NO310462B1 - Fysisk form av dihydro-2,3-benzodiazepinderivat - Google Patents
Fysisk form av dihydro-2,3-benzodiazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO310462B1 NO310462B1 NO19953395A NO953395A NO310462B1 NO 310462 B1 NO310462 B1 NO 310462B1 NO 19953395 A NO19953395 A NO 19953395A NO 953395 A NO953395 A NO 953395A NO 310462 B1 NO310462 B1 NO 310462B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- acetyl
- dihydro
- compound
- ethanol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- QFNQSKBEQFGSQA-LLVKDONJSA-N 1-[(8r)-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QFNQSKBEQFGSQA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 isochroman compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 241000235033 Zygosaccharomyces rouxii Species 0.000 description 4
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RVMKZYKJYMJYDG-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RVMKZYKJYMJYDG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 241000582914 Saccharomyces uvarum Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000192452 Candida blankii Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000235036 Debaryomyces hansenii Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001465310 Eremothecium coryli Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000521492 Hanseniaspora valbyensis Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000235575 Mortierella Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N N-[[[6-[(2S)-2-hydroxypropyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-(4-nitrophenyl)methylidene]amino]acetamide Chemical compound C[C@H](O)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=NNC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000521553 Pichia fermentans Species 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 1
- 241000235088 Saccharomyces sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001480014 Trigonopsis Species 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000235017 Zygosaccharomyces Species 0.000 description 1
- ZPXWCBANCGIJHO-UHFFFAOYSA-N [C].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical group [C].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 ZPXWCBANCGIJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222124 [Candida] boidinii Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 1
- OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N bis(1,3-benzodioxol-4-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=2OCOC=2C=1C(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000020573 organic concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-UHFFFAOYSA-N talampanel Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fysisk form av et dihydro-2,3-benzodiazeplnderivat som er nyttig som et farmasøytisk middel ved behandling av sykdomstilstander 1 nervesystemet.
Europeisk patentsøknad med publikasjonsnr. EP-A1-0492485 beskriver forbindelsen l-(4-aminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin. Forbindelsen er en potent og selektiv antagonist av den eksltatorlske aminosyre AMPA-reseptoren og antas å ha evnen til å kunne anvendes ved behandling av en rekke neurologlske sykdomstilstander. (R)-enantiomeren av denne forbindelsen, i det følgende betegnet som (R)-7-acetyl-5-(4-amlnofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, er den mest potente enantiomeren.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fysisk form av (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l ,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin som har et røntgenpulver-diffraksjonsmønster med d-avstander ved 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 og 3,74 Å. Det er også tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av denne formen, farmasøytiske preparater inneholdende denne og fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsen.
Det er funnet at (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin er polymorf.
Den første fysiske formen av (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8, 9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin som ble funnet hadde et smeltepunkt på ca. 168-172" C og et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske d-avstander ved 6,57 og 5,24 Å. Denne fysiske formen betegnes i det følgende som form I. Den er fremstilt ved å redusere (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl )-7H-l ,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodlazepin i etanol ved å anvende hydrogen og palladium-på-karbon som katalysator, deretter fjernelse av katalysatoren ved filtrering, avdampning av etanolen, oppvarming av resten i 5,7 volumdeler av 1:1 vann/etanol under tilbakeløp og deretter å la den resulterende oppløsningen avkjøles.
Overraskende ga modifikasjon av fremgangsmåten anvendt for å fremstille form I ved å anvende ammoniumformat og palladium-på-karbon istedenfor hydrogen og palladium-på-karbon en ny fysisk form av (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, i det følgende betegnet som form II. Følgelig ble form II fremstilt ved å redusere (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin i etanol ved å anvende ammoniumformat og palladium-på-karbon som katalysator, deretter fjerne katalysatoren ved filtrering, avdampning av etanolen, oppvarming av resten i 6 volumdeler av 1:1 vann/etanol under tilbakeløp, og å la den resulterende oppløsning avkjøles. Form II er funnet å ha et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske d-avstander ved 13,12 og 5,01 Å.
Modifisering av fremgangsmåten anvendt for å fremstille form II ved å anvende kaliumformat og palladium-på-karbon istedenfor ammoniumformat og palladium-på-karbon ga overraskende ytterligere en fysisk form, i det følgende betegnet som form III. Følgelig er form III fremstilt ved å redusere (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-metyl-5 -(4-ni trofenyl )-7H-l ,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin i etanol ved anvendelse av kaliumformat og palladium-på-karbon som katalysator, deretter å fjerne katalysatoren ved filtrering, avdampning av etanolen, oppvarming av resten i 6 volumdeler 1:1 vann/etanol under tilbakeløp og å la den resulterende oppløsningen avkjøles. Form III er funnet å ha et røntgenpulver-diffraksjonsmønster med karakteristiske d-avstander ved 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 og 3,74 Å. Den fysiske formen tilveiebringes som et trekk ved foreliggende oppfinnelse. Overraskende er det funnet også en annen fysisk form, i det følgende betegnet som form IV. Denne formen ble innlednings-vis observert å være dannet etter at form II var oppvarmet. Det ble senere funnet at form IV kan fremstilles direkte ved å modifisere fremgangsmåten anvendt for å fremstille form III, spesielt ved å øke volumforholdet av vann/etanol anvendt i krystallisasjonstrinnet. Følgelig er form IV fremstilt ved å redusere (R )-7-acetyl-8,9-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl )-7H-l,3-dloksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin i etanol ved anvendelse av kaliumformat og palladium-på-karbon som katalysator, deretter fjerne katalysatoren ved filtrering, avdampning av etanolen, oppvarming av resten i 8 volumdeler av 5:3 vann/etanol eller 7 volumdeler av 4:3 vann/etanol under tilbakeløp, eventuelt poding med form IV-krystaller ved 70-80'C og å la den resulterende blandingen avkjøles. Form IV er funnet å ha et røntgenpulver-diffraksjonsmønster med karakteristiske d-avstander ved 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 og 3,96 Å. Denne fysiske formen er gjenstand for en parallell patentsøknad (ref. X-9386D).
Form I er funnet å ha flere uheldige egenskaper. Spesielt er den funnet å krystallisere ut som en tykk oppslemmlng som er vanskelig å omrøre og overføre. Filtreringstiden er funnet å være uakseptabelt lang for storskala-f remstilllng, og tørketiden for filtrert våtkake er også lang. Videre er form I funnet å være termisk ustabil, og er funnet å omdannes til form IV eller, i blant, til ytterligere en fysisk form, i det følgende betegnes som form V. Form V er funnet å ha et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske d-avstander ved 6,12, 5,94 og 5,48 Å. Form V viser flere faseoverganger når det utsettes for differensiell sveip-kalometri.
Form II er funnet å krystallisere ut som en rørbar suspensjon som lett kan filtreres. Imidlertid er den funnet å tørke langsomt og å holde fast på krystallisasjonsoppløsnings-midlet. Som form I er den funnet å være termisk ustabil med hensyn til omvandling til form IV.
Form III er funnet å krystallisere ut som en omrørbar suspensjon som lett kan filtreres og tørkes. Den er også funnet å være termisk stabil.
Form IV er også funnet å krystallisere ut som en rørbar suspensjon som lett kan filtreres og tørkes. Som form III er den også funnet å være termisk stabil.
Hver av former I, II, III, IV og V er karakterisert ved røntgendiffraksjon ved <13>C faststoff NMR-spektroskopi og ved differensiell sveip-kalorimetri. De anvendte teknikkene, og de fysiske egenskapene bestemt for prøvene av hver form er angitt nedenfor, sammen med (bare for formene III og IV) generelle områder oppnådd ved differensiell sveip-kalorimetri ved anvendelse av et antall forskjellige prøver.
Røntgendiffraksjons-(XRD) mønsteret ble oppnådd på et Siemens D5Q00 røntgendiffraktometer, utstyrt med en Cu Ka (X-l,54056Å)-kilde som opererer ved en rørbelastning på 50 KV og 40 mA. Data ble samlet med Kevex f aststoff-detektor. Hver prøve ble skannet mellom 4 og 35" 26 med en trinnstørrelse på 0,03° og en maksimal sveiphastighet på 2 sek./trinn.
Differensiell sveip-kalorimetri (DSC) målinger ble utført på en Seiko differensielt sveip-kalorimeter. Prøver (2-5 mg) forseglet i aluminiumbeholdere ble oppvarmet fra romtemperatur (25"C) til minst 200'C ved en hastighet på ICC/min.
<13>C-krysspolarisasjon/"magic angle spinning" (CP/MAS)-NMR-spektra ble oppnådd ved å anvende et Varian Unity 400 MHz-spektrometer som opererer ved en karbonfrekvens på 100,577 MHz og utstyrt med et fullstendig faststoffutstyr og Varian 5 eller 7 mm VT CP/MAS-probe. Typiske målebetingelser var som følger: 90(deg) proton r.f. puls 5,0 ms, kontakttid 1-2 ms,
pulsrepetisjonstid 5s, MAS-frekvens 7 kHz, spektral vidde 50 kHz, og akvisisjonstid 50 ms. De kjemiske forskyvningene ble referert til CH3~gruppen av heksametylbenzen (S - 17,3 ppm) ved prøve-erstatning.
Form I DSC: Hovedendoterm ved 171,5<*>C, mindre endoterm ved 207,4<*>C
XRD:
Form II
DSC: Endoterm ved 85,2°C, eksoterm ved 91,4<*>C, endoterm ved 192,3<*>C
XRD:
Form III
DSC: Endoterm ved 194,7"C, for denne prøven. Andre prøver var funnet å vise en endoterm ved en temperatur i området på fra 192 til 195°C.
XRD:
Form IV
DSC: Endoterm ved 203,2"C, for denne prøven. Andre prøver var funnet å vise en endoterm ved en temperatur i området på fra 201 til 207°C.
XRD:
Form V
DSC: Endoterm ved 170,6^, eksoterm ved 177,3°C, endoterm ved 206,2°C
XRD:
Ifølge et annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av form III, som innbefatter
a) omsetning av en forbindelse av formelen:
hvori Ms er metansulfonyl, R er metyl, X er acetyl og Aryl er p-nitrofenyl med kaustisk soda for å gi en forbindelse av formel I:
hvori R er metyl, X er acetyl og Aryl er p-nitrofenyl;
b) reduksjon av p-nitrofenylgruppen i forbindelsen med formel I til en anilingruppe ved anvendelse av kallumformat i
nærvær av palladium-på-trekull som katalysator for å gi en forbindelse av formel I hvori Aryl er p-aminofenyl; og
c) krystallisering av forbindelsen med formel I hvori Aryl er p-amlnofenyl fra en blanding av vann og etanol hvori
antallet volumdeler vann pr. volumdeler etanol er minst 1,1/1.0.
Det kan være mulig å anvende et høyere volumforhold for vann til etanol i trinn (c), dersom et kim av form III anvendes.
Trinn (a) av fremgangsmåten gjennomføres hensiktsmessig ved en temperatur i området på fra 0 til 100°C. Egnede oppløs-ningsmidler innbefatter alkanoler såsom metanol eller etanol, og etere såsom tetrahydrofuran.
Forbindelsen av generell formel VII kan fremstilles ved en flertrinnsprosess med utgangspunkt fra et metylendioksyfenyl-ketonderivat. Denne prosessen innbefatter: a) tilveiebringelse av en mengde av en forbindelse som har formelen:
hvori R er metyl; b) asymmetrisk reduksjon av forbindelsen av formel II for å gi en forbindelse som har formelen:
c) omsetning av forbindelsen av formel III med p-nitro-benzaldehyd for å gi en isokromanf orbindelse som har
formelen:
d) omsetning av forbindelsen med formel IV med et oksyda-sjonsmiddel for å gi en forbindelse av formelen: e) omsetning av forbindelsen med formel V med eddiksyrehydrazid for å gi en forbindelse av formelen: f) omsetning av en forbindelse av formel VI med metansulfonylklorid og et tertiær amin, for å danne forbindelsen av formel VII.
Den foretrukne fremgangsmåten omfatter tidlig chiral reduksjon av et keton til en alkohol. Substituent.ene tilsettes i en flertrinnsprosess for å lukke den benzo-kondenserte pyranringen før en hydrazinreagens innføres for å åpne ringen og tilsette de nødvendige nitrogenkomponentene. Endelig lukkes den sekundære ringen ved tilsetning av en sterk base og forbindelsen reduseres for å danne den ønskede forbindelsen.
Mest foretrukket er det chirale reduksjonstrinnet det innledende trinnet i syntesen av forbindelsene av formel (I) fra ketoner. Den chirale reduksjonen kan bevirkes ved å anvende spesifikke kjemikalier eller, fortrinnsvis, ved å anvende biologiske midler omtalt nedenfor. Fastsettelse av stereokjemien tidlig i prosessen er fordelaktig og gjør det mulig at de senere trinnene kan utføres på relativt enantiomerisk rent materiale. Dette øker både utbyttet og enantiomerisk renhet.
Det første trinnet av prosessen innbefatter en chiral reduksjon av 3,4-metylendioksyfenylaceton for å fremstille et i det vesentlige enantiomerisk rent alkoholderivat av 1,2-metylendioksybenzen. Fortrinnsvis er den dannede enantiomeren S- eller (+)-stereoisomeren av alkoholen.
Alternativt kan det innledende trinnet innbefatter kombi-nasjonen av et halogenderivat av 1,2-metylendioksybenzen med et enantiomerisk anriket epoksyd. Dette resulterer også i fremstillingen av et meget enantiomerisk anriket alkoholderivat av 1,2-metylendioksybenzen.
Materialet anvendt for å bevirke det Innledende chirale reduksjonstrinnet kan enten være kjemisk eller fortrinnsvis biologisk. I tilfelle med biologiske midler er de foretrukne midlene reduserende enzymer, mest foretrukket gjærtyper fra Zygosaccharomyces-gruppen. Andre biologiske midler som kan anvendes innbefatter: Pichia fermentans, Endomycopsis fibullgera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida famata, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactls, Candida alblcans, bakegjær, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobaclllus acidophllus, Aureobasldlum pullulans, Mortierella lsabelllna, Rhlzopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Torulopsls taboadae, Torulopsis ethanolitolerans, Torulopsls ptarmiganii, Torulopsls sonorensis, Trigonopsis variabills, Torulopsis enokli, Torulopsis methanothermo, SAF instant gjær, ashland-gjær inact., Candida boidinii, Candida blankii og Red Star-gjær.
De ønskede mellomformene i det innledende trinnet er en alkoholsubstituert artsfelle av 1,2-metylendioksybenzen, den mest foretrukne artsfellen består av (S)-a-metyl-l,3-benzodioksol-5-etanol.
Den ønskede mellomforbindelsen dannet i det innledende trinnet underkastes deretter en Pictet-Spengler-reaksjon som tilveiebringer konvergent sammensmeltning av benzodiazepin-karbonbestanddelene. Den foretrukne reagensen som velges er p-nitrobenzaldehyd, selv om andre reagenser som er kjente for fagfolk såsom acetaler kan anvendes. De foretrukne mellom-produktene er dihydrobenzopyraner, mens den mest foretrukne forbindelsen er 7 ,8-dihydro-7-metyl-5-(4-nitrofenyl )-5H-l,3-dioksolo-benzo[b]pyran.
Dlhydrobenzopyran-artsfellen oksyderes deretter ved C5-posisjonen for å gi et hemiketalderivat av den generelle formelen:
De foretrukne oksyderende midlene omfatter kallumpermanganat, DDQ (2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon) eller andre, det mest foretrukne midlet er en natriumhydroksyd og luftkombi-nasjon.
C5-hemiketalet omsettes deretter med eddlksyrehydrazid i nærvær av syre for å danne hydrazon-mellomproduktet. I dette trinnet åpnes benzopyranringen slik at hydrazonkomponenten knyttes til C5-karbonet. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et tllbakeløpende aromatisk eller protisk oppløsningsmlddel, det foretrukne hydrazonet har generell formel:
hvor R er CH3, X er acetyl og Aryl er p-nitrofenyl.
Fremgangsmåten kan sammenfattes ved hjelp av følgende skjemaer.
I skjema (I) omfatter det innledende trinnet av fremgangsmåten tilsetningen av biologiske midler, mest foretrukket Zygosaccharomyces rouxii, for å redusere ketonet til den ønskede alkoholen. En egnet mengde av en adsorpsjonsmiddel-harpiks såsom AD-7, XAD-7, HP2MGL (tverrbundede polymetakry-later fra Rohm & Haas), HP20 (polystyrenisk) eller SP207 (bromert polystyren fra Mitsubishi) kan tilsettes til reaksjonsblandingen for å forhindre død av organismen og for å adsorbere alkoholen ettersom den dannes. Andre tilsvarende harpikser kan også anvendes.
I skjema II omfatter det innledende trinnet av prosessen omsetning av et arylhalogenidderivat, såsom 4-brom-l,2-(metylendioksy)-benzen, med et alkallmetallhydrokarbon (sek-butyllitium er foretrukket) og et enantiomerisk rent epoksyd. Alternativt kan et arylhalogenid først omdannes i en Grignard-reagens ved omsetning med magnesium, deretter omsettes med et enantiomerisk rent epoksyd i nærvær av kobber(I)jodid som katalysator. Foretrukket er (S)- - (-)-propylenoksyd. I både skjema I og skjema II er formålet å fastsette stereokjemien av C8-atomet av benzodiazepinringen så tidlig som mulig. Begge skjemaer er observert å oppnå dette formålet og har dannet enantiomerisk anrikede (ee)-alkoholer i 98# renhetsområdet.
(R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l ,3-dioksolo[4,5-h][2 ,3]benzodiazepin er kjent å være en selektiv antagonist for AMPA-reseptoren. Følgelig Ifølge et annet trekk omfatter foreliggende oppfinnelse derfor anvendelsen av form III for fremstillingen av et medikament for blokkering av AMPA-reseptorer i et pattedyr som krever slik behandling.
En rekke fysiologiske funksjoner er vist å være underkastet innvirkningen av for stor eller uegnet stimulering av eksitatorisk aminosyre-neurotransmisjon. (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl )-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin antas å ha evnen til å behandle en rekke neurologiske sykdomstilstander i pattedyr forbundet med denne tilstanden som omfatter akutte neurologiske sykdomstilstander såsom cerebrale mangler som følge av hjerte-bypass-kirurgi og poding, slag, cerebral ischemi, ryggradstrauma, hodetrauma, perinatal hypoksi, hjertestans og hypoglycemisk neuronal skade. Forbindelsen antas å ha evnen til å behandle en rekke kroniske neurologiske sykdomstilstander såsom Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateral sklerose, AIDS-indusert demens, okular skade og retinopati, og idiopatisk og legemiddel-indusert Parkinsons sykdom. Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelsen av form II for fremstilling av et medikament for behandling av disse sykdomstilstandene.
Forbindelsen antas også å ha evnen til å behandle en rekke andre neurologiske sykdomstilstander i pattedyr som er forbundet med glutamatdisfunksjon innbefattende muskel-kramper, konvulsjoner, migrene-hodepine, urin inkontinens, psykose, legemiddeltoleranse og abstinens, angst, kvalme, hjerneødem, kronisk smerte og tardiv dyskinesi. Forbindelsen er også nyttig som et analgesisk middel. Derfor omfatter foreliggende oppfinnelse også anvendelsen av form III for fremstillingen av et medikament for behandling av disse sykdomstilstandene.
Betegnelsen "effektiv mengde" anvendes her for å representere en mengde av form III som er i stand til å blokkere den AMPA eksitatoriske aminosyrereseptoren. Den spesielle dosen av forbindelsen som administreres ifølge foreliggende oppfinnelse vil naturligvis være bestemt av de spesielle forholdene som omgir tilfellet, innbefattende forbindelsen som administreres, administreringsmåten, den spesielle tilstanden som behandles og tilsvarende forhold. Formen kan administreres ved en rekke fremgangsmåter innbefattende oralt, rektalt, transdermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intranasalt. Alternativt kan formen administreres ved kontinuerlig infusjon. En typisk daglig dose vil inneholde fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 30 mg/kg av den aktive forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Foretrukne daglige doser vil være ca. 0,05 mg/kg til ca. 24 mg/kg, mer foretrukket ca. 0,1 til ca. 20 mg/kg.
Form III vil generelt bli administrert i et farmasøytisk preparat. Ifølge et annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter form III og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Ved fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen vil den aktive bestanddelen vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet ved hjelp av en bærer, eller innesluttet i en bærer som kan foreligge i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, et hjelpestoff, eller medium for den aktive bestanddelen. Preparatene kan være i form av f.eks. tabletter, piller, pulvere, pastiller, poser, pulverkapsler, suspensjoner, aerosoler, myke og hårde gelatinkapsler og sterilt, forpakkede pulvere.
Noen eksempler på bærere, hjelpestoffer og fortynningsmidler omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoater, talk, magnesiumstearat og mineral-olje. Preparatene kan i tillegg innbefatte smøremidler, fuktemidler, emulgerings- og suspensjonsmidler, konser-veringsmidler, søtningsmidler eller smaksgivende midler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan sammensettes slik at de tilveiebringer rask, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken.
Preparatene sammensettes fortrinnsvis i enhetsdoseform, hvor hver dose inneholder fra ca. 5 til ca. 5000 mg, mer foretrukket ca. 25 til ca. 3000 mg av den aktive bestanddelen. Den mest foretrukne enhetsdoseformen inneholder ca. 100 til ca. 2000 mg av den aktive bestanddelen. Betegnelsen "enhetsdoseform" refererer til en fysikalsk atskilt enhet som er egnet som enhetsdoser for humane objekter og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av det aktive materialet beregnet slik at den skal frembringe den ønskede terapeutiske effekten, sammen med en egnet farmasøytisk bærer.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Syntese av ( S)- a- metyl- l. 3- benzodioksol- 5- etanol
1 ekv. av 3,4-metylendioksyfenylaceton, 0,45 ekv. dinatrium-fosfat, 0,03 ekv. fosforsyre, 12,5 volumdeler AD-7-harpiks og 5,8 volumdeler vann ble blandet sammen og omrørt i 15-60 minutter ved 20-25° C. 2,27 ekv. glukose ble tilsatt og Z. rouxii ATCC 14462 tilsettes i en mengde på 1,5 g våtcelle-pasta pr. g keton (dette er 0,375 g/g på en tørrbasis). Denne blandingen ble fortynnet med vann til 25 volumdeler og deretter forsiktig omrørt ved 33-35°C i 8-16 timer. Blandingen ble filtrert på en 100 mesh (~150 mikrometer) sikt av rustfritt stål, og harpiksen som forble ved siktingen ble vasket med 25 volumdeler vann oppdelt i 4 separate porsjoner. Produktet, som var adsorbert på harpiksen, ble deretter desorbert fra harpiksen med 25 volumdeler aceton. Aceton/produkt-oppløsningen ble deretter spaltet til tørrhet under vakuum for å gi mellomproduktet i tittelen som en gul olje av middels viskositet. In-situ-utbyttet var 97-100$, mens det isolerte utbyttet var 85-90$. Potensen var 80-95$ og EE er 100$.
Eksempel 2
Syntese av ( 5R. 7S)- 7. 8- dihvdro- 7- metvl- 5-( 4- nitrofenvl)- 5H-1. 3- diokso- f4. 5- glf2l- benzopyran
Det ovenfor nevnte mellomproduktet ble oppløst i 4,64 volumdeler toluen, filtrert over Hyflo og vasket med 1,55 volumdeler toluen. 1,05 ekv. p-nitro-benzaldehyd og 1,05 ekv. av konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 55-65°C og omrørt i 1 time. En oppløsnings-middelutveksling ble deretter gjennomført ved 250 mm kvikksølv, idet toluen ble erstattet med 12,4 volumdeler av 93$ isopropanol/7$ vann. Volumet under denne oppløsnings-middelvekslingen varierte fra 11-14 volumdeler og det endelige volumet var 11 volumdeler. Blandingen ble avkjølt til 0-10°C og ble omrørt i 1 time. De nålelignende produkt-krystallene ble filtrert og vasket to ganger med 1,85 volumdeler isopropanol og tørket under vakuum ved 50-60°C. In-situ-utbyttet av forbindelsen i overskriften var 95+$, mens det isolerte utbyttet var 87-93$. Potensen var 99+$ og EE er 100$.
Eksempel 3
Alternativ syntese av ( S)- a- metyl- l. 3- benzodioksol- 5- etanol
3,47 g av 4-brom-l,2-(metylendioksy)-benzen ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran ved -78°C, 13,9 ml 1,3M sek-butyllitium i cykloheksan ble deretter tilsatt for å forbruke arylhaloge-nidet på mindre enn 30 minutter. 1,00 g av (S)-(- )-propylen-oksyd i 2 ml THF ble tilsatt ved hjelp av nål og oppløsningen ble omrørt i 45 minutter. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 23° C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 3M ammoniumkloridoppløsning og produktet ble isolert ved ekstraksjon med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert gjennom florisil og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den gjenværende oljen ble renset ved silikagelkromatografi og eluert med en 50:50-blanding av heksan og dietyleter for å gi 1,40 g (45$) av mellomproduktet i undertittelen.
Pkjem: [a]365 = +117,2° (c = 1,0, CHC13)<;>
TLC Rf = 0,26 (50:50 heksan:eter);
IR (CHCI3) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490, 1249, 1041 cm-<1>; <13>C-NMR (CDCI3) § 147,75, 146,19, 132,26, 122,27, 109,68,
108,30;
Massespektrum, m/z (FD, M<+>) 180;
Anal. Beregnet for C10<H>12°3<:> c 66,65; H 6,71
Funnet: C 66,42; H 6,66
Eksempel 4
Alternativ syntese av ( 5RS. 7S )- 7. 8- dihvdro- 7- metyl- 5-( 4-nitrofenyl) -5H-1. 3- diokso- r4. 5- glf2l- benzopyran 244 g p-nitrobenzaldehyd ble tilsatt til en oppløsning av 300 g av mellomproduktet dannet i det biokatalyserte reduksjonstrinnet av eksempel 1 i 4,45 1 toluen. 166,5 ml konsentrert saltsyre ble dråpevis i løpet av 15-20 minutter, og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 60° C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert ved rotasjonsfordampning. 3 1 etanol ble tilsatt og blandingen ble konsentrert til et faststoff. En andre porsjon på 3 1 etanol ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Oppslemmingen ble avkjølt over natten og det krystallinske produktet ble isolert ved vakuumfiltrering. Filterkaken ble vasket med etanol og deretter tørket i en vakuumovn ved 40-60° C for å gi 450 g (86$) av en beigehvitt faststoff som ble bestemt å være en isomerisk blanding av det optisk aktive mellomproduktet i undertittelen.
Pkjem: [cx]365 = +55° (c = 0,4, CHC13)
Eksempel 5
Syntese av ( 5RS. 7S)- 7. 8- dihydro- 7- metyl- 5-( 4- nitrofenyl)- 5H-1, 3- dioksolor4. 5- glr2lbenzopyran- 5- ol
350 g av det isomeriske mellomproduktet fra eksempel 4 ble tilsatt til en oppløsning av 731 ml dimetylsulfoksyd og 2923 ml dimetylformamid. Blandingen ble avkjølt til 8-12°C og komprimert luft ble ført gjennom blandingen. 117,5 ml 50$ vandig natriumhydroksyd ble tilsatt i en porsjon og den resulterende blandingen ble omrørt i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ved hjelp av kanyle i løpet av 30-60 minutter til 8,25 1 av en omrørt IN saltsyreoppløsning ved 10-15°C. Den resulterende utfellingen ble filtrert og vasket med 3 1 vann, deretter lufttørket til en konstant vekt (384 g). Den våte kaken ble ført Inn i eksempel 6 uten ytterligere tørking.
Pkjem: Data registrert fra en 3:1 isomerisk blanding.
TLC Rf = 0,19 (75:25 heksan:etylacetat);
IR (CHC13) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522,
1484, 1352, 1240, 1042 cm-<1>;
1-H-NMR (CDC13, 300 MHz) d (hovedisomer): 8,16 (d, 2H, J=6,9
Hz), 7,73 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6,3Hz);
d (mindre isomer): 8,27 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,7 (uklar,
m, 2H), 1,24 (d, 3H, J=6,l Hz);
Massespektrum, m/z (FD, M<+>) 329;
Anal. Beregnet for C17H15<N>06: C 62,01; H 4,59; N 4,25
Funnet: C 62,22; H 4,79; N 4,29
Eksempel 6
Syntese av ( S )- eddiksyre- ff6-( 2- hydroksypropyl)- l. 3- benzodioksol- 5- yll ( 4- nitrofenyl ) metylen~ lhydrazid
Til 350 g av våtkaken fra eksempel 5 i 2300 ml etanol ble det tilsatt 94,5 g eddiksyrehydrazid og 1 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til et gult skum ved rotasjonsfordampning. Konsentratet ble oppløst i 4,9 1 etylacetat og vasket med 1,5 1 mettet natriumbikarbonat, deretter 1,5 1 saltvannsoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 373 g av et gult skum (91$). Materialet ble identifisert som en 1:1 inseparabel blanding av isomerer av forbindelsen i undertittelen (97$ ren ifølge HPLC ).
Pkjem: Data registrert fra en 1:1 isomerisk blanding.
Smp. 167,8-169,7°C;
TLC Rf = 0,55 (etylacetat);
IR (CHCI3) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346
cm-1;
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8,64, 8,50 (s, 1H, NH), 8,18 (d,
2H, Ar-H), 7,74, 7,71 (d, 2H, J=8, Ar-H), 6,99, 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,52, 6,50 (s, 1H, Ar-H), 6,06, 6,05 (d, 2H, J=5, 02CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 3,87 (m, 1H, CH), 2,4-2,2 (m, 2H, CH2), 1,12, 1,10 (d, 3H, CH3);
<13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) d 209,94 (C), 173,38, 173,43 (C), 149,38, 149,62 (C), 148,31, 148,58 (C), 147,90, 148,18 (C), 147,54 (C), 142,5, 143,04 (C), 132,64 (C), 127,53, 127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH), 122,86, 123,27 (C), 112,13 (CH), 110,55 (CH), 108,03,
108,10 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 101,83 (CH2), 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CH2), 23,48, 23,83
(CH3), 23,48, 23,83 (CH3), 20,47, 20,55 (CH3);
Massespektrum, m/z (FD, M<+>) 385;
Anal. Beregnet for C19<H>19<N>306: C 59,22; H 4,97; N 10,90
Funnet: C 58,99; H 5,04; N 10,68
Eksempel 7
Syntese av ( S)- eddiksyre- l" r6- r2- r( metylsulfonyl ) oksy~ lpropyl~] - 1, 3- benzodioksol- 5- yl1( 4- nitrofenyl) metylenlhvdrazid
340 g av mellomproduktet fra eksempel 6 ble oppløst i 2380 ml metylenklorid. Oppløsningen ble avkjølt til 0° til —ICC og 187 ml trietylamin ble tilsatt. 78,2 ml metansulfonylklorid ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 15-30 minutter. 510 ml vann ble tilsatt. Den isolerte, organiske fasen ble vasket med 460 ml av en IN saltsyreoppløsning og deretter 500 ml saltvannsoppløsning. Metylenkloridoppløsningen ble oppvarmet til 35-45°C og 4760 ml heksan ble tilsatt i løpet av 90 minutter. Blandingen ble langsomt avkjølt til romtemperatur og deretter ytterligere avkjølt til 0-5°C. Produktet ble isolert ved vakuumfiltrering og tørket i en vakuumovn ved 40-50° C for å gi 356,2 g (87$) av en isomerisk blanding av forbindelsen i undertittelen som et gult faststoff.
Pkjem: Data registrert fra en 3:1 isomerisk blanding.
Smp. 150,5-152,5°C;
TLC Rf = 0,80 og 0,73 (etylacetat);
IR (CHC13) 1696, 1520, 1486, 1346, 1175, 1041, 923 cm-<1>; %-NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8,44 (s, 1H, NH), 8,20 (d, 2H,
J=8,8 Hz, Ar-H), 7,73 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,7 Hz, Ar-H), 6,57 (d, 1H, 2,6 Hz, Ar-H), 6,08 (d, 2H, J=5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, SCH3, hoved), 2,83 (s, 3H, SCH3, mindre), 2,66-2,57 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 3H, CH3, mindre), 1,26
(d, 3H, CH3, hoved);
Massespektrum, m/z (FD, M<+>) 385;
Anal. Beregnet for C20H21N3O8S:
C 51,83; H 4,57; N 9,07; S 6,92 Funnet: C 52,05; H 4,53; N 8,84; S 6,96
Eksempel 8
Syntese av ( R)- 7- acetyl- 8. 9- dihydro- 8- metyl- 5-( 4- nitrofenyl)-7H- 1, 3- dioksolor4. 5- hlf 2. 3lbenzodiazepin
325 g av mellomproduktet fra eksempel 7 ble oppløst i 3174 ml metanol. Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt 38,1 ml 50$ kaustisk sodaoppløsning. Den resulterende blandingen ble omrørt i 4 timer. 6348 ml vann ble tilsatt til blandingen og innholdet ble omrørt i 3 timer hvoretter den resulterende utfellingen ble isolert ved vakuumfiltrering. Materialet ble tørket i en vakuumovn ved 45-55° C for å gi 255 g (97$) av forbindelsen i undertittelen som var 97,6$ ren ved HPLC-arealet $. 221 g av det tørkede materialet ble videre renset ved gjenoppslemming i 1105 ml etanol som var oppvarmet til tilbakeløp. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og utfellingen ble isolert ved vakuumfiltrering. Isolatet ble tørket i en vakuumovn ved 45-55°C for å gi 199 g (90$) av forbindelsen i undertittelen som var 100$ ren ved HPLC-potensanalyse.
Eksempel 9
Syntese av form IV av ( R)- 7- acetyl- 5-( 4- aminofenyl)- 8. 9-dihydro- 8- metyl- 7H- l. 3- dioksolof4, 5- hlf2. 3lbenzodiazepin Til 5 g av mellomproduktet fra eksempel 8 i 50 ml etanol ble det tilsatt 0,5 g av 10$ Pd/C fuktet med vann. Den omrørte oppslemmingen ble behandlet med en oppløsning av 4 g kaliumformat i 4 ml vann. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2,5 timer og deretter filtrert over Hyflo. Filtratet ble konsentrert til 10-20 ml ved destillasjon og 22 ml vann ble langsomt tilsatt til den varme (78°C) oppløsningen. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 90°C og deretter langsomt avkjølt til romtemperatur. Produktet ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket med 10-20 ml vann. Det isolerte, faste stoffet ble tørket under vakuum ved 50°C for å gi 4,17 g (93$) av sluttforbindelsen i undertittelen som var 100$ ren bedømt ved HPLC-potensanalyse.
[<a>]365 =-303,7° (c = 1, metanol).
Produktet som var krystallinsk, ble senere funnet å være form
IV.
Eksempel 10
Syntese av ( 5RS. 7S)- 7. 8- dihydro- 7- metyl- 5-( 4- nitrofenvl)- 5H-1. 3- dioksolor4 . 5- gl r2~ lbenzopyran- 5- ol 15 g av mellomproduktet fra eksempel 4 (avledet fra Z. rouxii-formidlet ketonreduksjon) ble oppløst i en oppløsning av 75 ml dimetylsulfoksyd og 75 ml dimetylformamid. Oppløs-ningen ble avkjølt til 7-9°C og deretter luftet med 40$ oksygen i nitrogen. 7,62 g 50$ natriumhydroksyd i vann ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 3-4 timer. Reaksjonen ble terminert og mens temperaturen ble holdt ved <12°C, ble 120 ml toluen tilsatt etterfulgt av en blanding av 45 ml vann og 10 ml saltsyre. Fasene ble separert og det organiske laget ble vasket med 75 ml av en 10$ vandig natriumtiosulfatoppløsning. Det organiske laget inneholdende mellomproduktet i undertittelen ble ført inn i det neste trinnet.
Eksempel 11
Syntese av ( S)- eddiksyre- l" r6-( 2- hydroksypropyl)- l. 3- benzodioksol- 5- yn ( 4- ni tr of enyl ) metylenlhydrazid
Til toluenoppløsningen av mellomproduktet fra eksempel 10 ble det tilsatt 4,26 g eddiksyrehydrazid og (0,01 volumdeler) saltsyre. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbake i 3,5 timer ved fjernelse av vann ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved vakuumdestillasjon til 1 volumdel. Konsentratet ble fortynnet med 105 ml metylenklorid og vasket med 50-55 ml av hver av mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvannsoppløsning. Den organiske oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat (0,25 vekt-$) og filtrert over en Hyflo-kake. Filteret ble renset med 1 volumdel metylenklorid. Den kombinerte, organiske fasen inneholdende mellomproduktet i undertittelen ble ført inn i det neste trinnet.
Eksempel 12
Syntese av ( S)- eddiksyreff6-[ 2 - f( metylsulfonyl) oksy1propyll-1. 3- benzodioksol- 5- yll( 4- nitrofenyl) metylen1hvdrazid Metylenkloridoppløsningen inneholdende mellomproduktet fra eksempel 11 ble avkjølt til 0 til -5°C og 10 ml trietylamin ble tilsatt. 4,1 ml metansulfonylklorid ble langsomt tilsatt for å opprettholde en reaksjonstemperatur <0°C. 1,5 volumdeler vann ble tilsatt til den resulterende oppløsningen. Den organiske fasen ble separert og vasket med 2,5 volumdeler av IN saltsyreoppløsning. Den organiske fasen ble isolert og konsentrert til halvparten av det opprinnelige volumet ved atmosfærisk destillasjon. Produktet ble utfelt ved dråpevis tilsats av heptan (2:1 volumdel heptan til organisk konsen-trat) til oppløsningen ved 45°C. Den omrørte blandingen ble avkjølt til 20-25°C i 1 time, deretter avkjølt til 0 til -5°C i 1-2 timer. Utfellingen ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket med 3 volumdeler av 4:1 heptan:metylenklorid, deretter tørket i en vakuumovn ved 45-50°C. 17,43 g av mellomproduktet i undertittelen (78$) ble oppnådd som en optisk aktiv blanding av hydrazonisomerer som var 97,7$ rene, bedømt ved HPLC-potensanalyse.
Eksempel 13
Syntese av ( R)- 7- acetyl- 8. 9- dihvdro- 8- metvl- 5-( 4- nitrofenyl)-7H- 1. 3- dioksoIor4 . 5- hl f2. 31benzodiazepin
17,5 g av mellomproduktet fra eksempel 12 ble suspendert i 175 ml etylalkohol. Til den omrørte blandingen ble det tilsatt 1,7 g av pulverisert natriumhydroksyd. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 timer. 88 ml vann ble tilsatt til blandingen og innholdet ble omrørt i 1 time hvoretter den resulterende utfellingen ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket med 175 ml vann. Materialet ble tørket i en vakuumovn ved 70" C for å 12,2 g (86$) av forbindelsen i undertittelen som var 99,9$ ren, bedømt ved HPLC-potensanalyse.
Eksempel 14
Syntese av ( R )- 7- acetyl- 5-( 4- aminofenyl)- 8. 9- dihydro- 8- metyl-7H- 1. 3- dioksolor4 , 5- hl 12 . 31benzodiazepin
Ved å anvende produktet fra eksempel 13 ble forbindelsen i overskriften fremstilt ved en forsøksprosedyre som var lik den er beskrevet i eksempel 9.
Eksempel 15
( R)- 7- acetyl- 8. 9- dihydro- 8- mety1- 5-( 4- nitrofenv1 )- 7H- l . 3-dioksolor4. 5- hl f2. 31benzodiazepin
1,05 g (S)-eddiksyre-[[6-[2-(hydroksy)propyl]-l,3-benzodioksol-5-yl](4-nitrofenyl)metylen]hydrazid og 0,78 g trifenylfosfin i 70 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C. 0,57 g dietylazodikarboksylat i 5 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer, deretter oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble overført til en skilletrakt og oppløsningen ble vasket med IN HC1 , vann og saltvannsoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert ved rotasjons-«
fordampning. Resten ble eluert gjennom en silikagelkolonne (1:1 etylacetat:heksan). Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelsen ble konsentrert til en gul olje som størknet ved henstand. Det gule, krystallinske materialet ble oppslemmet i 30 ml CH2C12 og heksan (3:7) ved 0oC. Utfellingen ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til et gult skum. Resten ble suspendert i 10 ml etanol som ble oppvarmet til tilbakeløp, deretter langsomt avkjølt til romtemperatur. Utfellingen ble samlet ved filtrering og tørket i en vakuumovn ved 60° C for å gi 0,51 g (50$) av produktet i undertittelen (100$ ee) som var 98,3$ rent, bedømt ved HPLC-potensanalyse .
Eksempler 16- 18
0,5 ml av frossen gjærsuspensjon inneholdende mikroorganismen i tabell 1 ble tilsatt til 50 ml av et gjær-malt-medium i en 150 ml kolbe. Etter 48 timers risting ble 1,0 ml kultur tilsatt til ytterligere 50 ml medium og ristet i ytterligere 48 timer. 3,4-metylendioksyfenylaceton ble tilsatt inntil den endelige konsentrasjonen var 10 g/l sammen med 1 ml 10$ glukose. Kulturene ble inkubert og ristet i 24 timer, deretter analysert ved hjelp av HPLC vedrørende nærværet av det chirale alkoholmellomproduktet fra eksempel 1.
Eksem pel 19
Syntese av form I av ( R)- 7- acetyl- 5-( 4- amlnofenyl1- 8. 9-dihydro- 8- metyl- 7H- l. 3- dioksolor4, 5- hlf 2. 3lbenzodlazepin
(R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l ,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin (38,93 g) ble hydrogenert i 730 ml (19 volumdeler) av 2B-3-etanol ved å anvende 7,79 g av 10$ palladium-på-karbon og 1 atmosfære hydrogen. Når HPLC-analyse indikerte at utgangsmaterialet var forbrukt, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet for å gi 38,7 g råprodukt. Råproduktet ble oppløst i 220 ml (5,7 volumdeler) av 1:1 vann/etanol ved oppvarming til tilbakeløp. Blandingen fikk avkjøles og produktet ble utfelt nær romtemperatur. Den resulterende tykke, dårlige rørbare oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur og deretter avkjølt i et is/vannbad. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket i en vakuumovn ved 55°C over natten for å gi 31,6 g av det rensede produktet. En andre rekrystallisasjon ved å anvende de samme betingelsene ga 28,7 g (80$) av produkt etter tørking under vakuum i 3 dager ved 65°C og 3 dager ved romtemperatur. Produktet tørket meget langsomt og 1,6$ etanol var fremdeles på prøven ved dette punktet. Analyse ved røntgendiffraksjon (XRD), faststoff-NMR (SSNMR) og differensiell sveip-kalorimetri (DSC) indikerte at form I-polymorfen var dannet.
Eksempel 20
Syntese av form II av ( R)- 7- acetyl- 5-( 4- amlnofenyl)- 8. 9-dihydro- 8- metyl- 7H- l. 3- dioksolor4, 5- hlf 2. 3lbenzodiazepin (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-metyl- 5-(4-nitrofenyl)-7H-l ,3-dioksolo[4,5-h][2 ,3]benzodiazepin (8,63 g) ble hydrogenert i 170 ml (19 volumdeler) av 2B-3-etanol ved anvendelse av 0,86 g 10$ palladium-på-karbon og 4,59 g ammoniumkarbonat i 5 ml vann som hydrogen-overføringskilde. Når HPLC-analyse indikerte at utgangsmaterialet var forbrukt, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet for å gi 8,19 g råprodukt. Råproduktet ble oppløst i 50 ml (6,0 volumdeler) av 1:1 vann/etanol ved oppvarming til tilbakeløp. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter avkjølt i et is/vannbad. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket i en vakuumovn ved 60°C over natten for å gi 7,41 g (93$) renset produkt. De største krystallene inneholdt 5,0$ etanol (GC) og 4,2$ vann (KF). Analyse ved XRD, SSNMR og DSC indikerte at form II-polymorfen var dannet.
Eksempel 21
Syntese av form III av ( R)- 7- acetyl- 5-( 4- aminofenyl)- 8. 9-dihydro- 8- metyl- 7H- l. 3- dioksolor4, 5- hlf 2. 3lbenzodiazepln
(R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-mety1-5-(4-nitrofenyl )-7H-l ,3-dioksolo [4 , 5-h] [2 ,3]benzodiazepin (2,04 g) ble hydrogenert i 20 ml (10 volumdeler) av 2B-3-etanol ved anvendelse av 0,20 g 10$ palladium-på-karbon og 1,47 g kaliumformat i 4 ml vann som hydrogen-overføringskilde. Når HPLC-analyse indikerte at utgangsmaterialet var forbrukt, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble avdampet for å gi 2,09 g råprodukt. Råproduktet ble oppløst i 12 ml (6,0 volumdeler) av 1:1 vann/etanol ved oppvarming til tilbakeløp. Blandingen fikk avkjøles og ble podet med form II-krystaller ved ca. 40°C. Etter at romtemperatur var nådd, ble blandingen avkjølt i et is/vannbad. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket i en vakuumovn ved 50° C i 24 timer for å gi 1,45 (77$) av renset produkt. Analyse viste 0,05$ etanol (GC) og 0,75 vann (KF). På tross av at det ble anvendt form II-polymorf kimkrystaller, indikerte ved XRD, SSNMR og DSC at form III-polymorfen var dannet.
Eksempel 22
Syntese av form IV av ( R)- 7- acetyl- 5-( 4- aminofenyl)- 8. 9-dihydro- 8- metyl- 7H- l. 3- dioksolor4, 5- hl f2. 31benzodiazepin
(R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-mety1-5-(4-nitrofeny1 )-7H-l ,3-dioksolo [4 , 5-h] [2 ,3]benzodiazepin (25,2 g) ble hydrogenert i 250 ml (10 volumdeler) av 2B-3-etanol ved anvendelse av 2,0 g 10$ palladium-på-karbon og 18,0 g kaliumformat i 20 ml vann som hydrogen-overføringskilde. Når HPLC-analyse indikerte at utgangsmaterialet var forbrukt, ble katalysatoren fjernet ved
filtrering. Filtratet ble konsentrert ved destillasjon inntil ca. 70 ml (3 volumdeler) etanol forelå. Vann (93 ml, 4 volumdeler) ble tilsatt til oppløsningen ved tilbakeløp. Blandingen fikk avkjøles og ble podet med det krystallinske produktet fra eksempel 9 ved 80°C. Den resulterende oppslemmingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur og ble omrørt over natten. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket i en vakuumovn ved 50° C i 24 timer for å gi 19,8 g (85$) av renset produkt. Analyse viste et ikke-detekterbart nivå av etanol (GC) og 1,0$ vann (KF).
Analyse ved XRD, SSNMR og DSC indikerte at form IV-polymorfen var dannet.
Eksempel 23
Alternativ syntese av ( S)- q- metyl- l. 3- benzodioksol- 5- etanol Til en suspensjon av magnesium-dreiespon (17 g) i 50 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 5-brom-1,3-benzodioksol (93,6 g). Etter fullstendig tilsats ble blandingen fortynnet med 250 ml tetrahydrofuran og den resulterende blandingen ble omrørt over natten. 13 ml av oppløsningen (0,78M) ble overført til en rundbunnet kolbe inneholdende kobber(I)jodid (0,12 g). Den resulterende blandingen ble avkjølt til —50°C og en oppløsning av (S)-(-)-propylenoksyd i 3 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt og deretter omrørt i 10 minutter. Blandingen ble fortynnet med eter. Den isolerte, organiske fasen ble vasket med vann og saltvannsoppløsning. Den vandige vaskeoppløsningen ble ekstrahert med eter (2 ganger) og de kombinerte, organiske oppløsningene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (50$ eter i pentan) for å gi 1,66 g av det ønskede produktet (91$). Chiral HPLC-analyse indikerte at den optiske renheten av 98,3$.
Eksempel 24
Farmasøytisk preparat
Bestanddelene ble blandet og fylt i hård-gelatinkapsler av størrelse 0 til en fyllevekt på 450 mg.
Claims (4)
1.
Fysisk form av (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, karakterisert ved at den har et røntgenpulver-diffraksjonsmønster med d-avstander ved 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 og 3,74 Å.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling en fysisk form av (R)-7-acetyl-5-( 4-aminofenyl )-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepin ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter: a) omsetning av en forbindelse av formelen:
hvori Ms er metansulfonyl, R er metyl, X er acetyl og Aryl er p-nitrofenyl med kaustisk soda for å gi en forbindelse av formel (I):
hvori R er metyl, X er acetyl og Aryl er p-nitrofenyl; b) reduksjon av p-nitrofenylgruppen i forbindelsen med formel (I) til en anilingruppe ved anvendelse av kaliumformat i nærvær av palladium-på-trekull som katalysator for å gl en forbindelse av formel (I) hvori Aryl er p-amlnofenyl; og c) krystallisering av forbindelsen med formel (I) hvori Aryl er p-aminofenyl fra en blanding av vann og etanol hvori antallet volumdeler vann pr. volumdel etanol er mindre enn 1,1 til 1,0.
3.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en fysisk form av (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl )-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med d-avstander ved 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 og 3,74 Å, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
4 .
Anvendelse av en fysisk form av (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl )-8,9-dihydro-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med d-avstander ved 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 og 3,74 Å for fremstilling av et medikament for anvendelse som en AMPA-reseptorantagonist.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29864594A | 1994-08-31 | 1994-08-31 | |
US08/413,024 US6288057B1 (en) | 1994-08-31 | 1995-03-28 | Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO953395D0 NO953395D0 (no) | 1995-08-30 |
NO953395L NO953395L (no) | 1996-03-01 |
NO310462B1 true NO310462B1 (no) | 2001-07-09 |
Family
ID=26970797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19953395A NO310462B1 (no) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Fysisk form av dihydro-2,3-benzodiazepinderivat |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0699676B1 (no) |
JP (1) | JP3449834B2 (no) |
CN (1) | CN1073995C (no) |
AT (1) | ATE199086T1 (no) |
AU (1) | AU696243B2 (no) |
BR (1) | BR9503844A (no) |
CA (1) | CA2157247C (no) |
CZ (1) | CZ288267B6 (no) |
DE (1) | DE69520059T2 (no) |
DK (1) | DK0699676T3 (no) |
ES (1) | ES2153879T3 (no) |
FI (1) | FI112490B (no) |
GR (1) | GR3035801T3 (no) |
HK (1) | HK1013819A1 (no) |
HU (1) | HUT72673A (no) |
IL (1) | IL115101A (no) |
NO (1) | NO310462B1 (no) |
NZ (1) | NZ272897A (no) |
PT (1) | PT699676E (no) |
TR (1) | TR199501072A2 (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
NO2780523T3 (no) * | 2014-06-25 | 2018-03-24 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
HU219777B (hu) * | 1993-07-02 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására |
-
1995
- 1995-08-29 TR TR95/01072A patent/TR199501072A2/xx unknown
- 1995-08-30 NO NO19953395A patent/NO310462B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 ES ES95306048T patent/ES2153879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 EP EP95306048A patent/EP0699676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 DE DE69520059T patent/DE69520059T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 NZ NZ272897A patent/NZ272897A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 FI FI954065A patent/FI112490B/fi active
- 1995-08-30 AT AT95306048T patent/ATE199086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 JP JP22157295A patent/JP3449834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 CA CA002157247A patent/CA2157247C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 CN CN95109526A patent/CN1073995C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 BR BR9503844A patent/BR9503844A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 HU HU9502547A patent/HUT72673A/hu unknown
- 1995-08-30 CZ CZ19952220A patent/CZ288267B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 PT PT95306048T patent/PT699676E/pt unknown
- 1995-08-30 AU AU30356/95A patent/AU696243B2/en not_active Ceased
- 1995-08-30 IL IL11510195A patent/IL115101A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 DK DK95306048T patent/DK0699676T3/da active
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115182A patent/HK1013819A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-27 GR GR20010400649T patent/GR3035801T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO953395L (no) | 1996-03-01 |
EP0699676B1 (en) | 2001-02-07 |
DK0699676T3 (da) | 2001-02-26 |
IL115101A0 (en) | 1995-12-08 |
FI954065A0 (fi) | 1995-08-30 |
AU696243B2 (en) | 1998-09-03 |
HU9502547D0 (en) | 1995-10-30 |
EP0699676A1 (en) | 1996-03-06 |
CZ288267B6 (en) | 2001-05-16 |
CN1122338A (zh) | 1996-05-15 |
CN1073995C (zh) | 2001-10-31 |
FI112490B (fi) | 2003-12-15 |
PT699676E (pt) | 2001-05-31 |
AU3035695A (en) | 1996-03-14 |
JPH0892255A (ja) | 1996-04-09 |
HK1013819A1 (en) | 1999-09-10 |
ATE199086T1 (de) | 2001-02-15 |
FI954065A (fi) | 1996-03-01 |
DE69520059D1 (de) | 2001-03-15 |
NZ272897A (en) | 1997-03-24 |
HUT72673A (en) | 1996-05-28 |
DE69520059T2 (de) | 2001-06-21 |
BR9503844A (pt) | 1996-09-10 |
IL115101A (en) | 1998-12-27 |
NO953395D0 (no) | 1995-08-30 |
GR3035801T3 (en) | 2001-07-31 |
TR199501072A2 (tr) | 1996-06-21 |
JP3449834B2 (ja) | 2003-09-22 |
ES2153879T3 (es) | 2001-03-16 |
CA2157247C (en) | 2000-10-24 |
CZ222095A3 (en) | 1996-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6288057B1 (en) | Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative | |
NO309192B1 (no) | Krystallinsk form av dihydro-2,3-benzodiazepinderivat | |
US5795886A (en) | Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
NO310462B1 (no) | Fysisk form av dihydro-2,3-benzodiazepinderivat | |
NO312838B1 (no) | Fremgangsmåter for fremstilling av dihydro-2,3- benzodiazepinderivater, samt mellomprodukt dertil | |
RU2146677C1 (ru) | Физическая форма (r)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7н-1,3- диоксоло[4,5-h]-[2,3]-бензодиазепина, способ ее получения и фармацевтическая композиция | |
AU689639C (en) | Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |