne gel. For-bindelsen oppnådd på denne måte anvendes hovedsakelig innenfor kirurgien. Pa-tentsøknad WO 91/16881 beskriver blant annet kombinasjonen av en aktiv bestanddel med en matriks som utgjøres av en modifisert polymer, dvs. som sakka-rider podes til. Denne modifiserte polymer kan være en naturlig polymer så som kondroitinsulfat. Imidlertid inneholder denne matriks bare én polymertype. Certain compounds with a polymer structure containing a polycarboxylic polysaccharide, possibly modified, are described in the literature. For example, patent application WO 89/02445 describes a gel based on hyaluronic acid; but this gel comprises only hyaluronic acid in its structure, and no other polycarboxylic polymer. Furthermore, no cross-linking agent is used in the production of this gel. The compound obtained in this way is mainly used in surgery. Patent application WO 91/16881 describes, among other things, the combination of an active ingredient with a matrix which consists of a modified polymer, i.e. to which saccharides are grafted. This modified polymer can be a natural polymer such as chondroitin sulfate. However, this matrix contains only one type of polymer.

Kopolymerene ifølge oppfinnelsen basert på polykarboksyliske polymerer inneholder minst ett polykarboksylisk polysakkarid og minst én polykarboksylisk polymer som ikke er et polysakkarid. Kombinasjonen av et polysakkarid og en annen type polykarboksylisk polymer muliggjør modulering av egenskapene hos po-lysakkaridene så som hydrofiliteten. På denne måte kan kopolymerer fås med hensiktsmessige nedbrytningsegenskaper i henhold til anvendelsene av dem. Videre fremstilles kopolymerene ifølge oppfinnelsen fordelaktig i et vandig medium. Dette er en virkelig fordel siden det er nesten umulig totalt å eliminere løsnings-midlene i en polymerstruktur; forekomst av spor av vandige rest-løsningsmidler er generelt lettere å akseptere og akseptert enn spor av organiske rest-løsningsmid-ler så som dimetylsulfoksid eller dimetylformamid. The copolymers according to the invention based on polycarboxylic polymers contain at least one polycarboxylic polysaccharide and at least one polycarboxylic polymer which is not a polysaccharide. The combination of a polysaccharide and another type of polycarboxylic polymer enables modulation of the properties of the polysaccharides such as hydrophilicity. In this way, copolymers can be obtained with appropriate degradation properties according to their applications. Furthermore, the copolymers according to the invention are advantageously prepared in an aqueous medium. This is a real advantage since it is almost impossible to completely eliminate the solvents in a polymer structure; the presence of traces of aqueous residual solvents is generally easier to accept and accept than traces of organic residual solvents such as dimethylsulfoxide or dimethylformamide.

En gjenstand for oppfinnelsen er tverrbundne kopolymerer basert på ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer og et tverrbindingsmiddel omfattende minst to aminfunksjoner, idet kopolymerene omfatter minst ett polykarboksylisk polysakkarid og minst én annen ikke-tverrbundet polykarboksylisk polymer som ikke er et polykarboksylisk polysakkarid. An object of the invention are cross-linked copolymers based on non-cross-linked polycarboxylic polymers and a cross-linking agent comprising at least two amine functions, the copolymers comprising at least one polycarboxylic polysaccharide and at least one other non-cross-linked polycarboxylic polymer which is not a polycarboxylic polysaccharide.

De ikke-tverrbundne polykarboksyliske polysakkarider kan for eksempel velges blant glykosaminoglykaner, pektinsyre, alginsyre, karboksyliske derivater av dekstran så som karboksymetyldekstraner, eller de karboksyliske derivater av cellulose så som karboksymetylcellulosetyper. Blant glykosaminoglykanene kan nevnes hyaluronsyre, kondroitinsulfat, heparin, dermatansulfat, heparansulfat, keratansulfat eller en blanding av disse. Blant de polykarboksyliske polymerer som ikke er polysakkarider, kan nevnes poly(glutaminsyre), poly(asparaginsyre), poly(maleinsyre), poly(eplesyre) og poly(fumarsyre), polykarboksyl-akryl-poly-merene så som poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre) eller kopolymerene av disse så som Eudragits® L og S. Uttrykket polykarboksyliske polymerer innbefatter polymerer som definert ovenfor, men også de delvis eller totalt substituerte derivater av disse polymerer så som for eksempel deres estere, deres amider eller deres salter, kopolymerer inneholdende enhetene som finnes i disse polykarboksyliske polymerer eller i deres derivater som definert ovenfor, men også en blanding av disse polymerer og/eller deres derivater og/eller deres kopolymerer som definert ovenfor. The non-crosslinked polycarboxylic polysaccharides can for example be chosen from glycosaminoglycans, pectinic acid, alginic acid, carboxylic derivatives of dextran such as carboxymethyldextrans, or the carboxylic derivatives of cellulose such as carboxymethyl cellulose types. Among the glycosaminoglycans, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, heparin, dermatan sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate or a mixture of these can be mentioned. Among the polycarboxylic polymers which are not polysaccharides, mention may be made of poly(glutamic acid), poly(aspartic acid), poly(maleic acid), poly(malic acid) and poly(fumaric acid), the polycarboxylic acrylic polymers such as poly(acrylic acid), poly(methacrylic acid) or the copolymers thereof such as Eudragits® L and S. The term polycarboxylic polymers includes polymers as defined above, but also the partially or totally substituted derivatives of these polymers such as for example their esters, their amides or their salts, copolymers containing the units found in these polycarboxylic polymers or in their derivatives as defined above, but also a mixture of these polymers and/or their derivatives and/or their copolymers as defined above.

En mer spesiell gjenstand for oppfinnelsen er tverrbundne kopolymerer som definert ovenfor, karakterisert ved at polysakkaridet er valgt blant pektin- eller alginsyre, glykosaminoglykaner og fortrinnsvis hyaluronsyre, kondroitinsulfat, heparin, dermatansulfat, heparansulfat, keratansulfat eller blandinger av disse. A more particular subject of the invention are crosslinked copolymers as defined above, characterized in that the polysaccharide is selected from pectinic or alginic acid, glycosaminoglycans and preferably hyaluronic acid, chondroitin sulfate, heparin, dermatan sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate or mixtures thereof.

En mer spesiell gjenstand for oppfinnelsen er tverrbundne kopolymerer som definert ovenfor, karakterisert ved at den ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymer som ikke er et polykarboksylisk polysakkarid, er valgt blant polykarboksyliske akryl-polymerer, poly(glutaminsyre), poly(asparaginsyre), poly(malein-syre), poly(eplesyre) eller poly(fumarsyre). Den ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymer som ikke er et polykarboksylisk polysakkarid, er fortrinnsvis en polykarboksylisk akryl-polymer, og mer spesielt poly(akrylsyre) eller poly(metakryl-syre). A more particular object of the invention are cross-linked copolymers as defined above, characterized in that the non-cross-linked polycarboxylic polymer which is not a polycarboxylic polysaccharide is selected from polycarboxylic acrylic polymers, poly(glutamic acid), poly(aspartic acid), poly(maleic -acid), poly(malic acid) or poly(fumaric acid). The non-crosslinked polycarboxylic polymer which is not a polycarboxylic polysaccharide is preferably a polycarboxylic acrylic polymer, and more particularly poly(acrylic acid) or poly(methacrylic acid).

De polykarboksyliske polymerer ifølge oppfinnelsen er bundet sammen med et tverrbindingsmiddel. Dette tverrbindingsmiddel omfatter minst to aminfunksjoner som kan reagere med de frie karboksyliske funksjoner i de ikke-tverrbundne karboksyliske polymerer. Det kan for eksempel velges blant proteiner, polyaminer, triaminer, diaminer, naturlige eller syntetiske aminosyrer eller derivatene av forbindelser som definert ovenfor, så som for eksempel deres salter, estere eller amider. Blant aminosyrene kan for eksempel nevnes arginin, lysin, histidin og ornitin. Blant diaminene kan nevnes etylendiamin, butandiamin, heksandiamin, heptandiamin, oktandiamin og dodekandiamin. Blant polyaminene kan nevnes kitosan, poly(aminosyrer) så som polylysin eller polyornitin, samt kopolymerene av disse polyaminer. Tverrbindingsmidlet kan også velges blant forbindelser så som spermin, spermidin, melamin, guanidin og dietylentriamin. Det anvendte tverrbindingsmiddel er fortrinnsvis en aminosyre og fordelaktig lysin, ornitin eller histidin. The polycarboxylic polymers according to the invention are bound together with a cross-linking agent. This crosslinking agent comprises at least two amine functions which can react with the free carboxylic functions in the non-crosslinked carboxylic polymers. It can be chosen, for example, from proteins, polyamines, triamines, diamines, natural or synthetic amino acids or the derivatives of compounds as defined above, such as for example their salts, esters or amides. Examples of amino acids include arginine, lysine, histidine and ornithine. Among the diamines can be mentioned ethylenediamine, butanediamine, hexanediamine, heptanediamine, octanediamine and dodecanediamine. Among the polyamines, mention may be made of chitosan, poly(amino acids) such as polylysine or polyornithine, as well as the copolymers of these polyamines. The cross-linking agent can also be selected from compounds such as spermine, spermidine, melamine, guanidine and diethylenetriamine. The cross-linking agent used is preferably an amino acid and advantageously lysine, ornithine or histidine.

En mer spesiell gjenstand for oppfinnelsen er også tverrbundne kopolymerer som definert ovenfor, karakterisert ved at det polykarboksyliske polysakkarid er et polykarboksylisk polysakkarid som kan nedbrytes ved hjelp av mikrobefloraen i tykktarmen, så som kondroitinsulfat, hyaluronsyre, pektinsyre og heparin. A more particular object of the invention are also cross-linked copolymers as defined above, characterized in that the polycarboxylic polysaccharide is a polycarboxylic polysaccharide that can be broken down by the microbial flora in the colon, such as chondroitin sulfate, hyaluronic acid, pectin acid and heparin.

En mer spesiell gjenstand for oppfinnelsen er tverrbundne kopolymerer som definert ovenfor, karakterisert ved at det polykarboksyliske polysakkarid er kondroitinsulfat og den andre polykarboksyliske polymer er valgt blant poly(akryl-syre) og poly(metakrylsyre), og tverrbindingsmidlet er lysin eller histidin. A more particular object of the invention are cross-linked copolymers as defined above, characterized in that the polycarboxylic polysaccharide is chondroitin sulfate and the other polycarboxylic polymer is selected from poly(acrylic acid) and poly(methacrylic acid), and the cross-linking agent is lysine or histidine.

En gjenstand for oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for fremstilling av tverrbundne kopolymerer som definert ovenfor, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at de ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer som utgjør den tverrbundne kopolymer, omsettes i nærvær av en aktivator og et tverrbindingsmiddel omfattende minst to aminfunksjoner, i et passende reaksjonsmedium. Fremstil-lingen av tverrbundne kopolymerer som definert ovenfor utføres fortrinnsvis i et vandig medium. Uttrykket vandig medium angir et medium som bare inneholder vann eller vann blandet med ett eller flere løsningsmidler som er blandbare med vann, så som for eksempel aceton, eller lavere alkoholer så som etanol. Det vandige medium omfatter fortrinnsvis bare vann. Utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan skje på forskjellige måter. Fremgangsmåten kan faktisk bestå av blanding av tverrbundne polykarboksyliske polymerer og tverrbindingsmidlet, og deretter tilsetting av aktivatoren. Tverrbindings-fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan også bestå av sammenblanding av ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer og aktivatoren, og deretter tilsetting av tverrbindingsmidlet. Fremgangsmåten kan også bestå i tverrbinding av én av de ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer som utgjør kopolymeren, blanding av polymeren med tverrbindingsmidlet og deretter aktivatoren, eller med aktivatoren og deretter tverrbindingsmidlet, og deretter tilsetting av minst én annen ikke-tverrbundet polykarboksylisk polymer til reaksjonsmediet, for tverrbinding av den med polymeren som finnes i reaksjonsblandingen. Under utføringen av fremgangsmåten kan de innfør-te reagenser på forhånd være solubilisert i det valgte reaksjonsmedium. De ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer og tverrbindingsmidlet blandes fortrinnsvis sammen i et vandig medium til solubilisering, og deretter tilsettes aktivatoren. Fremgangsmåten utføres ved en temperatur på mellom -30 og 100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 40°C, og mest foretrukket ved omgivelsestemperatur. Utførselstem-peraturen for tverrbindingsprosessen er selvfølgelig lavere enn nedbrytnings- eller dekomponeringstemperaturene for de innførte reagenser. An object of the invention is also a method for the production of cross-linked copolymers as defined above, the method being characterized in that the non-cross-linked polycarboxylic polymers that make up the cross-linked copolymer are reacted in the presence of an activator and a cross-linking agent comprising at least two amine functions, in a suitable reaction medium. The preparation of cross-linked copolymers as defined above is preferably carried out in an aqueous medium. The term aqueous medium denotes a medium containing only water or water mixed with one or more solvents which are miscible with water, such as for example acetone, or lower alcohols such as ethanol. The aqueous medium preferably comprises only water. The method according to the invention can be carried out in different ways. The method may actually consist of mixing cross-linked polycarboxylic polymers and the cross-linking agent, and then adding the activator. The cross-linking method according to the invention can also consist of mixing non-cross-linked polycarboxylic polymers and the activator, and then adding the cross-linking agent. The method can also consist of cross-linking one of the non-cross-linked polycarboxylic polymers that make up the copolymer, mixing the polymer with the cross-linking agent and then the activator, or with the activator and then the cross-linking agent, and then adding at least one other non-cross-linked polycarboxylic polymer to the reaction medium, for cross-linking it with the polymer present in the reaction mixture. During the execution of the method, the introduced reagents can be solubilized in advance in the selected reaction medium. The non-crosslinked polycarboxylic polymers and the crosslinking agent are preferably mixed together in an aqueous medium for solubilization, and then the activator is added. The method is carried out at a temperature of between -30 and 100°C, preferably between 0 and 40°C, and most preferably at ambient temperature. The output temperature for the cross-linking process is of course lower than the breakdown or decomposition temperatures for the introduced reagents.

De relative andeler av reagensene som består av de ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer, tverrbindingsmidlet og aktivatoren, kan variere i henhold til egenskapene hos de etterstrebte kopolymerer. Andelene av de ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer er definert med hensyn til de molare meng-der av de tilstedeværende karboksyliske funksjoner pr. base-enhet. De ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer kan variere innenfor et molforhold på mellom 0,01 og 100. Molforholdet av tverrbindingsmidlet med hensyn til de totale karboksyliske funksjoner kan variere fra 0,01 til 100. Molforholdet av aktivatoren med hensyn til de totale karboksyliske funksjoner kan variere fra 0,01 til 100. The relative proportions of the reagents comprising the uncrosslinked polycarboxylic polymers, the crosslinking agent and the activator may vary according to the properties of the desired copolymers. The proportions of the non-crosslinked polycarboxylic polymers are defined with respect to the molar amounts of the carboxylic functions present per base unit. The non-crosslinked polycarboxylic polymers may vary within a molar ratio of between 0.01 and 100. The molar ratio of the crosslinking agent with respect to the total carboxylic functions may vary from 0.01 to 100. The molar ratio of the activator with respect to the total carboxylic functions may vary from 0.01 to 100.

Aktivatoren kan velges blant koplingsmidler ved standardanvendelse ved peptidsyntese. Aktivatoren kan således for eksempel velges blant karbodiimider, kinolinderivater eller blandede anhydrider. Som eksempler på karbodiimider kan nevnes hydrohalogenider så som N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC) og N-cykloheksyl-N'-(2-morfolinoetyl)karbodiimid (CMC). Som eksempler på kinolinderivater kan nevnes 2-etoksy-N-etoksykarbonyl-1,2-dihydro-kinolin (EEDQ), N-isobutoksykarbonyl-2-isobutoksy-1,2-dihydrokinolin (IIDQ), N-isobutoksykarbonyl-2-metoksy-1,2-dihydrokinolin (IMDQ) og N-isobutoksy-karbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (IEDQ). Som eksempler på blandede anhydrider kan nevnes klorformiater og mer spesielt isobutylklorformiat (IBC). Den anvendte aktivator er fortrinnsvis N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydro-klorid. The activator can be selected from coupling agents in standard use in peptide synthesis. The activator can thus, for example, be selected from among carbodiimides, quinoline derivatives or mixed anhydrides. Examples of carbodiimides include hydrohalides such as N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimide (CMC). Examples of quinoline derivatives include 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-quinoline (EEDQ), N-isobutoxycarbonyl-2-isobutoxy-1,2-dihydroquinoline (IIDQ), N-isobutoxycarbonyl-2-methoxy- 1,2-dihydroquinoline (IMDQ) and N-isobutoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (IEDQ). Examples of mixed anhydrides include chloroformates and more particularly isobutyl chloroformate (IBC). The activator used is preferably N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride.

De tverrbundne kopolymerer ifølge oppfinnelsen kan for eksempel anvendes på det farmasøytiske, kosmetiske, biomedisinske, veterinærmedisinske, kje-miske, agrokjemiske område eller agroernærings-området. The crosslinked copolymers according to the invention can, for example, be used in the pharmaceutical, cosmetic, biomedical, veterinary medicine, chemical, agrochemical or agro-nutrition areas.

En mer spesiell gjenstand for oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat inneholdende minst én aktiv bestanddel, og som en indre bærer eller en eksipiens, minst én tverrbundet kopolymer ifølge oppfinnelsen. Uttrykket aktiv bestanddel betegner hvilken som helst substans eller blanding av substanser med terapeutisk aktivitet. A more particular object of the invention is a pharmaceutical preparation containing at least one active ingredient, and as an internal carrier or an excipient, at least one cross-linked copolymer according to the invention. The term active ingredient denotes any substance or mixture of substances with therapeutic activity.

Et slikt preparat kan fremstilles ut fra disse forskjellige komponenter ved hjelp av hvilken som helst standardteknikk kjent for en fagperson på området. Det kan for eksempel presenteres i form av matrikstabletter, tabletter belagt med kopolymerene ifølge foreliggende oppfinnelse, flerlags-tabletter, matriks-pellet, pellet eller mikropartikler belagt med kopolymerene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse mikropartikler og pellet kan omsluttes av kapsler, eller ikke. Det kan også presenteres i form av mikropartikler eller nanopartikler hvorav minst én bestanddel er en kopolymer ifølge foreliggende oppfinnelse, eller ellers i hvilken som helst annen form som muliggjør oral administrering. Det kan også presenteres i hvilken som helst annen form som er egnet for den valgte eller hensiktsmessige administ-reringsmetode så som stikkpiller eller preparater for lokal påføring eller injeksjon. Mengden av aktiv bestanddel som muliggjør effektiv farmakologisk virkning, spesielt terapeutisk virkning, kan variere i henhold til typen aktiv bestanddel, pasien-tens alder og/eller sykdommen som skal behandles. Such a preparation can be prepared from these various components using any standard technique known to a person skilled in the art. It can, for example, be presented in the form of matrix tablets, tablets coated with the copolymers according to the present invention, multi-layer tablets, matrix pellets, pellets or microparticles coated with the copolymers according to the present invention. These microparticles and pellets can be enclosed in capsules, or not. It can also be presented in the form of microparticles or nanoparticles of which at least one component is a copolymer according to the present invention, or otherwise in any other form that enables oral administration. It may also be presented in any other form suitable for the chosen or appropriate method of administration such as suppositories or preparations for local application or injection. The amount of active ingredient that enables effective pharmacological action, especially therapeutic action, can vary according to the type of active ingredient, the patient's age and/or the disease to be treated.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av et farma-søytisk preparat ifølge oppfinnelsen til langvarig frigjøring av den (de) aktive bestanddeler) det inneholder. An object of the present invention is also the use of a pharmaceutical preparation according to the invention for long-term release of the active ingredient(s) it contains.

Slike preparater kan også ha andre egenskaper, som eventuelt avhenger av egenskapene hos de polykarboksyliske begynnelses-polymerer så som bio-integrering. Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan således også anvendes som et bioadhesivt farmasøytisk system. En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor også anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen som biointegreringssystem. Such preparations can also have other properties, which possibly depend on the properties of the initial polycarboxylic polymers such as bio-integration. A pharmaceutical preparation according to the invention can thus also be used as a bioadhesive pharmaceutical system. An object of the present invention is therefore also the use of a pharmaceutical preparation according to the invention as a biointegration system.

Preparater som definert ovenfor hvor det polykarboksyliske polysakkarid kan nedbrytes av floraen i tykktarmen, kan også anvendes som et spesifikt frigjø-rings-system på tykktarmsnivå ved innvirkning av mikrobefloraen. Prinsippet for spesifikk frigjøring på tykktarmsnivået ved innvirkning av mikrobeflora er basert på evnen hos tykktarmen til å ha en meget rikelig mikrobeflora som videre har poten-sial til å metabolisere substanser som nedbrytes litt, eller som ikke nedbrytes, av den øvre del av fordøyelseskanalen. Slike preparater er spesielt egnet til å transportere aktive bestanddeler påtenkt for behandling av sykdommer i tykktarmen, som muliggjør at effektiviteten av dem kan økes og at bivirkningene av dem kan reduseres. Disse aktive bestanddeler innbefatter steroider så som deksametason og hydrokortison, ikke-steroide anti-inflammatoriske midler så som 5-aminosalisyl-syre, antineoplastiske midler så som metotrexat, tamoxifen, antispasme-midler og kjemoterapimidler. Slike preparater er også spesielt egnet til å transportere aktive bestanddeler som absorberes mer effektivt på tykktarmsnivået, så som steroider eller xantin. Direkte administrering av dem på tykktarmsnivå muliggjør at effektiviteten av dem kan økes. Slike preparater er også spesielt egnet til å transportere aktive bestanddeler som nedbrytes i de øvre deler av fordøyelseskanalen. Blant disse aktive bestanddeler kan nevnes peptider og proteiner så som orale vaksiner, insulin, befruktningshindrende peptider, plasminogenaktivator-peptider, vekstpep-tider, LH/RH. Preparations as defined above, where the polycarboxylic polysaccharide can be broken down by the flora in the colon, can also be used as a specific release system at colonic level by the influence of the microflora. The principle of specific release at the colonic level by the influence of microbial flora is based on the ability of the large intestine to have a very abundant microbial flora which further has the potential to metabolize substances which are broken down a little, or which are not broken down, by the upper part of the digestive tract. Such preparations are particularly suitable for transporting active ingredients intended for the treatment of diseases of the large intestine, which enables their effectiveness to be increased and their side effects to be reduced. These active ingredients include steroids such as dexamethasone and hydrocortisone, non-steroidal anti-inflammatory agents such as 5-aminosalicylic acid, antineoplastic agents such as methotrexate, tamoxifen, antispasmodics and chemotherapy agents. Such preparations are also particularly suitable for transporting active ingredients that are absorbed more efficiently at the level of the large intestine, such as steroids or xanthine. Direct administration of them at the level of the colon allows their effectiveness to be increased. Such preparations are also particularly suitable for transporting active ingredients that break down in the upper parts of the digestive tract. Among these active ingredients can be mentioned peptides and proteins such as oral vaccines, insulin, antifertility peptides, plasminogen activator peptides, growth peptides, LH/RH.

Følgende eksempler er vist for illustrering av ovennevnte metoder. The following examples are shown to illustrate the above methods.

EKSPERIMENTELL DEL EXPERIMENTAL PART

Eksempel 1 Example 1

1,33 g av natriumsaltet av kondroitinsulfat (70% A, 30% C) (CS), 0,29 g av natriumsaltet av polymetakrylsyre (PMA) og 3,35 g L-lysin-monohydro-klorid blandes sammen i 9 ml dobbeltdestillert vann til det fås en klar løsning, som deretter avgasses. Deretter tilsettes 4,59 g N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (EDC). pH holdes på mellom 6 og 7 ved suksessiv tilsetting av 2,5 N saltsyre. Omsettingen utføres ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Reaksjonsmediet overføres til et dialyseapparat (Spectra/por, utelukkelsesterskel 12-14 KD) og dialyseres 4 ganger mot 4 liter vann hver gang. Den således oppnådde utfelning vaskes med vann og tørres deretter. Det etterstrebte kondroitinsulfat og polymetakrylsyre-kopolymer fås med en gjennomsnittlig masse på 1,53 ± 0,12 g. Anvendelse av svovel som markør for kondroitinsulfat muliggjør definisjon ved elemen-tæranalyse av masse-prosentandelen av kondroitinsulfat i kopolymeren som er lik 59 +2%. 1.33 g of the sodium salt of chondroitin sulfate (70% A, 30% C) (CS), 0.29 g of the sodium salt of polymethacrylic acid (PMA) and 3.35 g of L-lysine monohydrochloride are mixed together in 9 ml of double distilled water until a clear solution is obtained, which is then degassed. 4.59 g of N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC) are then added. The pH is kept at between 6 and 7 by successive addition of 2.5 N hydrochloric acid. The reaction is carried out at ambient temperature for 6 hours. The reaction medium is transferred to a dialysis machine (Spectra/por, exclusion threshold 12-14 KD) and dialyzed 4 times against 4 liters of water each time. The precipitate thus obtained is washed with water and then dried. The desired chondroitin sulfate and polymethacrylic acid copolymer is obtained with an average mass of 1.53 ± 0.12 g. The use of sulfur as a marker for chondroitin sulfate enables definition by elemental analysis of the mass percentage of chondroitin sulfate in the copolymer, which is equal to 59 +2% .

Eksempel 2 Example 2

Fremgangsmåten utføres på samme måte som i eksempel 1, men med anvendelse av 1,77 g L-lysinmonohydroklorid og 2,76 g EDC. Massen av den oppnådde kopolymer er 1,06 + 0,15 g; masse-prosentandelen av CS i utfelningen er 55 +2. The procedure is carried out in the same way as in example 1, but with the use of 1.77 g of L-lysine monohydrochloride and 2.76 g of EDC. The mass of the copolymer obtained is 1.06 + 0.15 g; the mass percentage of CS in the precipitate is 55 +2.

Eksempel 3 Example 3

Fremgangsmåten utføres på samme måte som i eksempel 1, men med anvendelse av 7,06 g L-lysinmonohydroklorid og 8,21 g EDC. Massen av den oppnådde kopolymer er 1,61 ± 0,12 g; masse-prosentandelen av CS i utfelningen er 61 ±1. The method is carried out in the same way as in example 1, but with the use of 7.06 g of L-lysine monohydrochloride and 8.21 g of EDC. The mass of the obtained copolymer is 1.61 ± 0.12 g; the mass percentage of CS in the precipitate is 61 ±1.

Eksempel 4 Example 4

Fremgangsmåten utføres på samme måte som i eksempel 1, men med anvendelse av 3 g histidin i stedet for L-lysin. Massen av den oppnådde kopolymer er 1,93 ± 0,01 g; masse-prosentandelen av CS i utfelningen er 48 + 3. The procedure is carried out in the same way as in example 1, but with the use of 3 g of histidine instead of L-lysine. The mass of the obtained copolymer is 1.93 ± 0.01 g; the mass percentage of CS in the precipitate is 48 + 3.

Eksempel 5 Example 5

Fremgangsmåten utføres på samme måte som i eksempel 1, men med anvendelse av 0,43 g PMA, 4,5 g L-lysinmonohydroklorid og 5,82 g EDC. Massen av den oppnådde kopolymer er 1,86 ± 0,05 g; masse-prosentandelen av CS i utfelningen er 58 ± 2. The method is carried out in the same way as in example 1, but with the use of 0.43 g of PMA, 4.5 g of L-lysine monohydrochloride and 5.82 g of EDC. The mass of the obtained copolymer is 1.86 ± 0.05 g; the mass percentage of CS in the precipitate is 58 ± 2.

Eksempel 6 Example 6

Fremgangsmåten utføres på samme måte som i eksempel 1, men med anvendelse av 0,58 g PMA, 5,45 g L-lysinmonohydroklorid og 7,05 g EDC. Massen av den oppnådde kopolymer er 2,07 ± 0,01 g; masse-prosentandelen av CS i utfelningen er 54 ± 2. The method is carried out in the same way as in example 1, but with the use of 0.58 g of PMA, 5.45 g of L-lysine monohydrochloride and 7.05 g of EDC. The mass of the obtained copolymer is 2.07 ± 0.01 g; the mass percentage of CS in the precipitate is 54 ± 2.

Eksempel 7 Example 7

Tester angående solubilisering av kopolymeren ifølge eksempel 1 utføres i følgende løsningsmidler og blandinger av løsningsmidler: vann ved pH 3 og 7, acetonitril, etanol, tetrahydrofuran, diklormetan, dimetylsulfoksid, dimetylacetamid, aceton, dioksan, trietylamin, kloroform, petroleumeter, heksan, dimetylformamid, benzylalkohol, heptan, isopropylalkohol, 1,2-propandiol, vann/aceton-blanding (50%/50%), vann/etanol-blanding (50%/50%). Tests regarding the solubilization of the copolymer according to example 1 are carried out in the following solvents and mixtures of solvents: water at pH 3 and 7, acetonitrile, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, acetone, dioxane, triethylamine, chloroform, petroleum ether, hexane, dimethylformamide, benzyl alcohol, heptane, isopropyl alcohol, 1,2-propanediol, water/acetone mixture (50%/50%), water/ethanol mixture (50%/50%).

Kopolymeren er uløselig i alle disse løsningsmidler, noe som viser dens tverrbundne karakter. The copolymer is insoluble in all these solvents, indicating its cross-linked nature.

Undersøkelse av den enzymatiske nedbrytning av kopolymerer Investigation of the enzymatic degradation of copolymers

1. Spektroskopisk undersøkelse 1. Spectroscopic examination

Vi undersøker her nedbrytnigen av kopolymerene ifølge oppfinnelsen basert på kondroitinsulfat ved hjelp av kondroitinaser, enzymer i mikrobe -floraen i tykktarmen. We are investigating here the degradation of the copolymers according to the invention based on chondroitin sulfate with the help of chondroitinases, enzymes in the microbial flora of the large intestine.

Suspensjoner av kopolymerene ifølge eksempler 1-6, i en buffer (ace-tat/tris/albumin) ved pH 7,3, tillages og agiteres i et par timer for stabilisering av dem. Suspensjonene inneholder 67 mg CS pr. ml buffer. En løsning av kondroitinaser tilsettes i en mengde på 3.103 EU (enzymatisk enhet) for hvert mg CS som finnes i suspensjonen. Blandingen inkuberes ved 37°C. Ved for-bestemte tids-punkt sentrifugeres en suspensjon ved 4°C og filtreres deretter. Det utføres en undersøkelse av UV-absorbansen i supernatanten. Disakkaridene som stammer fra nedbrytningen av CS, har en maksimums-absorpsjon ved 230-240 nm (T. Ya-magata et al., J. Biol. Chem., 243(7): 1523-1535 (1968); A. Salyers et al., J. Bac-teriol., 143(2): 772-780). Kontrollen er en løsning av ikke-tverrbundet CS fremstilt under samme fremgangsmåtebetingelser som ovenfor. Suspensions of the copolymers according to examples 1-6, in a buffer (acetate/tris/albumin) at pH 7.3, are prepared and agitated for a couple of hours to stabilize them. The suspensions contain 67 mg of CS per ml of buffer. A solution of chondroitinases is added in an amount of 3.103 EU (enzymatic unit) for each mg of CS present in the suspension. The mixture is incubated at 37°C. At predetermined time points, a suspension is centrifuged at 4°C and then filtered. An examination of the UV absorbance in the supernatant is carried out. The disaccharides resulting from the breakdown of CS have a maximum absorption at 230-240 nm (T. Ya-magata et al., J. Biol. Chem., 243(7): 1523-1535 (1968); A. Salyers et al., J. Bacteriol., 143(2): 772-780). The control is a solution of non-crosslinked CS prepared under the same process conditions as above.

Kinetikken for oppførselen i løsning hos disakkarider som stammer fra nedbrytningen av det ikke-tverrbundne CS og kopolymeren oppnådd i eksempel 1 er vist på fig. 1 nedenfor. The kinetics of the behavior in solution of disaccharides originating from the degradation of the non-crosslinked CS and the copolymer obtained in Example 1 is shown in Fig. 1 below.

Disse resultater viser at kopolymeren ifølge eksempel 1 nedbrytes av enzymene. Sammenlikning av nedbrytningen av kopolymeren ifølge eksempel 1 med nedbrytningen av kontrollen viser at kopolymeren, skjønt den er tverrbundet, nedbrytes hurtig av enzymene. These results show that the copolymer according to example 1 is broken down by the enzymes. Comparison of the degradation of the copolymer according to example 1 with the degradation of the control shows that the copolymer, although it is cross-linked, is rapidly degraded by the enzymes.

De samme tester utføres for kopolymerene ifølge eksemplene 2-6; resulta-tene viser at disse kopolymerer som inneholder CS, nedbrytes av kondroitinase-ne. The same tests are carried out for the copolymers of Examples 2-6; the results show that these copolymers containing CS are broken down by the chondroitinases.

2. Reoloqisk undersøkelse 2. Rheological investigation

Enzymatisk nedbrytning av kopolymerene fører til tilsynekomst av molekyl-kjeder med mindre størrelser og skulle derfor føre til en reduksjon i viskositeten av mediet som de er suspendert i. Enzymatic degradation of the copolymers leads to the appearance of molecular chains of smaller sizes and should therefore lead to a reduction in the viscosity of the medium in which they are suspended.

En suspensjon av kopolymeren ifølge eksempel 1 i bufferblandingen (tris/- acetat/albumin) tillages under samme fremgangsmåtebetingelser som dem som anvendes ved den spektroskopiske undersøkelse omtalt ovenfor. Deretter inkuberes 4 ml suspensjon i sylinderen i viskosimeteret (Haake RS100) som holdes på 37°C. Måling av begynnelsesviskositeten (h) utføres. Deretter tilsettes 0,8 EU kondroitinaser oppløst i 160 ml vann, til suspensjonen. Kontrollen er en suspensjon av kopolymeren ifølge eksempel 1, fremstilt under fremgangsmåtebetingel-sene beskrevet tidligere, uten tilsetting av noe enzym og fortynnet i 160 ml vann. Utviklingen av viskositeten overvåkes over tid. Forsøket utføres to ganger for hver test. A suspension of the copolymer according to example 1 in the buffer mixture (tris/acetate/albumin) is prepared under the same process conditions as those used in the spectroscopic examination mentioned above. Then 4 ml of suspension are incubated in the cylinder of the viscometer (Haake RS100) which is kept at 37°C. Measurement of the initial viscosity (h) is carried out. Next, 0.8 EU of chondroitinase dissolved in 160 ml of water is added to the suspension. The control is a suspension of the copolymer according to example 1, prepared under the process conditions described earlier, without the addition of any enzyme and diluted in 160 ml of water. The development of the viscosity is monitored over time. The experiment is performed twice for each test.

Fig. 2 er en halvlogaritmisk illustrasjon av utviklingen av viskositeten i suspensjonen av kopolymeren ifølge eksempel 1 i nærvær av enzymer (kontinuerlig linje) eller i fravær av enzymer (prikket kontroll-linje). Viskositeten i kontrollen, som er i størrelsesordenen 17 ± 3 mPa.s, varierer ikke overtid. På den annen side fal-ler viskositeten progressivt i nærvær av enzymer, fra 17 mPa.s til 3 mPa.s i løpet av 55 minutter og blir deretter kvasi-stabil. Dette betydelige fall i viskositet forkla-res ved nedbrytningen av kopolymeren med enzymene. Fig. 2 is a semi-logarithmic illustration of the development of the viscosity of the suspension of the copolymer according to example 1 in the presence of enzymes (continuous line) or in the absence of enzymes (dotted control line). The viscosity in the control, which is in the order of 17 ± 3 mPa.s, does not vary overtime. On the other hand, the viscosity drops progressively in the presence of enzymes, from 17 mPa.s to 3 mPa.s within 55 minutes and then becomes quasi-stable. This significant drop in viscosity is explained by the breakdown of the copolymer with the enzymes.

Etter de ovennevnte spektroskopiske og reologiske undersøkelser utført under samme fremgangsmåtebetingelser kan det, etter inkubering i nærvær av enzymer i 55 minutter, videre sees et virkelig totalt fall i viskositeten, skjønt bare en del av disakkaridene som stammer fra nedbrytningen av CS, påvises i løsning. Nedbrytningen av noen få steder i kopolymeren med enzymer er tilstrekkelig til å medføre en sammenfalling av det tredimensjonale nettverk i kopolymeren. After the above-mentioned spectroscopic and rheological investigations carried out under the same process conditions, after incubation in the presence of enzymes for 55 minutes, a real total drop in viscosity can be seen, although only a part of the disaccharides originating from the breakdown of CS can be detected in solution. The degradation of a few places in the copolymer by enzymes is sufficient to bring about a collapse of the three-dimensional network in the copolymer.

Undersøkelse av tabletter med langvarig frigjøring Investigation of prolonged-release tablets

De tverrbundne kopolymerer ifølge eksempler 1-6 siktes og blir deretter blandet med aminosalicylsyre (5ASA) og magnesiumstearat (masseforhold 79,5/20/0,5). Deretter fremstilles 250 mg tabletter med hardhet > 100 N ved direkte komprimering. The cross-linked copolymers according to examples 1-6 are sieved and then mixed with aminosalicylic acid (5ASA) and magnesium stearate (mass ratio 79.5/20/0.5). Then 250 mg tablets with a hardness > 100 N are produced by direct compression.

Oppløsingstester utføres for tablettene fremstilt på denne måte, i en innret-ning med en roterende skovl (DISSULOTEST) ved 37°C under agitering ved 50 omdr. minutt. Oppløsningsmediene som anvendes, er en bufferblanding på henholdsvis pH 1,2 og 7,5 svarende til de kunstige gastriske og intestinalmedier (uten enzymer). For hver utformning og i hvert medium utføres testen tre ganger. På bestemte tider tas en prøve av oppløsningsmediet og filtreres. Dosering av 5ASA utføres ved hjelp av UV-spektroskopi. Dissolution tests are carried out for the tablets prepared in this way, in a device with a rotating paddle (DISSULOTEST) at 37°C with agitation at 50 rpm. The dissolution media used is a buffer mixture of pH 1.2 and 7.5, respectively, corresponding to the artificial gastric and intestinal media (without enzymes). For each design and in each medium, the test is performed three times. At specific times, a sample of the dissolution medium is taken and filtered. Dosing of 5ASA is carried out using UV spectroscopy.

Tabell 1 nedenfor oppsummerer tiden (i timer) det tar å frigjøre 50% av be-gynnelsesdosen av 5ASA (tso%) oppnådd i kunstige gastriske og intestinal-medier. Table 1 below summarizes the time (in hours) required to release 50% of the initial dose of 5ASA (tso%) obtained in artificial gastric and intestinal media.

I et gastrisk medium varierer t5o%fra 1,2 til 8 timer, hvorved frigjøring av den aktive bestanddel som skal moduleres i henhold til kopolymertypen, blir mulig. Blant disse kopolymerer modererer kopolymerene ifølge eksempler 3, 5 og 6, som har t50o/o på henholdsvis 6,5, 7,9 og 8 timer, i betydelig grad frigjøringen av den aktive bestanddel. In a gastric medium, t50% varies from 1.2 to 8 hours, whereby release of the active ingredient to be modulated according to the copolymer type becomes possible. Among these copolymers, the copolymers according to examples 3, 5 and 6, which have t50o/o of 6.5, 7.9 and 8 hours respectively, significantly moderate the release of the active ingredient.

I et intestinal-medium varierer t5o%-verdiene fra 1,6 til 11 timer og muliggjør også modulering av frigjøringen av den aktive bestanddel i henhold til kopolymer-type. Videre fås en betydelig moderering av frigjøringen av den aktive bestanddel med kopolymerene ifølge eksempler 1, 3, 5 og 6. Faktisk er t5o%-verdiene oppnådd med disse kopolymerer henholdsvis 7,7, 8,3, 8,7 og 11 timer. In an intestinal medium, the t50% values vary from 1.6 to 11 hours and also enable modulation of the release of the active ingredient according to the copolymer type. Furthermore, a significant moderation of the release of the active ingredient is obtained with the copolymers according to examples 1, 3, 5 and 6. In fact, the t50% values obtained with these copolymers are respectively 7.7, 8.3, 8.7 and 11 hours.

De syntetiserte kopolymerer muliggjør derfor frembringelse av farmasøytis-ke systemer med langvarig frigjøring, i henhold til egenskapene hos de tverrbundne kopolymerer. Mer spesielt ser det ut til at de som har den egenskap at de i betydelig grad modererer frigjøringen av den aktive bestanddel og er nedbrytbare med kondroitinaser, er egnede kandidater for frembringelse av systemer med langvarig frigjøring på tykktarmsnivået ved innvirkning av mikrobefloraen. The synthesized copolymers therefore enable the production of pharmaceutical systems with prolonged release, according to the properties of the cross-linked copolymers. More particularly, it appears that those which have the property of significantly moderating the release of the active ingredient and are degradable with chondroitinases, are suitable candidates for the production of systems with prolonged release at the colonic level by the influence of the microflora.

Claims (23)

1. Tverrbundne kopolymerer basert på ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer og et tverrbindingsmiddel omfattende minst to aminfunksjoner, karakterisert ved at kopolymerene omfatter minst ett polykarboksylisk polysakkarid og minst én annen ikke-tverrbundet polykarboksylisk polymer som ikke er et polykarboksylisk polysakkarid.1. Cross-linked copolymers based on non-cross-linked polycarboxylic polymers and a cross-linking agent comprising at least two amine functions, characterized in that the copolymers comprise at least one polycarboxylic polysaccharide and at least one other non-cross-linked polycarboxylic polymer which is not a polycarboxylic polysaccharide. 2. Kopolymerer ifølge krav 1, karakterisert ved at det polykarboksyliske polysakkarid er valgt blant glykosaminoglykaner, pektinsyre eller alginsyre.2. Copolymers according to claim 1, characterized in that the polycarboxylic polysaccharide is selected from glycosaminoglycans, pectinic acid or alginic acid. 3. Kopolymerer ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det polykarboksyliske polysakkarid er et glykosami-noglykan valgt blant hyaluronsyre, kondroitinsulfat, heparin, dermatansulfat, heparansulfat og keratansulfat.3. Copolymers according to one of claims 1 or 2, characterized in that the polycarboxylic polysaccharide is a glycosaminoglycan selected from hyaluronic acid, chondroitin sulfate, heparin, dermatan sulfate, heparan sulfate and keratan sulfate. 4. Kopolymerer ifølge ett av kravene 1-3, karakterisert ved at den ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymer som ikke er et polykarboksylisk polysakkarid, er valgt blant polykarboksyliske akryl-polymerer, poly(glutaminsyre), poly(asparaginsyre), poly(maleinsyre), poly-(eplesyre) og poly(fumarsyre).4. Copolymers according to one of claims 1-3, characterized in that the non-crosslinked polycarboxylic polymer which is not a polycarboxylic polysaccharide is selected from polycarboxylic acrylic polymers, poly(glutamic acid), poly(aspartic acid), poly(maleic acid), poly-(malic acid) and poly(fumaric acid). 5. Kopolymerer ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymer som ikke er et polykarboksylisk polysakkarid, er en polykarboksylisk akryl-polymer.5. Copolymers according to any one of claims 1-4, characterized in that the non-crosslinked polycarboxylic polymer which is not a polycarboxylic polysaccharide, is a polycarboxylic acrylic polymer. 6. Kopolymerer ifølge krav 5, karakterisert ved at den polykarboksyliske akrylpolymer er poly(akryl-syre) eller poly(metakrylsyre).6. Copolymers according to claim 5, characterized in that the polycarboxylic acrylic polymer is poly(acrylic acid) or poly(methacrylic acid). 7. Kopolymerer ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at tverrbindingsmidlet er valgt blant diaminer, nøytrale eller syntetiske aminosyrer eller polyaminer.7. Copolymers according to any one of claims 1-6, characterized in that the cross-linking agent is selected from diamines, neutral or synthetic amino acids or polyamines. 8. Kopolymerer ifølge krav 7, karakterisert ved at aminosyren er valt blant lysin, histidin eller ornitin.8. Copolymers according to claim 7, characterized in that the amino acid is chosen from lysine, histidine or ornithine. 9. Kopolymerer ifølge krav 7, karakterisert ved at diaminet er valgt blant etylendiamin, butandiamin, heksandiamin, heptandiamin, oktandiamin og dodekandiamin.9. Copolymers according to claim 7, characterized in that the diamine is selected from ethylenediamine, butanediamine, hexanediamine, heptanediamine, octanediamine and dodecanediamine. 10. Kopolymerer ifølge krav 7, karakterisert ved at polyaminet er valt blant kitosan, polyornitin og polylysin.10. Copolymers according to claim 7, characterized in that the polyamine is chosen from among chitosan, polyornithine and polylysine. 11. Kopolymerer ifølge hvilket som helst av kravene 1 -10, karakterisert ved at det polykarboksyliske polysakkarid kan nedbrytes av floraen i tykktarmen.11. Copolymers according to any one of claims 1-10, characterized in that the polycarboxylic polysaccharide can be broken down by the flora in the large intestine. 12. Kopolymerer ifølge krav 11, karakterisert ved at det polykarboksyliske polysakkarid er valgt blant kondroitinsulfat, hyaluronsyre, pektinsyre og heparin.12. Copolymers according to claim 11, characterized in that the polycarboxylic polysaccharide is selected from chondroitin sulfate, hyaluronic acid, pectin acid and heparin. 13. Kopolymerer ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,11 og 12, karakterisert ved at det polykarboksyliske polysakkarid er kondroitinsulfat, den andre nevnte polykarboksyliske polymer er poly(akrylsyre) eller poly(met-akrylsyre) og tverrbindingsmidlet er lysin eller histidin.13. Copolymers according to any one of claims 1-8, 11 and 12, characterized in that the polycarboxylic polysaccharide is chondroitin sulfate, the other mentioned polycarboxylic polymer is poly(acrylic acid) or poly(methacrylic acid) and the cross-linking agent is lysine or histidine. 14. Fremgangsmåte for fremstilling av kopolymerer ifølge hvilket som helst av kravene 1-13, karakterisert ved at de ikke-tverrbundne polykarboksyliske polymerer omsettes i et vandig medium, i nærvær av en aktivator og av nevnte tverrbindingsmiddel.14. Process for producing copolymers according to any one of claims 1-13, characterized in that the non-crosslinked polycarboxylic polymers are reacted in an aqueous medium, in the presence of an activator and of said crosslinking agent. 15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at aktivatoren er valgt blant karbodiimider, kinolinderivater og blandede anhydrider.15. Method according to claim 14, characterized in that the activator is selected from carbodiimides, quinoline derivatives and mixed anhydrides. 16. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én aktiv bestanddel, og, som en indre bærer eller eksipiens, minst én kopolymer ifølge ett av kravene 1-10.16. Pharmaceutical preparation, characterized in that it contains at least one active ingredient, and, as an internal carrier or excipient, at least one copolymer according to one of claims 1-10. 17. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én aktiv bestanddel, og, som en indre bærer eller eksipiens, minst én kopolymer ifølge ett av kravene 11-13.17. Pharmaceutical preparation, characterized in that it contains at least one active ingredient, and, as an internal carrier or excipient, at least one copolymer according to one of claims 11-13. 18. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 16-17, karakterisert ved at det er i form av et preparat med langvarig frigjøring.18. Pharmaceutical preparation according to one of claims 16-17, characterized in that it is in the form of a preparation with prolonged release. 19. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 16-17, karakterisert ved at det er i form av et bioadhesivt farmasøytisk system.19. Pharmaceutical preparation according to one of claims 16-17, characterized in that it is in the form of a bioadhesive pharmaceutical system. 20. Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge krav 17 for fremstilling av et preparat tilpasset for spesifikk frigjøring av den aktive bestanddel i tykktarmen.20. Use of a pharmaceutical preparation according to claim 17 for the production of a preparation adapted for specific release of the active ingredient in the colon. 21. Anvendelse ifølge krav 20 til å transportere den aktive bestanddel påtenkt for behandling av sykdommer i tykktarmen.21. Use according to claim 20 to transport the active ingredient intended for the treatment of diseases of the large intestine. 22. Anvendelse ifølge krav 20 til å transportere den aktive bestanddel som absorberes på tykktarmsnivået.22. Use according to claim 20 to transport the active ingredient which is absorbed at the level of the large intestine. 23. Anvendelse ifølge krav 20 til å transportere den aktive bestanddel som nedbrytes i den øvre del avfordøyelseskanalen.23. Use according to claim 20 to transport the active ingredient which breaks down in the upper part of the digestive tract.
NO19990935A 1996-08-30 1999-02-26 Crosslinked copolymers based on polymers containing carboxylic acid, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing copolymers, and use of the pharmaceutical composition NO311621B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9610601A FR2752843B1 (en) 1996-08-30 1996-08-30 CROSSLINKED COPOLYMERS BASED ON POLYCARBOXYLIC POLYMERS AND THEIR USE AS SUPPORTS OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
PCT/FR1997/001534 WO1998008897A1 (en) 1996-08-30 1997-08-29 Polycarboxylic based cross-linked copolymers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990935D0 NO990935D0 (en) 1999-02-26
NO990935L NO990935L (en) 1999-04-15
NO311621B1 true NO311621B1 (en) 2001-12-17

Family

ID=9495309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990935A NO311621B1 (en) 1996-08-30 1999-02-26 Crosslinked copolymers based on polymers containing carboxylic acid, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing copolymers, and use of the pharmaceutical composition

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0922071B1 (en)
JP (1) JP4162265B2 (en)
AT (1) ATE208803T1 (en)
AU (1) AU730566B2 (en)
CA (1) CA2266645C (en)
CZ (1) CZ296041B6 (en)
DE (1) DE69708304T2 (en)
DK (1) DK0922071T3 (en)
ES (1) ES2167784T3 (en)
FR (1) FR2752843B1 (en)
HU (1) HUP9903745A3 (en)
IL (1) IL128619A (en)
MY (1) MY116595A (en)
NO (1) NO311621B1 (en)
NZ (1) NZ334301A (en)
PL (1) PL193227B1 (en)
PT (1) PT922071E (en)
RU (1) RU2194055C2 (en)
WO (1) WO1998008897A1 (en)
ZA (1) ZA977671B (en)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1303738B1 (en) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A CARBOXYLATE POLYSACCHARIDE CROSS-LINKING PROCESS.
IT1303735B1 (en) * 1998-11-11 2001-02-23 Falorni Italia Farmaceutici S CROSS-LINKED HYALURONIC ACIDS AND THEIR MEDICAL USES.
US6288043B1 (en) * 1999-06-18 2001-09-11 Orquest, Inc. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates
FR2799196B1 (en) * 1999-10-04 2002-02-08 Sod Conseils Rech Applic CROSSLINKED COPOLYMERS BASED ON NON-CROSSLINKED POLYCARBOXYLIC COPOLYMERS
KR100378109B1 (en) * 2000-10-24 2003-03-29 주식회사 메디프렉스 Hydrophobic multicomponant heparin conjugates, a preparing method and a use thereof
JP4796845B2 (en) * 2003-07-18 2011-10-19 日本エクスラン工業株式会社 Amino acid derivative sustained-release polymer, cosmetics and fiber structure containing the polymer, and methods for producing and regenerating them
FR2873379B1 (en) * 2004-07-23 2008-05-16 Jerome Asius PROCESS FOR THE PREPARATION OF RETICULATED HYALURONIC ACID, RETICULATED HYALURONIC ACID WHICH CAN BE OBTAINED BY THIS METHOD, IMPLANT CONTAINING THE RETICULATED HYALURONIC ACID, AND USE THEREOF
GB2423252B (en) * 2005-02-18 2007-10-17 Engelhard Lyon Cross-linked polymer of carbohydrate, notably based on polysaccharides, and/or on oligosaccharides and/or on polyols
CN101432311A (en) * 2006-02-28 2009-05-13 诺维信生物聚合物公司 Derivatives of hyaluronic acids
EP1942117A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-09 Sigea S.R.L. Derivatives of acid polysaccharides
WO2009047802A2 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Novel colon targeted modified release bioadhesive formulation of 5-amino salicylic acid or its salts and metabolites thereof
EP3184552B1 (en) 2008-09-02 2020-08-12 Tautona Group LP Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof
CZ302789B6 (en) * 2009-11-25 2011-11-09 Zentiva, K. S. Method of increasing solubility of pharmaceutically active compounds and targeted (controlled) transport thereof into intestine
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
DK3078388T3 (en) 2010-03-22 2019-05-20 Allergan Inc CROSS-BREAKED HYDROGEN WAVES
CN107412002A (en) 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 Dermal filler composition including antioxidant
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
FR2997014B1 (en) 2012-10-24 2015-03-20 Teoxane DERMO-INJECTABLE STERILE COMPOSITION
ITUD20130119A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-13 Limacorporate Spa BIOCOMPATIBLE IDROGEL FOR BIOMEDICAL OR PHARMACEUTICAL USE, INTERMEDIATE POLYMER TO REALIZE THE BIOCOMPATIBLE IDROGEL AND ITS APPLICATION METHOD
ES2811269T3 (en) * 2014-01-31 2021-03-11 Seikagaku Kogyo Co Ltd Diamine crosslinking agent, acid polysaccharide crosslinking body and medical material
WO2016051219A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
EP3386551A4 (en) * 2015-12-11 2018-10-24 The General Hospital Corporation Dextran nanoparticles for macrophage specific imaging and therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4026851A (en) * 1975-08-13 1977-05-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acrylate polymers cured with diamines in the presence of an acid catalyst
US4663050A (en) * 1982-01-18 1987-05-05 Standard Oil Company Semipermeable membranes prepared from polymers containing adjacent, pendent carboxy groups
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US5017229A (en) * 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
DE3809764A1 (en) * 1988-03-23 1989-10-05 Knoll Ag MIXTURE OF ALGINATES AND POLYACRYLATES AND THEIR USE
DE527942T1 (en) * 1990-05-04 1994-03-03 Perio Prod Ltd DISPENSING SYSTEM IN COLON.

Also Published As

Publication number Publication date
IL128619A0 (en) 2000-01-31
FR2752843A1 (en) 1998-03-06
HUP9903745A3 (en) 2001-03-28
IL128619A (en) 2004-02-19
HUP9903745A2 (en) 2000-03-28
WO1998008897A1 (en) 1998-03-05
NO990935D0 (en) 1999-02-26
CA2266645C (en) 2008-03-18
PL331848A1 (en) 1999-08-16
AU730566B2 (en) 2001-03-08
ZA977671B (en) 1998-02-23
ATE208803T1 (en) 2001-11-15
ES2167784T3 (en) 2002-05-16
RU2194055C2 (en) 2002-12-10
DE69708304D1 (en) 2001-12-20
JP2001501228A (en) 2001-01-30
DE69708304T2 (en) 2002-07-25
AU4121597A (en) 1998-03-19
NZ334301A (en) 2000-06-23
NO990935L (en) 1999-04-15
EP0922071B1 (en) 2001-11-14
FR2752843B1 (en) 1998-10-16
JP4162265B2 (en) 2008-10-08
MY116595A (en) 2004-02-28
PL193227B1 (en) 2007-01-31
PT922071E (en) 2002-05-31
CZ60699A3 (en) 2000-06-14
DK0922071T3 (en) 2002-03-11
CZ296041B6 (en) 2005-12-14
CA2266645A1 (en) 1998-03-05
EP0922071A1 (en) 1999-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311621B1 (en) Crosslinked copolymers based on polymers containing carboxylic acid, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing copolymers, and use of the pharmaceutical composition
US6229009B1 (en) Polycarboxylic based cross-linked copolymers
JP7009371B2 (en) Methods for deacetylating biopolymers
Mi et al. Porous chitosan microsphere for controlling the antigen release of Newcastle disease vaccine: preparation of antigen-adsorbed microsphere and in vitro release
JP4745826B2 (en) Cross-linked polysaccharide microparticles and method for producing the same
JP3094074B2 (en) Polysaccharide gel composition
Matricardi et al. Polysaccharide hydrogels: Characterization and biomedical applications
RU99123632A (en) CRYSTAL CRYSTALS WITH PROTEIN WITH CONTROLLED SOLUTION
CN1298297A (en) Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents
JPH09183804A (en) Water-insoluble derivative of hyaluronic acid
WO1996027367A1 (en) Novel encapsulation compositions and methods
CN112041378B (en) Injectable gel products
JPH11507679A (en) Method for producing aqueous dispersion of water-soluble polymer particles and resulting particles
JP2001520986A (en) Controlled release formulation
Shukla et al. Applications of tamarind seeds polysaccharide-based copolymers in controlled drug delivery: An overview
Varshousaz et al. Effect of citric acid as cross-linking agent on insulin loaded chitosan microspheres
US8017152B2 (en) Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture
JP2009215220A (en) Microcapsule and method for producing the same
US7014845B1 (en) Crosslinked copolymers based on non-crosslinked polycarboxylic copolymers
US20040171580A1 (en) Regioselectively reticulated polysaccharides
Banerjee et al. Pharmaceutical Applications of Xanthan Gum
Kalaivani et al. Preparation and Characterisation of Alginate Coated Chitosan Microspheres for Bacterial Vaccines.
Patel et al. Stability of proteins and peptides in calcium alginate nanoparticles: a review

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees