NO303424B1 - FremgangsmÕte ved fremstilling av sammensetning med forsinket frigj°ring - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forsinket frigivelse, spesielt farmasøytisk sammensen-setning hvor den forsinkede frigivelseskarakteristikk skyldes belegning. Uttrykket "belegning" anvendes her for å skulle innbefatte belegninger for fasthetens skyld og også kapsler inneholdende fluidum og/eller faste stoffer, og uttrykket "belagt" anvendes på samme måte.

I mange situasjoner er det ønskelig å belegge et legemiddel på en slik måte at legemiddelet frigis fra belegget bare etter et forutbestemt intervall eller bare etter en forand-ring i omgivelsene. I medisinsk sammenheng er det spesielt fordelaktig å kunne administrere oralt et medikament som er belagt slik at det passerer gjennom magesekken og frigis bare når det belagte materiale når tynntarmen. Slike belegninger kalles "enteriske" belegninger og er relativt lette å formulere, idet man benytter seg av det faktum at magesekkens innhold er surt, og tarminnholdet er nøytralt eller svakt alkalisk.

En vanskeligere oppgave har vært å frembringe et belagt medikament som kan overleve både magesekken og tynntarmen, og vil frigi den aktive bestanddel bare når materialet når tykktarmen eller kolon.

Mange sykdommer i kolon, feks. ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom og eventuelt også kreft i kolon, skulle kunne bli bedre behandlet hvis man kunne få i stand en stedsspesifikk avlevering av det terapeutiske middel. Terapeutiske midler omfatter kortikosteroider, feks. hydrokortison og prednisolon, bisokodyl, fenolftalein, rein, sulfasalazine, kole-styramin, azatioprin, 5-aminosalisylsyre og forskjellige antibiotika og glattmuskelrelaksanter. Få effektive orale terapier er tilgjengelige, og administrasjon via rektum er sølet og relativt kostbar. Hvis medisiner for behandling av koloniske sykdommer innkapsles i en enterisk belegning, er absorpsjonen av medisinen fra tynntarmen meget hurtig, og bare små mengder av medisinen når det nødvendig virknings-sted. Hvis stedsspesifikk frigivelse kunne oppnås, ville mindre doser være nødvendige, med en reduksjon av uønskede bivirkninger.

Det er også andre situasjoner enn behandlingen av sykdommer i kolon hvor det er ønskelig å avlevere en medisin til kolon før den frigis. I visse tilfeller, såsom artritt, kan således frigivningen av medisiner i ileum forårsake proble-mer, og det er ønskelig at laksativer og medisiner mot diaré frigis selektivt i kolon. Andre medisiner kan også med fordel være i en slik form for frigivelse avhengig av deres absorpsjonsegenskaper.

Et antall fremgangsmåter er blitt foreslått for stedsspesifikk frigivelse til kolon. Således er det blitt rapportert at glykosidderivater av steroide medisiner absorberes i liten grad i magesekken og tynntarmen, men frigis i tykktarmen ved mikropisk aktivitet (Friend, D.R. og Chang, G.W., J. Med. Chem., 1984, 27, 261). Videre er det blitt rapportert at belegning av peptidmedisiner med polymerer fornettet med at azoaromatiske grupper beskytter medisinen fra å bli fordøyd i magesekken og tynntarmen, således at deres frigivelse skjer i tykktarmen under innvirkning av den der forekommende mikroflora for å bevirke reduksjon av azobindingene (Saffron, M. et al. , Science, 1986, 233, 1081).

I UK patentsøknad nr. 8912048.9 (utlagt som GB 2220350A) beskrives anvendelse av glassaktig amylose som skal bevirke stedsspesifikk frigivelse i kolon. Søknaden angir mulighe-ten for videre belegning av en amylosebelagt forbindelse, men bare i forbindelse med anvendelse av "et konvensjonelt gelatinbelegg eller enterisk belegg" for dette formål. Det er nå blitt funnet at spesielt fordelaktige resultater kan erhol-des ved hjelp av en spesiell form av tilleggsbeleg-ningsmateriale i forbindelse med glassaktig amylose eller også med den andre overveiende amorfe form av amylose, gummiaktig amylose.

I henhold til foreliggende oppfinnelse som vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forsinket frigivelse omfattende et legemiddel og amorf amylose, og har en ytre belegning som omfatter en filmdannende cellulose eller en akrylpolymer.

Oppfinnelsen er basert på det funn at å anbringe en ytre belegning som omfatter cellulose eller en akrylpolymer, forsterker frigivelsesegenskapene hos formuleringen. Uten å ta standpunkt for noen spesiell aksjonsmodus for forsinket frigivelse for de farmasøytiske sammensetninger fremstilt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse når de administreres oralt in vivo, antas det at cellulosen eller akrylpolymeren fungerer i magesekken og tynntarmen slik at den støtter amylosens rolle når det gjelder å forhindre frigivelse av legemiddelet i de deler av fordøy-elsessystemet. Man antar imidlertid at cellulosematerialet eller akrylpolymeren gradvis svekkes idet formuleringen passerer gjennom fordøyelsessystemet, slik at når den når kolon, styres frigivelsen av legemiddelet deri hovedsakelig ved nedbrytningen av amylosen ved innvirkning av enzymer fra mikrofloraen som forekommer i kolon.

I filmdannende cellulosematerialer som anvendes ved fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse kan være av forskjellige former, men er fortrinnsvis celluloseretere inklusive natriumkarboksymetyl-cellulose, natriumkarboksymetyl-1-hydroksyetyl-cellulose, 2-hydroksyetyl-cellulose, 2-hydroksypropyl-cellulose,metyl-cellulose, 2-hydroksyetyl-metyl-cellulose, 2-hydroksy-propyl-metyl-cellulose, 2-hydroksybutyl-metyl-cellulose og 2-hydroksyetyl-etyl-cellulose, som klassifiseres som vannløselige og spesielt 2-cyanoetyl-cellulose, etyl-2-hydroksyetyl-cellulose og spesielt etyl-cellulo.se, som klassifiseres som løselige i organiske løsningsmidler.Blandinger av de forskjellige celluloser kan anvendes.

Skjønt cellulosematerialene er de foretrukne filmdannende materialer for anvendelse som ytre belegning, kan også akrylpolymerer anvendes i de farmasøytiske sammensetninger fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, enten alene eller sammen med et cellulosemateriale. Spesielt kan både akrylat- og metakrylatpolymer anvendes- og spesielt kopolymerer derav, således at de esterifiserende grupper i disse polymerer er av forskjellige typer, feks. Ci-C18alkylgrupper.

Et foretrukket område for molekylvekten for de filmdannende cellulosematerialer er 42.000-280.000 g/mol (eller dalton), og for de filmdannende akrylpolymerer er 150.000-250.000 g/mol (eller dalton), men materialer med molekylvekter utenfor disse områder, feks. en høyere molekylvekt, kan anvendes når det er fordelaktig.

Degraderingen av cellulosematerialene in vivo er vanligvis ikke avhengig, av pH-verdien, og det er foretrukket at dette er tilfellet også for akrylatmaterialene. Dette kan oppnås ved utvelgelse av egnede former for sidekjede i hovedpoly-merkjeden. Spesielt sidekjeder som har en lav negativ ladning eller fortrinnsvis uladet, i motsetning til sidekjeder med positiv ladning. Foretrukne former for akrylatmateri-aler er de som markedsføres av Dumas (UK) Limited i Tunbr-idge Wells under varemerket Eudragit, spesielt materialene Eudragit RL og RS, hvis degradering er uavhengig av pH-verdien. Det foretrukne cellulosemateriale, etylcellulose, markedsføres av Dow Chemical Company og Shinetsu Chemical Products under varemerket Ethocel.

Som angitt er glassaktig amylose en av de to former av overveiende amorf amylose, og den andre er en gummiaktig form, og det er glassaktig amylose som er den utvalgte amylose for anvendelse i denne oppfinnelse. Amylose forekommer i sin glassaktige tilstand under glassoverføringste-mperaturen (Tg) . Over denne temperatur er det en skarp økning i amylosens varmekapasitet på 0,5 ± 0,15Jg"<1>K"<1>(joule per gram per grad Kelvin). Denne varmekapasitetsøkning gjør at Tg-verdien kan identifiseres og måles ved differensiell scannings-kalorimetri. (Eksempler på fremgangsmåter for å erholde Tg-verdier og tidligere litteratu-rreferanser til slike fremgangsmåter er angitt i Orford et al, Int. J. Biol. Macromol., 1989, 11, 91.).

Den spesielle Tg-verdi for et gitt preparat av amylose, avhenger av dens renhet og andre egenskaper. Således kan feks. den teoretiske Tg-verdi for ren, tørr amylose foru-tsis til å være 210°C, men nærvær av vann reduserer dette tall: med 10% w/w vann er Tg-verdien 80°C, og ved 20% w/w vann er den 7°C. Det er blitt funnet at a-amolytiske enzymer ikke spalter særlig lett glassaktig amylose, og denne virkning er fremdeles merkbar ved opptil 20°C over Tg-verdien. Man har funnet at slike materialer er tilstrekkelig uoppløselige i vandige medier over pH-området 1-9 ved 37°C, slik at de motstår spaltning i magesekken eller i tarmene. De spaltes imidlertid av faecale mikroorganismer som forekommer i kolon. Som angitt er det ikke slik at den glassaktige amylosens evne til å frembringe de nødvendige forsinkede frigivelsesegenskaper går tapt straks den glassaktige amylose overskrider Tg-verdien, og amylose som er blitt fremstilt i den glassaktige tilstand ved tempera-turer under Tg-verdien, kan derfor deretter anvendes ved Tg-verdien eller ved temperaturer som er noe høyere enn Tg-verdien, samt ved tempera-turer som er under Tg-verdien, og likevel beholde sine glassaktige egenskaper. Imidlertid har den glassaktige amylose, anvendt i foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis en Tg-verdi på ikke mindre enn 20°C under temperaturen ved hvilken anvendelse av formuleringen er beregnet, dvs. ved kroppstemperatur på ca. 37°C. Således vil Tg-verdien for amylosen med fordel ikke være. mer enn 20°C under 37°C, dvs. mer enn eller lik 17°C, og fortrinnsvis mer eller lik ca. 30°C eller mer foretrukket mer enn eller lik ca. 40°C. Tg-verdien kan bestemmes på forhånd ved å regulere vannmengden. Den kan oppnås ved å variere konsentrasjonen i amyloseløsningen som avkjøles eller sprayes, og ved å tørke den resulterende gel.

Den avgjørende test på en spesiell amyloseprøves egnethet under gitte betingelser, er naturligvis dens evne til å motstå hydrolytisk nedbrytning under vandige betingelser, spesielt ved en pH-verdi på 1-9 og en temperatur på 37°C, og med fordel også til å motstå enzymatisk nedbrytning i nærvær av fordøyelsesenzymene som normalt forekommer i magesekken og tynntarmen, men å undergå enzymatisk nedbrytning i nærvær av amylosespaltende enzymer som produseres av den mikrobiologiske flora som normalt forekommer i tykktarmen (se forsøkene beskrevet i eksemplene 1 og 4).

Amylosen kan med fordel være fremstilt i en glassaktig form, enten ved å danne en gel av en vandig oppløsning og deretter tørke den eller spraytørke den. I den førstnevnte fremgangsmåte er løsningen med fordel 1,5 - 40% w/w amylose, fortrinnsvis 3 - 30%, mer foretrukket 4 - 20% og mest foretrukket 6 - 10%, og den avkjøles med fordel fra 70 - 95°C, fortrinnsvis 88 - 92°C, til 0 - 40°C, fortrinnsvis 5 - 35°C, mest foretrukket 10 - 30°C med en hastighet på IO"<3>- 10<5o>C/ sekund, fortrinnsvis 0,1 - 1,0°C/sekund. Rent generelt bør avkjølingen finne sted i løpet av en periode på noen timer, fortrinnsvis to timer eller mindre, og ikke flere dager, for å forhindre for meget krystallisasjon, skjønt noen grad av krystallisasjon er akseptabel, feks.20% eller spesielt 10% eller mindre. Gelen dannes ved en faseseparasjon som frembringer en konsentrert polymerrik fase og en polymerfattig fase. Den polymerrike fase bør ha bare ca. 10% w/w vann og således være glassaktig ved romtemperatur, skjønt hele gelen kan inneholde over 90% w/w vann. Hele preparatet kan tørkes, hvis nødvendig eller ønskelig, ved 0 - 160°C, fortrinnsvis 20 - 100°C, og mer foretrukket ca. 60°C i luft eller en inert atmosfære, feks. nitrogen, eller i vakuum for å gi et mer eller mindre glassaktig produkt.

Den tørkede, glassaktige amylose kan smeltes i form av en plate eller en film, og kan først pulveriseres eller granu-leres. Slik smelting underlettes hvis Tg-verdien undertryk-kes med et egnet fortynningsmiddel, såsom vann-. Den smelte-de amylose kan deretter anvendes for å belegge preparat som inneholder legemiddelet.

Alternativt sprayes en vandig eller vandig alkoholisk, feks. vandisk butanolisk, løsning av amylose, fortrinnsvis 1 - 15%, feks. 2 - 10% og med fordel ca. 2 - 3% w/w, direkte inn i en formulering som inneholder et legemiddel, og for deretter å tørke i luft, i en inert atmosfære, feks. nitrogen, eller i vakuum til den glassaktige form. En ytterligere variasjon er at den vandig oppløsning sprayes som beskrevet på et egnet inert støttemateriale eller inn i et tilstrekkelig stort volum luft eller inert gass for å danne en glass-aktig film eller glassaktige partikler, som deretter smeltes og anvendes til å belegge farmasøytiske sammensetninger som inneholder legemiddelet, som beskrevet ovenfor.

Rent generelt bør fuktighetsinnholdet i den glassaktige amylose være så lav som mulig. Derfor bør den med fordel ikke overskride 20% (w/w) og fortrinnsvis være mindre enn dette, feks. ikke mer enn 10, 5 eller en 1% (w/w).

I både geldannelses- og sprayprosessen er det mulig å innbefatte dispersjoner eller oppløsninger av egnede legemid-ler i selve amyloseoppløsningen, slik at den resulterende glassaktige form virkelig inneholder medikamentet. Det kan være spesielt fordelaktig å injeksjonsstøpe en amylose-oppløsning som inneholder et legemiddel, for å danne faste glassaktige pellets.

Amylosen kan fremstilles fra ethvert egnet utgangsmateri-ale, skjønt den fremstilles fortrinnsvis fra stivelse, feks. kornstivelse eller rotknollstivelse, "men spesielt stivelse fra belgfrukter, feks. glattfrøet ertestivelse, fortrinnsvis ved felling fra en vandig oppløsning som et kompleks med en alkohol, feks. 1-butanol, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, pentanol, 2-metylbutan-2-ol eller 2-metylbutan-l-ol som beskrevet av Ring et al., Macromolec-ules, 1985, 18., 182. Alkoholen med fordel fjernes fra en vandig dispersjon av komplekset ved å blåse igjennom en egnet oppvarmet, inert gass, feks. nitrogen.

Det vil være underforstått at nærvær av andre materialer sammen med den glassaktige amylose, vil forringe dette materialets selektive nedbrytningsnatur mellom magesekken og tynntarmen og tykktarmen. Det er derfor foretrukket at den glassaktige amylose i alt vesentlig er fri (dvs. inneholder ikke mer enn 20 vekt% og fortrinnsvis ikke mer enn 10 eller 5 vekt%) av ethvert materiale som kan undergå fordøyelse i .magesekken eller tynntarmen. Spesielt bør den glassaktige amylose med fordel ikke inneholde mer enn 10 eller 5 vekt% amilopektin, feks. 1 eller 2% eller mindre, og bør med fordel heller ikke inneholde noe materiale som inneholder glukosidbindinger av den type som forekommer i amylopektin.

Videre er det foretrukket at den glassaktige amylose ikke inneholder hydroksygrupper i derivert form, og, hvis det foreligger derivatisering, må denne ikke overskride mer enn10% av de foreliggende hydroksygrupper, spesielt ikke mer enn 4 eller 5% og spesielt 1 eller 2% eller mindre.

En bekvem test på renheten i amylosen er gitt ved dens jod- bindende evne i en standard undersøkelsesprosedyre som beskrevet av Banks et al, Starke, 1971, 23., 118.. Således bindes ren, uderivatisert amylose med jod til et nivå på ca. 19,5% w/w (dvs. 19,5 ± 0,5% w/w), mens den andre hoved-bestanddel i polysakaridstivelse, amylopektin, binder mindre enn 2% w/w, og derivatisering av amylosen vil også redusere dens bindeevne. Med fordel bør derfor den amylose som anvendes i foreliggende oppfinnelse, bindes med jod til et nivå på 15,0% ± 0,5% w/w, eller mer, fortrinnsvis til et nivå på 18,0% ± 0,5% w/w eller mer, og spesielt til et nivå på 19,5 ± 0,5% w/w.

Molekylvekten for amylosen som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan med fordel være minst 20.000 g/mol (eller dalton) og er fortrinnsvis høyere, slik at det er fordelaktig å anvende amylose med en molekylvekt på mindre 100.000, 200.000, 300.000, 400.000 eller 500.000 g/mol, avhengig av de spesielle omstendigheter.

Skjønt det er foretrukket å anvende glassaktig amylose i fremgangsmåten ved fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, er det også mulig å bruke gummiaktig amylose. Spesielt kan det være velegnet når det gjelder å underlette belegningsprosedyren, regulere permeabiliteten eller ellers å tilsette et plastifiseringsmiddel til amylosen som beskrevet i det følgende i forbindelse med anvendelse av plastifiseringsmidler med cellulosemateriale eller den akrylisk polymer. Dette kan føre til dannelse av amylose som er gummiaktig og ikke glassaktig ved omgivningstemperatur, siden plastifiserings-midlet kan undertrykke Tg-verdien for amylosen som ellers ville være glassaktig inntil noen 10-talls grader, dvs. 10°, 20°, 30°C eller mer, under omgivningstemperaturen. Til tross for spillerommet på opptil 20°C over Tg-verdien for bibeholdelse av de glassaktige egenskaper nevnt ovenfor, kan amylosen i den farmasøytiske sammensetningen godt være gummiaktig ved fysiologisk temperatur, om ikke også ved omgivningstemperatur. Slike sammensetninger som inneholder gummiaktig amylose, er imidler-tid også av verdi, spesielt når de er fremstilt med et vann-løselig plastifiseringsmiddel, siden slike plastifiseringsmidler har en tendens til å lekke ut i et vandig medium og produsere et porøst amylosemateriale. Spesielt når man anvender et indre belegg av amylose og et ytre belegg av cellulosemateriale eller den akrylisk polymer, som omtalt nedenfor, kan dette frembringe en spesielt egnet måte for å oppnå en regulert frigivelse i kolon.

Uttrykket "legemiddel" omfatter spesielt enhver forbindelse som er nyttig i human- eller veterinærmedisin for terapi eller diagnose. Terapeutiske midler av spesiell interesse er blitt omtalt ovenfor. I tillegg til deres verdi når det gjelder å oppnå forsinket frigivelse av terapeutiske midler, spesielt deres avlevering i kolon som omtalt ovenfor, er sammensetningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse også av interesse i diagnostisk forbindelse, feks. ved avlevering av midler såsom kontrastmedier i kolon i forbindelse med røntgenundersøkelser og NMR-teknikk. Et alternativt diagnostisk område ligger i avlevering av potensielt allergeniske næringsmiddelkomponenter til kolon for diagnose av allergier.

Det vil være underforstått at legemiddelet kan blandes med andre bærermaterialer som er egnet for spesielt bruk. Spesielt for terapeutisk anvendelse vil således legemiddelet ofte være blandet med en eller flere fyllstoffer eller et smøremiddel, feks. henholdsvis laktose og magnesiumstearat. Dosseringene av legemidlene for terapeutisk anvendelse vil være som omtalt i litteraturen, feks. i ABPI Data Sheet Compendium, eller kan noen gang være mindre pga. den mer effektive avlevering av forbindelsen.

Et foretrukket "legemiddel" er 5-aminosalisylsyre (5-ASA), en medisin som anvendes oralt ved behandling av lidelser i kolon. Når fri 5-ASA administreres oralt når lite av medisinen kolon, idet magesekken og tynntarmen inaktiverer og/eller absorberer medisinen. Foreliggende oppfinnelse frembringer en fremgangsmåte ved fremstilling av en farma-søytisk sammensetning som omfatter 5-ASA som kan administreres oralt med forsinket frigivelse av hovedmengden av legemiddelet i kolon. 5-ASA anvendes hovedsakelig i form av små kuler, fortrinnsvis fremstilt sammen med mikrokrystallinsk cellulose og en mindre andel av et uorgan-isk bindemiddel, såsom bentonit.

I de forsinkede frigivelses-sammensetninger fremstilt i henhold til oppfinnelsen foreligger amylosen ofte som et indre belegg på legemiddelet. Hvor det er velegnet kan imidlertid det indre belegg ikke bare bestå av amylose, forutsatt at amylosens natur og plassering muliggjør egnet frigivelse eller utøvelse av legemiddelet i kolon. Feks. kan amylosen.frembringe et "vindu" i et inert belegg, eller den kan frembringe temporær styrke i et ellers svakt, inert belegg. Hvis ønsket kan et ytterligere legemiddel innlegges mellom et indre amylosebelegg og et ytre belegg av cellulosemateriale eller den akrylisk polymer. Således kan man frembringe adskilt frigivelse av to forskjellige medisiner. Alternativt kan det være velegnet å anbringe deler av dosen av legemiddelet i et indre belegg, og deler mellom et indre belegg og det ytre belegg..

Materialet som belegges med amylose, kan være et fast stoff, eller en vandig eller ikke vandig væske, forutsatt at den ikke nedbryter amylosen, eller i det minste ikke nedbryter den med uønsket hastighet. Amylosen behøver ikke plasseres som et belegg i forhold til legemiddelet. Således kan, som et alternativ til anvendelsen som belegg, amylosen blandes med legemiddelet, for med fordel å frem-bringe en matrise i hvilken legemiddelet er dispergert. Matrisen kan deretter belegges med cellulosemateriale eller det akrylisk polymermateriale.

Imidlertid omfatter en spesielt foretrukket fremgangsmåte ved fremstilling av den farmasøytiske sammensetningen, at legemiddelet belegges med amylose, hvilken amylose ytterligere belegges med cellulosen eller det akrylisk poly-mer-materiale. Foreliggende oppfinnelse omfatter således en fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forsinket frigivelse omfattende et legemiddel belagt med et indre belegg av amorf amylose og et ytre belegg av et filmdannende cellulosemateriale eller et akrylisk polymermateriale.

Frigivelsesegenskapene til sammensetningen kan reguleres ved å variere de to beleggenes natur. Således kan graden av permeaeabilitet i det ytre belegg av det filmdannende cellulosemateriale eller det akrylisk polymermateriale varieres for å oppnå den ønskede frigivelsesmodus av legemiddelet, spesielt ved å variere tykkelsen av belegget, men også ved anvendelse klassifiseringsmidler, feks. i en mengde på 1-10 vekt%, spesielt plastifiseringsmidler av vannløselig natur. Vedrørende tykkelse kan en egnet verdi oppnås ved rutinemessig og ikke-oppfinnerisk eksperimenter-ing, men veiledende kan det fastslås at et ytre belegg med en tykkelse i området 5 - 50/xm ofte foretrekkes, spesielt i området 20,- 50/xm, feks. ca. 40/im. Imidlertid er det underforstått at spesielt når plastifiseringsmidler innar-beides i belegget, er det mulig med et stort område av variasjoner i tykkelsen, inklusive noen ganger tykkelser som er større enn de som er angitt ovenfor. Eksempler på slike plastifiseringsmidler, spesielt når det gjelder cellulosematerialer, er polypropylen, dibutyl-ftalat og spesielt de vannløselige materialer polyetylenglykol, glyserol og etyl-citrat.

I tillegg til å forsinke frigivelsen av i de minste hoved-delen av legemiddelet inntil formuleringen når kolon, har sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse også en rolle når det gjelder å frigi legemiddelet når sammenset ningen til slutt når kolon. Således kan hastigheten for nedbrytningen av amylosen ved hjelp av nekrofloraen i kolon varieres ved å velge forskjellige tykkelser på amylosen i det indre belegg. Også her kan en egnet verdi oppnås som beskrevet for det ytre belegg, men veiledende kan det fastslås at et indre belegg med en tykkelse i området 5 - 50 iim ofte være foretrukket, spesielt i området 2 0 - 40/xm, feks. ca. 3 0 tim. Det er også mulig å variere frigivelsen i kolon ved å belegge forskjellige partikler av legemiddelet med amylose av forskjellige tykkelser. Videre kan amylosens fysikalske natur varieres enten ved tørking, hvilket har den effekt at porestørrelsen reduseres og således gelens permeabilitet, eller ved å tilsette en fett-aktig eller voksaktig substans, såsom karnaubavoks, for å forsinke inntrenging av vann, hvor dette er ønskelig. Begge fremgangsmåter vil i sin tur påvirke hastigheten for amylosemetabolismen ved mikrofloraen i kolon. Det vil være underforstått at den forsinkede frigivelse vil avhenge både av selve amylosens natur når det gjelder å frembringe en sakte frigivelsesbarriere, og av dens nedbrytning ved hjelp av mikroorganismer når den når kolon. Således kan en viss regulert frigivelse oppnås i tynntarmen ved egnet regule-ring av den anvendte amylose.

I en ytterligere foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er amylosen tilstede i blanding med cellulosen eller akrylisk polymer i det ytre belegg. Når et slikt blandet ytre belegg anvendes, er det blitt funnet fordelaktig å anvende fra 3-5 vektdeler cellulose eller akrylisk polymer per vektdel amylose, spesielt et forhold på ca. 4:1. Det vil være underforstått at tykkelsen på belegget og forholdet av komponentene kan varieres for å forandre frigivelseshastigheten.

Det vil være underforstått at uavhengig av om én eller to belegg foreligger, kan frigivelsen av legemiddelet reguleres med hensyn til tid ved å variere eri eller flere av parametrene som kontrollerer frigivelsen, dvs. beleggtyk-kelse, fremgangsmåte ved belegningen og forholdet mellom belegningsbestanddelene. Det er også mulig å anvende en blanding av feks. små kuler med belegg beregnet på å gi forskjellige frigivelsestider for å oppnå pulserende frigivelse av den aktive bestanddel.

De farmasøytiske sammensetningene kan fremstilles i forskjellige former, feks. som et pulver eller sammenpresset som en blokk eller formet fast stoff, feks. en tablett, som har et ytre belegg av cellulosematerialet eller det akrylisk polymermaterial rundt en matrise av amylose/legemiddel, et legemiddel omgitt av et indre belegg av amylose eller et legemiddel omgitt av et blandet belegg av cellulose eller akrylisk polymer og amylose. Plastifiseringsmidler som nevnt ovenfor, kan også være av verdi når det gjelder å stabilisere beleggene på fremstilte sammensetninger, såsom

tabletter.

Foretrukne sammensetningsformer kan fremstilles ved å spraye et første belegg av amylose på legemiddelet eller en blanding derav med andre materialer som beskrevet ovenfor, og deretter et andre belegg av cellulosemateriale eller det akrylisk polymermaterial. Konsentrasjonen av cellulosen eller den akrylisk polymer i sprayoppløsningen kan være den samme som beskrevet for amylose, men med fordel med en øvre grense på ca. 5 vekt%. Alternativt fremstilles en blanding av amylose og cellulose eller den akrylisk polymer før sprayingen. En konvensjonell spraymaskin, feks. en slik som markedsføres under varemerket Aeromatic, kan med fordel anvendes for dette formål. Spraymidlet kan anvendes i et egnet løsningssystem, feks. vandig butanol, som antydet ovenfor vedrørende amylosen, og et organisk løsningsmiddel, såsom metylenklorid/metanol, når det gjelder cellulosen eller det akrylisk polymermateriale.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 : Glassaktig amyloseformulering

Polysakaridstivelsen amylose, en i alt vesentlig lineær polymer sammensatt av a-1,4-bundet-D-glukose, ble isolert fra glattfrøet ertestivelse og renset ved felning fra vandig oppløsning som et kompleks med n-butanol. Den isolerte amylose hadde en gjennomsnittlig molekylvekt på 500.000 g/mol. Konsentrerte vandige oppløsninger av amylose ble fremstilt fra vandige dispersjoner av komplekset ved fjerning av n-butanolen i en opphetet nitrogenstrøm. En 7% w/w vandig oppløsning av amylosen ble fremstilt som en gelplate 1,1 x IO"<3>m tykk ved hurtig avkjøling av amylosel-øsningen, holdt mellom glassplater, fra 90°C - 20°C. Gelen ble fjernet fra glassplatene og fikk tørke over natten med romtemperatur. Den resulterende film hadde en tykkelse på 6 x 10"<5>m.

Enzvmnedbrvtning in vitro

En amylosefilm fremstilt som beskrevet ovenfor ble funnet å være uløselig i vandig medium over pH-området 1-9 ved 37°C. Amylosefilmen ble også inkubert ved 37°C i 0,5 M fosfatbuffer (pH 6,9) inneholdende 0,04% w/v NaCl med en krystallinsk pankreatisk a-amylase (25 enheter/mg polysaka-rid). Etter en tredagers inkubasjonsperiode var mindre enn 10 vekt% av filmen oppløst. En alternativ nedbrytning ved hjelp av en blandet amylose/etylcellulose film (Ethocel) i et vektforhold av komponentene på 1:4, viste at etter seks timers inkubasjon var bare en liten andel (ca. 16%) av amyloseinnholdet i blandingen nedbrutt.

Mikrobiologisk nedbrytning in vitro

En amylosefilm fremstilt som beskrevet ovenfor ble inkubert ved 3 7°C med et blandet fekalt inokkulat av mikroorganismer under karbondioksydatmosfære, hvorved den opprinnelige konsentrasjon av mikroorganismer var 1 x 10<7>/ml. Etter 24 timer hadde filmen tapt tilnærmelsesvis 50% av sin vekt, og etter48 timer var filmen fullstendig oppløst.

EKSEMPEL 2 : Medikamentformulering

( A) En 3% w/w vandig oppløsning av amylose, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble sprayet ved en temperatur på 90°C på en konvensjonell tablettformulering av sulfasalazin inneholdende 50 mg sulfasalazin [4-hydroksy-4'-(2-pyridyl-sulfamoyl)-azobenzen-3-karboksylsyre] i blanding med laktose og magnesiumstearat, og den våte tablett ble tørket i en oppvarmet luftstrøm ved 100°C til et fuktighetsinnhold på 0,2% w/w. En 10% w/w oppløsning av etylcellulose 100 (Ethocel) i 50:50 v/v metylenklorid:metanol ble deretter sprayet ved omgivningstemperatur på den amulosebelagte

tablett, og den våte tablett ble tørket som ovenfor.

( B) En 3% w/w vandig oppløsning av amylose, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble sprayet ved en temperatur på 90°C på en tablett inneholdende 500 mg mesalazin (5-aminosalisylsyre) i blanding med laktose og magnesiumstearat, og den våte tablett ble tørket i en oppvarmet luftstrøm ved 100°C til et fuktighetsinnhold på 0,2% w/w. En 10% w/w oppløsning av etylcellulose 100 (Ethocel) i 50:50 v/v metylenklorid: metanol ble deretter sprayet ved omgivningstemperatur på den amylosebelagte tablett, og den våte

tablett ble tørket som ovenfor.

( C) En 3% w/w vandig oppløsning av amylose, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble sprayet ved en temperatur av 90°C på en tablett inneholdende 20 mg av enten hydrokortison eller prednisolon i blanding med laktose og magnesiumstearat, og den våte tablett ble tørket i en oppvarmet luftstrøm ved 100°C til et fuktighetsinnhold av 0,2% w/w. En 10% w/w oppløsning av etylcellulose 100 (Ethocel) i 50:50 v/v mety-lenklorid:metanol ble det deretter sprayet ved omgivningstemperatur på den amylosebelagte tablett, og den våte tab-lett ble tørket som ovenfor.

EKSEMPEL 3 : Frigivelse av legemiddelet fra sammensetningene

Teofyllin ble anvendt som aktiv modellforbindelse. Små kuler med en diameter på 1 mm hver inneholdende ca. 80/xg teofyllin, ble fremstilt ved fremgangsmåten med ekstruder-ing/sferonisasjon fra en sammensetning inneholdende medisinen og mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH~101). Kulene ble deretter ble deretter belagt med (a) et amylosebelegg, (b) et etylcellulosebelegg, eller (c) et indre belegg av amylose og et ytre belegg av etylcellulose.

Beleggene ble påført ved hjelp av spraybelegning med Aeromatic-systemet, idet man anvendte en 3% w/w oppløsning av glassaktig amylose, fremstilt som beskrevet i eksempel1i 10:90 v/v n-butanol: vann ved 60°C eller en 10% w/w oppløsning av etylcellulose 100 (Ethocel) i 50:50 v/v metylenklorid:metanol ved omgivelsestemperatur. Volumet av den anvendte belegningsoppløsning i hvert tilfelle per 50 g kuler var 10 ml i (a) og (b) og enten 10 ml av hver løsning eller 20 ml av hver løsnig i (c). I tilfellene (a) og (b) ble kulene lufttørket etter belegningen, og i tilfellet (c) ble de lufttørket etter hver belegning.

Frigivelsen av legemiddelet fra kulene ble målt etter omrøring av kulene ved hjelp av en 50 r.p.m. hjulrører i fem timer i 0,1 N vandig saltsyre, fosfatbuffer på pH 4,0 eller destillert vann. Teofyllinet ble målt via sin UV-absorpsjonstopp ved 270 nm. De erholdte resultater er vist i tabell 1 hvorfra det kan ses at de to belegg gir et markant lavere frigivelsesnivå for den aktiv forbindelse enn enkeltbelegget.

EKSEMPEL 4 : ASA- holdige sammensetninger med forsinket frigivelse

Ytterligere eksperimenter ble utført med 5-aminosalicylsyre (i det følgende omtalt som '5-ASA') som representant for legemiddelet som anvendes ved behandling av koloniske forstyrrelser.

a) Fremstilling av 5-ASA-holdige kuler

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel pH 101) og bentonitpul-ver ble blandet i fem minutter, og renset vann ble tilsatt etterfulgt av ytterligere blanding i 10 min. Den endelige blanding inneholdt 41,40 wt % 5-ASA, 24,15 wt % mikrokrystallinsk cellulose, 3,45 wt % bentonit og 30,90 wt % vann. Den resulterende plastiske masse ble ekstrudert, og ekstru-date behandlet i en sferoniserer. De resulterende kuler ble tørket i et flytende sjikt i 30 min. ved 60°C, og siktet for å erholde kuler med en diameter på 1,40 - 1,70 mm og et medisinnivå (basert på de tørkede kulers totalvekt) på 60%.

b) Fremstilling av belagte kuler

Kulene erholdt som i a) ovenfor ble belagt med forskjellige

belegg oppført i tabell 2 nedenfor. I hvert tilfelle ble

kulene (40 g) belagt i en belegningsmaskin for flytende sjikt (Aeromatic-Strea-1). Belegningsmetodene varierte avhengig av den anvendte polymers natur, og det er angitt nedenfor i tabell 2. Belegningsvektene er angitt som prosent av de belagte kulers totalvekt. Forholdene for blandingene er vektforhold.

Belegningsmetoder

A) Amylosen ble påført i et enkelt sjikt eller som et første sjikt fra en 3 - 4% vandig suspensjon, inneholdende 8% butanol med en produktsjikttemperatur som ble holdt ved 60°C. Etylcellulosesjiktet ble påført fra et organisk medium under anvendelse av etylcellulose (tilgjengelig som "etylcellulose N50") oppløst i en 50:50 blanding av diklor-

metan og metan, for å erholde en 5% w/w oppløsning, og produkttemperaturen ble holdt mellom 48 og 50°C ved en innmatningshastighet på 0,3 - 0,4 ml/min. De belagte kuler ble herdet ved 60°C i én time. B) Etylcellulose i vandig medium ble anvendt direkte ved en 20% suspensjon i vandig ammoniakk (kommersielt tilgjengelig, inklusive et tilsatt plastifiseringsmiddel, såsom "Ethocel"). Blandinger av Ethocel og amylose (fremstilt som i A) ovenfor) ble fremstilt ved å blande i forholdet 4:1, mens temperaturen ble holdt over 60% under belegningspro-sessen. De belagte kuler ble tørket i én time ved 60°C.C) En (met)akryllisk kopolymerdispersjon ble fremstilt av en 1:1 blanding av dispersjoner av Eudragit RL 3OD og Eudragit RS 3OD, hvilke materialer henholdsvis en høyperme-abilitets- og lavpermeabilitets-kopolymer av akrylliske og metakrylliske estere med lavt kvaternært ammoniuminnhold fremstilt som 3 0% vandige oppløsninger. Blandingen av dispersjoner (10% w/w basert på Eudragit-faststoff) ble omrørt før beleg-ningen og under belegningen, og 10 w/w polyetylenglykol-plastifiseringsmiddel (PEG 300) basert på polymervekten, ble tilsatt. Den resulterende blanding ble sammenslått med amylose (fremstilt som i A) ovenfor) i et forhold på 4:1 amylose/kopolymer, og forhåndsoppvarmet til ca. 60°C. Belegningen ble utført under anvendelse av på forhånd oppvarmede kuler med en innmatningshastighet på 0,5 ml/min. Kulene ble tørket i to timer ved 40°C.

c) Oppløsning av beleggene

Oppløsningen av 5-ASA fra kulene ble målt under anvendelse

av 3 00 mg kuler (180 mg 5-ASA) og 900 ml oppløsnings fluidum ved 37°C ved en omrøringshastighet på 100 rpm. De anvendte oppløsningsfluidumer som ble anvendt, var vann, 0,1 N HCl (pH 1,2) og fosfatbuffer pH 7,2.

Prøvene ble analysert med hensyn til 5-ASA innhold ved hjelp av spektrometri etter forutbestemte tidsintervaller. Resultatene er oppsummert for tre timer og seks timer i tabell 3 nedenfor.

d) Mikrobisk nedbrytning in vitro

De belagte kuler som beskrevet i tabell 2 ble underkastet

mikrobisk nedbrytning som følger. Kuleprøvene ble innført i et kultursatssystem ved en konsentrasjon av 0,7 vekt% kuler per sats. Systemet inneholdt 5% w/v feacal oppslemm-ing oppbevart i anaerob fosfatbuffer 0, IM pH 7,0, med argon anvendt som omgivende anaerob gassfase. Fermenterings-beholderne ble inkubert ved 37°C, og prøvene ble .fjernet ved tidsintervaller på opptil 48 timer, sentrifugert og analysert ved hjelp av HPLC for å bestemme innholdet av frigitt 5-ASA. Resultatene er vist i tabell 4.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forsinket frigivelse inneholdende et legemiddel og et bæremateriale som inkluderer amylose,karakterisert vedat medikamentet for frigivelse i colon: (a) blandes med amorf amylose og blandingen belegges med en filmdannende cellulose og/eller akryllisk polymer- materiale; (b) belegges med et indre belegg av amorf amylose og deretter med et ytre belegg av en filmdannende cellulose og/eller akryllisk polymermateriale; eller (c) belegges med en blanding omfattende amorf amylose og en filmdannende cellulose og/eller akryllisk polymermateriale .

2. Fremgangsmåte i følge krav 1,karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetningen fremstilles ved prosedyre (c).

3 . Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat den farma-søytiske sammensetningen omfatter et legemiddel for behandling av en sykdom i colon.

4. Fremgangsmåte i følge krav 3,karakterisert vedat legemiddelet er 5-aminosalisylsyre.

5. Fremgangsmåte i følge krav 4,karakterisert vedat legemiddelet sferoniseres sammen med et bindemiddel omfattende mikrokrystallinsk cellulose og en leire.

6. Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av de fore gående kravene,karakterisert vedat den amorfe amylosen er glassaktig amylose.

7. Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat det filmdannende materialet er et cellulosemateriale.

8. Fremgangsmåte i følge krav 7,karakterisert vedat materialet er en etylcellulose.

9. Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det filmdannende materialet er en akrylat/metakrylat-kopolymer.