HU209243B

HU209243B - Long acting coated compositions

Info

Publication number: HU209243B
Application number: HU9201719A
Authority: HU
Inventors: Stephen Gordon Ring; David Brian Archer; Michael Charles Allwood; John Michael Newton
Original assignee: British Tech Group
Priority date: 1989-11-24
Filing date: 1990-11-22
Publication date: 1994-04-28
Also published as: JPH05504947A; NO922026L; EP0502032A1; GB2238243B; FI103091B1; GB9025373D0; HUT62463A; DE69007623T2; NO922026D0; NZ236188A; ATE103174T1; DK0502032T3; HU9201719D0; ZA909384B; FI922369A; JP2975680B2; GB2238243A; KR920703030A; DE69007623D1; FI103091B

Description

A találmány tárgyát elnyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítása képezi, elsősorban azok, amelyekben az elnyújtott hatású jelleg a bevonatnak tulajdonítható.

A „bevonat” kifejezés a leírásban magába foglalja a szilárd hordozók bevonatait, valamint a folyékony és/vagy szilárd anyagokat tartalmazó kapszulákat. A „bevonattal ellátott” vagy „bevont” kifejezést hasonló értelemben használjuk.

Számos esetben kívánatos, hogy egy hatóanyagot oly módon vonjunk be, hogy a hatóanyag a bevonatból csak előre meghatározott időtartam után vagy csak környezeti változás után szabaduljon fel. Orvosi vonatkozásban kiváltképpen előnyös beadni orálisan egy olyan gyógyszert, amely úgy van bevonva, hogy a gyomron áthalad és csak akkor szabadul fel, ha a bevonattal ellátott anyag eléri a vékonybelet. Ezeket a bevonatokat „enterális” bevonatoknak hívjuk, és az ilyen bevonatokat viszonylag könnyű elkészíteni, felhasználva azt a tényt, hogy a gyomor tartalma savas és a bél tartalma semleges vagy kissé lúgos.

Nehezebb feladat olyan, bevonattal ellátott gyógyszert előállítani, amely épségben áthalad mind a gyomron, mind pedig a vékonybélen, és a hatóanyag csak akkor szabadul fel, ha a gyógyszer eléri a vastagbelet.

A vastagbél számos betegsége, például a fekélyesedő vastagbélgyulladás és a Crohn-féle betegség és potenciálisan a vastagbél rákja is jobban kezelhető, ha megvalósíthatjuk a gyógyszerek hely-specifikus eljuttatását. Ilyen gyógyszerek a kortikoszteroidok, például a hidrokortizon és a prednizolon, biszokodil, fenolftalein, rein, szulfazalazin, kolesztiramin, azatioprin, 5amino-szalicilsav és különböző antibiotikumok és simaizomrelaxánsok. Kevés hatásos orális terápia áll rendelkezésünkre, és a végbélen keresztül történő beadás szennyes és viszonylag költséges. Ha a vastagbél betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerek enterális bevonattal vannak ellátva, akkor a gyógyszer felszívódása a vékonybélből igen gyors, és a gyógyszernek csak igen kis mennyisége éri el a hatás szükséges helyét. Ha hely-specifikus felszabadulást tudunk elérni, akkor kisebb dózisokra van szükség, és a nemkívánatos mellékhatások is csökkennek.

A vastagbél betegségeinek kezelésén kívül vannak más olyan esetek is, amikor egy gyógyszert célszerű eljuttatni a vastagbélbe, mielőtt az felszabadulna. így bizonyos állapotoknál, például az arthritisnél, a gyógyszerek felszabadulása a csípőbélben problémákat okozhat, és kívánatos, hogy a hashajtók és a hasmenés elleni szerek szelektíven a vastagbélben szabaduljanak fel. Más gyógyszereknél is hasznos lehet a felszabadulásnak ez a formája, amely felszívódási tulajdonságoktól függ.

Számos megoldást javasoltak már a gyógyszerek hely-specifikus felszabadítására a vastagbélben. így ismertették, hogy szteroid gyógyszerek glikozid-származékai kismértékben szívódnak fel a gyomorban és a vékonybélben, de mikrobás hatás következtében a vastagbélben szívódnak fel [Friend, D. R. és Chang, G. M.: J. Med. Chem. 27, 261 (1984)]. Ismertették továbbá, hogy a peptidgyógyszerek bevonása azoaromás csoportokkal térhálósított polimerekkel, megvédi a gyógyszert attól, hogy elemésztődjék a gyomorban és a vékonybélben, de lehetővé teszi felszívódását a vastagbélben az endémiás mikroflóra hatása következtében, ami az azokötéseket redukálja [Saffron, M. et al., Science, 233,1081 (1986)].

A 8912048.9 számú egyesült királyságbeli szabadalmi bejelentésben (2220350 A számú brit szabadalmi leírás) - amely 1990. január 10-én került nyilvánosságra -, ismertették üvegszerű amilóz használatát gyógyszerek hely-specifikus felszabadításának céljára a vastagbélben. Ez az alkalmazás arra a lehetőségre vonatkozik, hogy egy amilózzal bevont vegyületet további bevonattal látnak el, de csak abban a vonatkozásban, hogy „egy hagyományos zselatin- vagy enterális bevonatot” használnak erre a célra. Azt találtuk, hogy igen jó eredményeket kapunk, ha a járulékos bevonó anyag egy speciális formáját használjuk, párosítva üvegszerű amilózzal vagy az amilóznak egy másik, túlsúlyban lévő amorf formájával, a gumiszerű amilózzal.

A találmány elnyújtott hatású készítményekre vonatkozik, amelyek egy hatóanyagot és amorf amilózt tartalmaznak, és filmképző cellulóz vagy akrilpolimer anyagból álló külső bevonattal vannak ellátva.

A találmány azon a felismerésen alapszik, hogyha cellulóz vagy akrilpolimer anyagból álló külső bevonatot alkalmazunk, akkor ez a készítmény felszabadulási tulajdonságait javítja. Anélkül, hogy állást foglalnánk a találmány szerinti készítmények elnyújtott hatású működésének bármely speciális módja mellett, azokat orálisan in vivő beadva, úgy gondoljuk, hogy a cellulóz vagy akrilpolimer anyag funkciói a gyomorban és a vékonybélben támogatják azt a szerepet, amit az amilóz játszik a hatóanyag felszabadulásának megakadályozásában az emésztőrendszer fenti részeiben. A cellulóz vagy akrilpolimer anyag azonban valószínűleg fokozatosan gyengül, ahogy a készítmény az emésztőrendszeren áthalad úgy, hogy amikor a hatóanyag felszabadulása eléri a vastagbelet, akkor ezt lényegileg az amilóz lebomlása idézi elő, ami a vastagbélben jelen lévő mikroflórából származó enzimek hatására megy végbe.

A találmány szerinti készítményekben használt filmképző cellulózanyagok különböző formájúak lehetnek, de előnyösen cellulóz-éterek, így nátriumkarboximetil-cellulóz, nátrium-karboximetil-1 -hidroxietil-cellulóz, 2-hidroxietil-cellulóz, 2-hidroxipropilcellulóz, metil-cellulóz, 2-hidroxibutil-metil-cellulóz, 2-hidroxi-propil-metil-cellulóz, 2-hidroxi-butil-metilcellulóz és 2-hidroxietil-etil-cellulóz, amelyek vízoldhatóak, és kiváltképpen a 2-cianoetil-cellulóz, etil-2hidroxietil-cellulóz és elsősorban az etil-cellulóz, amelyek szerves oldószerekben oldhatók. A különböző cellulózok keverékei is használhatók.

A külső bevonathoz használható előnyös filmképző anyagok ugyan a cellulózanyagok, de a találmány szerinti készítményekben alkalmazhatók akrilpolimer anyagok is, önmagukban vagy egy cellulózanyaggal

HU 209 243 Β keverve. Mind az akrilát-, mind a metakrilát-polimerek használhatók és elsősorban ezek kopolimerjei. Ezekben a polimerekben az észterező csoportok különböző típusúak, például 1-18 szénatomos alkilcsoportok.

A filmképző cellulózanyagok előnyös molekulatömeg-tartománya 42000-280000 g/mól (vagy dalton) és a filmképző akrilpolimer anyagoké 150000250000 g/mól (vagy dalton), de szükség esetén ettől a tartománytól eltérő molekulatömegű, például nagyobb molekulatömegű anyagok is használhatók.

A cellulózanyag in vivő lebomlása általában nem függ a pH-értéktől, és előnyösen ez a helyzet az akrilátanyagoknál is. Ezt úgy érhetjük el, hogy megfelelő formájú oldalláncokat választunk a fő polimerláncon, elsősorban olyan oldalláncokat, amelyek kis negatív töltéssel rendelkeznek vagy előnyösen nincsen töltésük, ellentétben a pozitív töltésűekkel. Az akrilát anyagok előnyös formái kaphatók a Dumas Limited of Tunbridge Wells cégnél (UK) az „Eudragit” védjegyzett néven, elsősorban az Eudragit RL és RS, amelyek lebomlása nem függ a pH-értéktől. Az előnyös cellulóz anyagot, az etil-cellulózt, a Dow Chemical Company és a Shinetsu Chemical Products forgalmazza az „Ethocel” védjeggyel.

Amint azt már említettük, az üvegszerű amilóz az egyik, a túlnyomórészt amorf amilóz két formája közül, a másik a gumiszerű forma. A találmány céljaira az amilóznak az üvegszerű formáját választjuk. Az amilóz üvegszerű állapotában az üvegesedés átmeneti hőmérséklete (Tg) alatt létezik. Ezt a hőmérsékletet átlépve hirtelen növekedés áll be az amilóz hőkapacitásában, ami 0,5 ± 0,15 Jg^-1K^-1 (jóul per gramm per kelvin fok). Ez a hőkapacitás-növekedés lehetővé teszi az üvegesedés átmeneti hőmérsékletének meghatározását, és differenciál kalorimetriás méréssel mérhető [példák a Tg-értékek meghatározási eljárásaira és referenciák az ilyen eljárások korábbi irodalmi adataira találhatók: Orford et al.: Int. J. Bioi. Macromol; 11, 91 (1989)].

Egy adott amilózkészítmény specifikus Tg-értéke függ a tisztaságtól és más tulajdonságaitól. így például az elméleti Tg-érték a tiszta, száraz amilózra 210 °C, de a víz jelenléte csökkenti ezt a számértéket, 10 tömeg% vízzel a Tg-érték 80 ’C és 20 tömeg% vízzel 7 °C. Azt találtuk, hogy az α-amilolitikus enzim nem könnyen degradálja az üvegszerű amilózt, és ez a hatás még az üvegesedés átmeneti hőmérséklete (Tg) felett 20 °C-kal is érvényes. Úgy találtuk, hogy ezek az anyagok 1-9 pH-érték felett, 37 °C-on, vizes közegben elég oldhatatlanok ahhoz, hogy a gyomorban vagy a bélben a lebomlásnak ellenálljanak. Ezeket az anyagokat lebontják azonban a vastagbélben jelen lévő széklet-mikroorganizmusok. Amint azt már említettük, az üvegszerű amilóz azon képessége, hogy a megkívánt, elnyújtott hatású tulajdonságokat biztosítja, nem vész el azonnal, amikor az üvegszerű amilóz hőmérséklete meghaladja a Tg-értéket, és az amilóz, amely üvegszerű állapotban képződött a Tg-érték alatti hőmérsékleteken, ezért használható a Tg-értéken vagy Tg-nél kissé magasabb hőmérsékleteken, valamint a Tg-nél alacsonyabb hőmérsékleteken is, miközben megtartja üvegszerű tulajdonságait. A találmány szerint alkalmazott üvegszerű amilóz Tg-értéke azonban előnyösen nem több mint 20 °C-kal alacsonyabb annál a hőmérsékletnél, amelyben a készítményt használni szándékozunk, vagyis a körülbelül 37 °C testhőmérséklet. így az amilóz Tg-értéke célszerűen nincs több mint 20 °C-kal a 37 °C alatt, vagyis 17 °C vagy ennél magasabb, és előnyösen körülbelül 30 °C vagy ennél magasabb, még előnyösebben körülbelül 40 °C vagy ennél magasabb. A Tg-érték a víztartalom mennyiségének szabályozásával előre meghatározható. Ezt úgy érhetjük el, hogy változtatjuk az amilóz-oldat koncentrációját, amit lehűtünk vagy permetezünk, és a kapott gélt szárítjuk.

Egy specifikus amilózminta alkalmasságának végső vizsgálata az adott körülmények között természetesen arra a képességére vonatkozik, hogy ellenáll-e a hidrolitikus lebontásnak vizes körülmények között, elsősorban 1-9 pH-értéken és 37 °C hőmérsékleten és, hogy megfelelően ellenáll-e az enzimatikus lebontásnak is a gyomorban és a vékonybélben általában előforduló emésztő enzimek jelenlétében, de enzimatikusan lebomlik-e amiláz-hasító enzimek jelenlétében, amelyeket a vastagbélben általában jelen lévő mikrobás flóra termel (lásd az 1. és 4. példában leírt teszteket).

Az amilózt célszerűen üvegszerű formában készítjük el úgy, hogy vizes oldatból gélt képezünk és ezt szárítjuk vagy porlasztva szárítjuk. Az első eljárásnál az oldat célszerűen 1,5-40 tömeg%, előnyösen 330 tömeg%, még előnyösebben 4-20 tömeg% és legelőnyösebben 6-10 tömeg% amilózt tartalmaz, és az oldatot célszerűen 70-95 °C-ról, előnyösen 88-92 °Cról 0-40 °C-ra, előnyösen 5-35 °C-ra, a legelőnyösebben 10-30 °C-ra lehűtjük, 10-3-10⁵ °C/mp, előnyösen 0,1-1,0 °C/mp sebességgel. A hűtés általában több óra alatt, előnyösen 2 óra vagy ennél kevesebb idő alatt megy végbe, nem napok alatt, hogy a kristályosodás túl nagy mértékét elkerüljük, bár némi kristályosodási fok még elfogadható, például 20% vagy elsősorban 10% vagy ennél kevesebb. A gél fázis-szétválással képződik, ami egy polimerben dús, koncentrált fázist és egy polimerben szegény fázist eredményez. A polimerben dús fázis csupán 10 tömeg% vizet tartalmazhat és ezért szobahőmérsékleten üvegszerű, bár a teljes gél 90 tömeg%-nál is több vizet tartalmazhat. Az egész készítményt megszárítjuk, ha szükséges vagy kívánatos, 0160 ’C, előnyösen 20-100 °C és még előnyösebben körülbelül 60 °C hőmérsékleten, levegőn vagy inért, például nitrogénatmoszférában vagy vákuumban, s így üvegszerű vagy túlnyomóan üvegszerű terméket kapunk.

A száraz, üvegszerű amilózt megolvasztjuk lap vagy film formájában vagy először megporítjuk vagy granuláljuk. Ezt a megolvasztást elősegíti, ha a Tg-értéket megfelelő hígító, így víz hozzáadásával csökkentjük. A megolvasztott amilóz a hatóanyag-készítmények bevonására használható.

Úgy is eljárhatunk, hogy az amilóznak vizes alko3

HU 209 243 Β holos, például vizes butanolos oldatát, amely amilózra 1-15, célszerűen 2-10, előnyösen kb. 2-3 tömeg%-os, közvetlenül a hatóanyagot tartalmazó készítményre permetezzük, és a készítményt levegőn, inért, például nitrogénatmoszférában vagy vákuumban üvegszerű formává szárítjuk. Egy további lehetőség a vizes oldattal kapcsolatban, hogy azt a fent leírtak szerint megfelelő inért hordozóra vagy elég nagy térfogatú levegőbe vagy inért gázba porlasztjuk, s így üvegszerű filmet vagy üvegszerű részecskéket képezünk, amelyeket azután megolvasztunk és a fenti módon a hatóanyag-készítmény bevonására használunk.

Az üvegszerű amilóz nedvességtartalmának általában a lehető legalacsonyabbnak kell lennie. Ezért célszerűen a nedvesség nem haladja meg a 20 tömeg%-ot és előnyösen ennél kevesebb, például nem több mint

10,5 vagy 1 tömeg%.

Mind a gélképző, mind a porlasztásos eljárásnál bekeverhetjük a megfelelő hatóanyagok diszperzióit vagy oldatait magába az amilóz-oldatba, s így a kapott üvegszerű forma tartalmazza már a gyógyszert is. Kiváltképpen előnyös egy hatóanyagot tartalmazó amilóz-oldatot formába önteni, így szilárd, üvegszerű pirulákat kapunk.

Az amilózt előállíthatjuk bármely megfelelő forrásból, de előnyösen keményítőből állítjuk elő, például gabonakeményítőből vagy gumós növények keményítőjéből, de elsősorban hüvelyesekből származó keményítőből, például zsenge borsó keményítőjéből, célszerűen kicsapva vizes oldatból mint komplexet egy alkohollal, például 1-butanollal, metanollal, etanollal, 1propanollal, 2-propanollal, pentanollal, 2-metil-2-butanollal vagy 2-metil-l-butanollal, amint azt a szakirodalom ismertette [Ring et al.: Macromolecules, 18, 182 (1985)]. A komplex vizes diszperziójából az alkoholt célszerűen úgy távolítjuk el, hogy a diszperzión megfelelő felmelegített inért gázt, például nitrogént fúvatunk át.

Meg kell jegyeznünk, hogy más anyagok jelenléte, az üvegszerű amilózzal keverve, rontja az amilóz lebomlásának szelektív jellegét a gyomor, a vékonybél és a vastagbél között. Ezért előnyös, ha az üvegszerű amilóz lényegileg mentes (vagyis nem tartalmaz többet, mint 20 tömeg%-ot és előnyösen nem többet, mint 10 vagy 5 tömeg%-ot) az olyan anyagoktól, amelyek feltehetően megemésztődnek a gyomorban vagy a vékonybélben. Speciálisan az üvegszerű amilóz nem tartalmaz több mint 10 vagy 5 tömeg% amilopektint, például 1 vagy 2%-ot vagy ennél kevesebbet, és célszerűen bármely más anyagot sem, amely az amilopektinben található típusú glükozid-kötéseket tartalmaz.

Előnyös továbbá, ha az üvegszerű amilóz nem tartalmaz hidroxicsoportokat derivált formában, és ha bármely származék jelen van, ez célszerűen nem több, mint a jelen lévő hidroxicsoportok 10%-a, elsősorban nem több, mint 4 vagy 5%-a és főképpen 1 vagy 2%-a vagy ennél kevesebb.

Egy megfelelő vizsgálat az amilóz tisztaságára annak jódmegkötő képessége, a szakirodalomban leírt standard eljárással [Banks et al, Starke 23,118 (1971)].

Eszerint a tiszta nem-derivált amilóz körülbelül

19,5 tömeg% (vagyis 19,5 ± 0,5 tömeg%) jódot köt meg, míg a keményítő másik fő poliszacharidja, az amilopektin kevesebb mint 2,0 tömeg% jódot köt meg, és az amilóz deriválása ugyancsak csökkenti annak jódmegkötő képességét. A jelen találmány céljaira használt amilóz célszerűen 15,0 ± 0,5 tömeg% jódot köt meg vagy ennél többet, előnyösen 18,0 + 0,5 tömeg%-ot vagy ennél többet és elsősorban 19,5 ± 0,5 tömeg%-ot.

A találmány céljaira használt amilóz molekulatömege célszerűen legalább 20000 g/mól (vagy dalton) és előnyösen ennél magasabb, úgyhogy a speciális körülményektől függően előnyösen legalább 100000, 200000, 300000, 400000 vagy 500 000 g/mól molekulatömegű amilózt használunk.

A találmány szerinti készítményekben ugyan a legelőnyösebb üvegszerű amilózt használni, de alkalmazható a gumiszerű amilóz is. A bevonási eljárás elősegítése, a permeabilitás szabályozása céljából vagy más okból célszerű lehet lágyítót adni az amilózhoz, ugyanúgy, ahogy azt a következőkben ismertetjük a lágyítóknak a cellulóz- vagy akrilpolimer-anyagokkal kapcsolatos alkalmazásánál. Ez olyan amilóz képződéséhez vezethet, amely inkább gumiszerű, mint üvegszerű szobahőmérsékleten, mivel a lágyító az amilóz üvegesedési átmeneti hőmérsékletét (Tg) csökkentheti, amely máskülönben üvegszerű lenne a szobahőfok alatt néhány 10°-kal, így 10, 20, 30 °C-kal vagy ennél többel. Annak ellenére, hogy az amilóz - amint azt már említettük - megtartja üvegszerű tulajdonságait 20 °C-kal a Tg felett is, a készítményben használt amilóz lehet gumiszerű a fiziológiás hőmérsékleten, sőt szobahőmérsékleten is. Az ilyen, gumiszerű amilózt tartalmazó készítmények azonban ugyancsak értékesek, elsősorban akkor, ha ezeket vízoldható lágyítókkal készítettük, mivel ezek a lágyítók kimosódhatnak egy vizes közegben, s így porózus amilózanyag keletkezik. Speciálisan, ha amílózból álló belső bevonatot és cellulóz vagy akrilpolimer anyagból álló külső bevonatot használunk, amint azt már a fentiekben említettük, ez különlegesen alkalmas mód lehet arra, hogy a gyógyszernek a vastagbélben való szabályozott felszabadulását elérjük.

A „hatóanyag” kifejezés elsősorban olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek az ember- vagy állatgyógyászatban, a terápiában vagy diagnózisnál használhatók. A kiváltképpen érdeklődésre számottartó terápiás szereket a fentiekben már említettük. Azon tulajdonságuk mellett, hogy a gyógyszernek elnyújtott hatást biztosítanak, elsősorban, hogy azokat a vastagbélbe juttatják - amint ezt a fentiekben már ismertettük a találmány szerinti készítmények érdeklődésre tarthatnak számot diagnosztikai vonatkozásban is, például azzal, hogy bizonyos szereket, így kontrasztanyagokat a vastagbélbe juttatnak röntgen- és NMR-vizsgálatokkal kapcsolatban. Egy másik diagnosztikai terület a potenciálisan allergén élelmiszer-komponensek eljuttatása a vastagbélbe, allergiák diagnózisához.

Meg kell jegyeznünk, hogy a hatóanyagok keverhe4

HU 209 243 Β tők speciális alkalmazásukhoz megfelelő, más hordozóanyagokkal. így főképpen terápiás felhasználásnál a hatóanyagot gyakran keverjük egy vagy több töltőanyaggal és egy síkosító szerrel, például laktózzal, illetve magnézium-sztearáttal. A hatóanyag dózisai terápiás felhasználásra az irodalomban ismertetettek (például: ABPI Data Sheet Compendium) vagy néha ezeknél kevesebb, ha a vegyület eljuttatása hatásosabb.

Egy előnyös hatóanyag az 5-amino-szalicilsav (5ASA), ezt a gyógyszert orálisan használják vastagbélrendellenességek kezelésére. Ha szabad 5-amino-szalicilsavat adnak be orálisan, akkor a gyógyszernek csak kis része éri el a vastagbelet, mivel a gyomor és a vékonybél inaktiválja és/vagy abszorbeálja a gyógyszert. A jelen találmány 5-amino-szalicilsavat tartalmazó olyan készítményt biztosít, amely beadható orálisan, a hatóanyag lényeges mennyiségének elnyújtott hatásával a vastagbélben. Az 5-amino-szalicilsavat előnyösen gömbök alakjában állítjuk elő, az anyagot célszerűen mikrokristályos cellulózzal és kisebb arányban szervetlen kötőanyaggal keverve gömböcskékké alakítjuk.

A találmány szerinti elnyújtott hatású készítményekben az amilóz gyakran mint a hatóanyag belső bevonata van jelen. Ahol célszerű azonban, a belső bevonat állhat nem teljesen amilózból, amely az amilóz jellegét és helyét biztosítja, a hatóanyagot a vastagbélben megfelelő módon felszabadítva vagy a hatást kifejtve. Az amilóz biztosíthat például egy „ablakot” egy iners bevonatban vagy időszakosan megerősíthet egy máskülönben gyenge iners bevonatot. Kívánt esetben egy további hatóanyag rétegezhető egy belső amilózbevonat és a cellulóz vagy akrilpolimer anyagból álló külső bevonat közé. így elérhető két különböző gyógyszer térbelileg elválasztott felszabadítása. Úgy is eljárhatunk, hogy egy hatóanyag egy részét a belső bevonatban és egy részét a belső és a külső bevonat között helyezzük el.

Az anyag, amit amilózzal bevonunk, lehet szilárd vagy vizes vagy nem-vizes folyadék, csupán az a feltétel, hogy nem degradálja az amilózt vagy legalábbis nem degradálja nemkívánatos mértékben. Az amilóznak a hatóanyaghoz viszonyítva nem kell feltétlenül a bevonatban elhelyezkednie. Ilyenkor más módon, mint mikor bevonatként használjuk, az amilózt összekeverjük a hatóanyaggal, célszerűen mátrixot képezve, amelyben a hatóanyag diszpergálva van. Ezután a mátrixot bevonjuk a cellulóz vagy akrilpolimer anyaggal.

A találmány szerinti készítmény kiváltképpen előnyös formája amilózzal bevont hatóanyagból áll, és az amilóz ugyancsak be van vonva cellulóz vagy akrilpolimer anyaggal. A találmány tehát elnyújtott hatású készítményre vonatkozik, amely tartalmaz egy hatóanyagot, bevonva egy belső, amorf amilózbevonattal és egy külső, filmképző cellulóz vagy akrilpolimer bevonattal.

A készítmény felszabadulási tulajdonságait szabályozni lehet a két bevonat jellegének változtatásával, így a filmképző cellulóz vagy akrilpolimer anyagból álló külső bevonat permeabilitásának mértékét lehet úgy változtatni, hogy elérjük a hatóanyag kibocsátásának kívánt módját, elsősorban a bevonat vastagságának változtatásával, de lágyítók alkalmazásával is, például 1-10 tömeg% mennyiségben használva, elsősorban vízoldható jellegűeket. Ami a vastagságot illeti, a megfelelő érték a gyakorlattal és nem-találmány szerinti kísérletekkel állapítható meg, de útmutatásképpen azt mondhatjuk, hogy gyakran előnyös egy 5-50 pm, elsősorban 20-50 pm, például körülbelül 40 pm vastag külső bevonat. Megjegyezzük azonban, hogy kiváltképpen ha lágyítókat keverünk a bevonatba, a vastagság tár határok között változtatható, beleértve olykor a fentieknél nagyobb vastagságokat is. Megfelelő lágyítók, főképpen cellulózanyagok esetében a polipropilén, dibutil-ftalát és elsősorban a vízoldható anyagok, így a polietilénglikol, glicerin és etil-citrát.

A találmány szerinti készítményeknek, azonkívül, hogy a hatóanyagnak legalább egy jelentős részét késleltetve bocsátják ki akkor, amikor a vastagbelet elérik, szerepük van a hatóanyag szabályozott kibocsátásában akkor is, amikor a készítmény elérte a vastagbelet. Az amilóz lebontásának a sebessége a vastagbél mikroflórája által, változtatható a belső bevonatban, az amilóz különböző vastagságaival. Megfelelő érték megállapítható, ahogyan azt a fentiekben a külső bevonatra leírtuk, de útmutatásképpen azt mondhatjuk, hogy gyakran előnyös egy 5-50 pm, elsősorban 20-40 pm, például körülbelül 30 pm vastag belső bevonat. Az anyag kibocsátását a vastagbélben úgy is változtathatjuk, hogy a hatóanyag különböző részecskéit különböző vastagságú amilózzal vonjuk be. Változtathatjuk továbbá az amilóz fizikai tulajdonságait szárítással, aminek az a hatása, hogy csökkenti a pórusnagyságot és így a gél permeabilitását vagy az amilózhoz zsíros vagy viaszos anyagot, így kamaubaviaszt adunk, s így késleltetjük a víz behatolását, ahol ez kívánatos. A két eljárás a vastagbél mikroflórájának az amilóz anyagcseréjére gyakorolt sebességére hat. Meg kell jegyeznünk, hogy az elnyújtott hatás függ mind magának az amilóznak attól a tulajdonságától, hogy lassú anyag kibocsátást biztosít, és hogy lebontják a mikroorganizmusok, ha eléri a vastagbelet.

így az anyagnak bizonyos szabályozott kibocsátása valósítható meg a vékonybélben is, az alkalmazott amilóz megfelelő ellenőrzésével.

A találmány szerinti készítmény egy további, igen előnyös formájában az amilóz keverékben van jelen a külső bevonat cellulóz vagy akrilpolimer anyagával. Ha ilyen kevert külső bevonatot alkalmazunk, akkor a tapasztalat szerint előnyösen 3-5 tömegrész cellulózt vagy akrilpolimert alkalmazunk 1 tömegrész amilózra. Az arány elsősorban körülbelül 4:1. Meg kell jegyeznünk, hogy a bevonat vastagsága és a komponensek aránya változtatható a hatóanyag-felszabadulás sebességének változtatására.

Meg kell jegyeznünk továbbá, hogy tekintet nélkül arra, hogy egy vagy két bevonat van jelen, a hatóanyag felszabadulását az időt illetően szabályozhatjuk úgy, hogy az anyagkibocsátást szabályozó paraméterek közül egyet vagy többet változtatunk, például a bevonat

HU 209 243 Β vastagságát, a bevonás módját vagy a bevonó komponensek arányát. Úgy is eljárhatunk, hogy például olyan golyóbisok keverékét alkalmazzuk, amelyek bevonata úgy van kialakítva, hogy különböző időpontokban bocsátják ki a hatóanyagot, s így az pulzálva szabadul fel.

A találmány tárgyát képezi egy fílmképző cellulóz vagy akrilpolimer, egy hatóanyag és amorf amilóz felhasználása gyógyszerek előállításához, a betegek lassú és/vagy késleltetett rendszerű hatóanyag-kibocsátással történő kezeléséhez.

A találmány szerinti készítmények különböző formákban készíthetők el, például por alakjában, tömb alakba préselve vagy szilárd formát, például tablettát képezve, amelynek külső, cellulóz vagy akrilpolimer anyagból készült bevonata körülveszi az amilóz/hatóanyag mátrixot; a hatóanyagot körülveheti továbbá egy belső amilózbevonat vagy a hatóanyagot körülveheti a cellulóz vagy akrilpolimer anyag és az amilóz keverékéből álló bevonat. A fent említett lágyítók abban is szerepet játszhatnak, hogy stabilizálják a bevonatokat a megformált készítményeken, így a tablettákon.

A találmány szerinti készítmények előnyös formáit előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagra vagy ennek más anyagokkal készített keverékére - amit a fentiekben ismertettünk - szórással felviszünk egy első amilózbevonatot, majd felhordjuk a cellulóz vagy akrilpolimer anyagból álló második bevonatot. A permetező-oldatban a cellulóz vagy akrilpolimer anyag koncentrációja hasonló lehet ahhoz, amit az amilózra ismertettünk, de a felső határ célszerűen körülbelül 5 tömeg%.

Úgy is eljárhatunk, hogy a felszórás előtt elkészítünk egy keveréket az amilózból és a cellulózból vagy akrilpolimerből. Erre a célra megfelelő szóróberendezést használunk, így az „Aeromatic” véd jegyzett néven kapható berendezést. A bevonó anyagot megfelelő oldószerrendszerben használjuk, például vizes butanolban, amint azt már említettük az amilóz esetében; vagy szerves oldószerben, így metilén-diklorid/metanol keverékben, cellulóz vagy akrilpolimer anyag esetében.

A találmány szemléltetésére a következő példák szolgálnak.

1. példa

Üvegszerü amilózkészítmény

Keményítő-poliszacharid amilózt, az a-l,4-kapcsolódó-D-glükózból álló, lényegileg lineáris polimert, izolálunk zsenge zöldborsó-keményítőből, és vizes oldatból n-butanollal mint komplexet kicsapva tisztítjuk. Az izolált amilóz átlagos molekulatömege 500 000 g/mól. Az amilóz koncentrált vizes oldatait a komplex vizes diszperzióiból állítjuk elő úgy, hogy az n-butanolt melegített nitrogénáramban eltávolítjuk. Az amilóznak 7 tömeg%-os vizes oldatát kiöntjük, mint Ι,ΙχΙΟ^-3 m vastag géllapot, gyorsan lehűtjük az amilóz-oldatot, és 90-20 ’C hőmérsékletű üveglemezek között tartjuk. Ezután a gélt eltávolítjuk az üveglemezekről és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az így kapott film vastagsága 6x10^-5 m.

In vitro enzimes emésztés

Amilózfilmet készítünk a fent leírtak szerint, amely vizes közegben 1-9 pH-érték felett, 37 ’C-on oldhatatlan. Az amilózfilmet 37 C-on, 0,04 tömeg/térfogat% nátrium-kloridot tartalmazó 0,05 M foszfát-pufferban (pH=6,9) krisátlyos pankreasz-a-amilázzal (25 egység/mg poliszacharid) inkubáljuk. Három napos inkubálási idő után a filmnek kevesebb mint 10 tömeg%-a szolubilizálódott. Egy alternatív emésztési kísérlet, amelyben amilóz/etilcellulóz (ethocel) keverék filmet használunk, a komponenseket 1:4 arányban alkalmazva, azt mutatja, hogy 6 órás inkubálás után a keverék amilóz tartalmának csak kisebb része (körülbelül 16%) bomlott le.

In vitro mikrobás emésztés

Amilózfilmet készítünk a fent leírtak szerint, és mikroorganizmusok székletből származó keverék inokulumával széndioxid atmoszférában 37 ’C-on inkubáljuk. A mikroorganizmusok kezdeti sűrűsége lxl0⁷/ml. 24 óra múlva a film tömegének körülbelül 50%-át elvesztette és 48 óra múlva a film szétbomlott.

2. példa

Gyógyszerelőállítás

A) Az 1. példa szerint előállított 3 tömeg%-os vizes amilóz-oldatot 90 °C-on hagyományos szulfazalazin tablettakészítményre permetezünk, amely 50 mg szulfazalazint, [4-hidroxi-4’-(2-piridil-szulfamoil)-azobenzol-3-karbonsav] tartalmaz laktózzal és magnézium-sztearáttal keverve, és a nedves tablettákat 100 °C hőmérsékleten melegített levegőáramban 0,2 tömeg% nedvességtartalomig szárítjuk. Ezután az amilózzal bevont tablettákra 10 tömeg%-os etil-cellulóz 100 (ethocel) metiléndiklorid és metanol 50:50 térfogatarányú keverékével készített oldatát visszük fel szórással szobahőmérsékleten, és a nedves tablettákat a fentiek szerint megszárítjuk.

B) Az 1. példa szerint előállított 3 tömeg%-os vizes amilóz-oldatot 90 ’C-on 500 mg mezalazint (5amino-szalicilsavat) laktózzal és magnézium-sztearáttal keverve tartalmazó talbettákra permetezünk, és a nedves tablettákat 100 °C-ra melegített levegőáramban 0,2 tömeg% nedvességtartalomig szárítjuk. Ezután az amilózzal bevont tablettákra szobahőmérsékleten metilén-diklorid és metanol 50:50 térfogatarányú keverékével készített 10 tömeg%-os etil-cellulóz 100 (ethocel) oldatot permetezünk, és a nedves tablettákat a fentiek szerint megszárítjuk.

C) Az 1. példa szerint előállított 3 tömeg%-os vizes amilóz-oldatot 90 °C-on 20 mg hidrokortizont vagy prednizolont laktózzal és magnézium-sztearáttal keverve tartalmazó tablettákra permetezünk, és a nedves tablettákat 100 ’C-ra melegített levegőáramban 0,2 tömeg% nedvességtartalomig szárítjuk. Az amilózzal bevont tablettákra ezután 50:50 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol keverékkel készített 10 tömeg%-os etil-cellulóz 100 (ethocel) oldatot permetezünk szobahőmérsékleten,

HU 209 243 Β és a nedves tablettákat a fentiek szerint megszárítjuk.

3. példa

Hatóanyagfelszabadulás a készítményekből

Hatóanyagmodellként teofillint használunk. 1 mm átmérőjű gömböket készítünk extrudálással és gömbölyítéssel, amelyek mindegyike körülbelül 80 pg teofillint tartalmaz, egy olyan készítményből, amelyben a gyógyszer mellett mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 100) van. A gömböket bevonjuk a) amilóz-bevonattal, b) etil-cellulóz-bevonattal vagy c) egy belső amilózbevonattal és egy külső etil-cellulóz-bevonattal.

A bevonatokat az Aeromatic porlasztó bevonórendszert használva készítjük el, 3 tömeg%-os üvegszerű amilóz-oldatot (előállítva az 1. példa szerint) alkalmazva n-butanol és víz 10:90 térfogatarányú keverékében, 60 °C-on vagy metilén-diklorid és metanol 50:50 térfogatarányú keverékével készített 10 tömeg%-os etilcellulóz 100 (ethocel) oldatot használva szobahőmérsékleten. A bevonó-oldat térfogata 50 g gömbre minden esetben 10 ml az a) és b) eljárásnál és 10 ml vagy 20 ml mindkét oldatból a c) eljárásnál. Az a) és b) eljárásoknál a gömböket a bevonás után levegőn szárítjuk és a c) eljárásnál mindegyik bevonás után levegőn megszárítjuk.

A hatóanyagfelszabadulást a gömbökből úgy mérjük, hogy a gömböket 0,1 n vizes sósavban, 4,0 pH-értékű foszfát-pufferban vagy desztillált vízben 50 fordulat/perc sebességgel 5 órán át keverjük, majd a teofillin csúcsértékét mérjük UV abszorpcióval, 270 nm-en. Az így kapott eredményeket az 1. táblázat szemlélteti, amelyből látható, hogy a két bevonat lényegesen kevesebb hatóanyag felszabadulását teszi lehetővé, mint egyetlen bevonat.

7. táblázat

Bevonó rendszer	A hatóanyag% az oldatban
HC1	Foszfát- puffer	H₂O
Amilóz	51,2	70,3	97,2
Amilóz + etil-cellulóz (10 ml + 10 ml)	10,8	9,4	24,3
Amilóz + etil-cellulóz (20 ml + 20 ml)	4,8	4,2	4,2

4. példa

Amino-szalicllsavat (ASA) tartalmazó elnyújtott hatású készítmények

További kísérleteket végeztünk 5-amino-szalicilsavat (5-ASA) használva hatóanyagként a vastagbél rendellenességeinek kezelésében.

a) 5-ASA-tartalmú gömbök készítése

Mikrokristályos cellulózt (Avicel PH 101) és bentonitport 5 percig keverünk, és tisztított vizet hozzáadva még 10 percig keverjük. A végső keverék 41,40 tömeg% 5-ASA-t, 24,15 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 3,45 tömeg% bentonitot és 30,90 tömeg% vizet tartalmaz. Az így kapott képlékeny masszát extrudáljuk és az extrudált termékből gömböket készítünk. Az előállított gömböket fluidágyon, 60 °C-on, 30 percig szárítjuk és megszitáljuk, így 1,40-1,70 mm átmérőjű gömböket kapunk, amelyek gyógyszerszintje 60% (a szárított gömbök teljes súlyára számítva).

b) Bevonattal ellátott gömbök készítése

Az a) fejezet szerint előállított gömböket bevonjuk az alábbi, 2. táblázatban felsorolt különböző bevonóanyagokkal. Minden esetben 40 g gömböcskét vonunk be fluidágy-bevonóban (Aeromatic-Strea-1). A bevonási módok az alkalmazott és az alábbi 2. táblázatban megadott polimerek jellegétől függnek. A bevonat tömegét a bevont gömbök teljes tömegének százalékában adjuk meg. A keverékarányokat tömegre adjuk meg.

2. táblázat

Minta száma	Bevonat	Rétegek	Bevonási mód
1.	nincs
2.	amilóz (2%) + etilcellulóz (szerves) (4,8%)	külön	A
3.	amilóz (0,9%) + etilcellulóz (szerves) (2,4%)	külön	A
4.	amilóz (0,9%) + etilcellulóz (szerves) (1,2%)	külön	A
5.	amilóz (0,9%) + etilcellulóz (szerves) (0,6%)	külön	A
6.	etil-cellulóz (vizes) (4,8%)	egyedül	B
7.	etil-cellulóz (vizes) (9,6%)	egyedül	B
8.	(1:4) amilóz/etilcellulóz (vizes) (4,8%)	keverék	B
9.	(1:4) amilóz/etilcellulóz (vizes) (9,6%)	keverék	B
10.	(1:4) amilóz/(met)akril kopolimer (4,8%)	keverék	C
11.	(1:4) amilóz/(met)akril kopolimer (9,6%)	keverék	C
12.	(1:4) amilóz/(met)akril kopolimer (14,4%)	keverék	C
13.	amilóz (4,8%)	egyedül	A

Bevonási módok

A) Amilózt használunk mint egyedüli réteget vagy mint első réteget, 8% butanolt tartalmazó 3-4%-os vizes szuszpenzióból, az előállítási ágyhőmérsékletet 60 °C-on tartva. Az etil-cellulóz réteget szerves közegből visszük fel, etil-cellulózt (kereskedelmi „etil-cellulóz N50”) 50:50 arányú metilén-diklorid/metanol keverékben oldva, így 5 tömeg%-os oldatot kapunk, az előállítási hőmérsékletet 4850 °C-on tartva, 0,3-0,4 ml/perc betáplálási sebességgel. A bevont gömböket 1 órán át 60 °C-on tartjuk.

B) Etil-cellulózt alkalmazunk közvetlenül vizes ammóniával készített 20%-os szuszpenzióban (a ke7

HU 209 243 Β reskedelemben kapható, tartalmaz egy hozzáadott lágyítót, „ethocel”). Az ethocel és amilóz [elkészítve az a) rész szerint] keverékeit állítjuk elő, ezeket 4:1 arányban összekeverve, a bevonási eljárás alatt 60 °C feletti hőmérsékletet tartva. A bevont gömböket 1 órán át 60 ’C-on tartjuk.

C) (Met)akril-kopolimer diszperziót készítünk Eudragit RL 30D és Eudragit RS 30D diszperziók 1:1 arányú keverékéből. Ezek az anyagok az akril- és metakril-észtereknek külön-külön nagy permeabilitású és kis permeabilitású kopolimerjei, alacsony kvatemer ammónium-tartalommal, 30%-os vizes diszperzióban elkészítve. A diszperziók (a szilárd eudragitokra 10 tömeg%-os) keverékét a bevonás előtt és a bevonás alatt keverjük, és hozzáadunk a polimer tömegére 10 tömeg% polietilénglikol lágyítót (PEG 300). Az így kapott keveréket amilózzal [az A) rész szerint készítve] keverjük az amilóz/kopolimer 4:1 arányában, és a keveréket előre felmelegítjük 60 ’C fölé. A bevonáshoz a gömböket is előre felmelegítjük, és a bevonást 0,5 ml/perc betáplálással végezzük. A gömböket 2 órán át 40 ’C-on szárítjuk.

c) A bevonatok oldódása

Az 5-ASA felszabadulását a gömbökből mérjük úgy, hogy 300 mg gömböt (180 mg 5-ASA) használunk és 900 ml oldó hatású folyadékot 37 ’C-on, 100 fordulat/perc keverési sebességgel. Az oldó hatású folyadékok a víz, 0,1 n HCl (pH= 1,2) és foszfát puffer (pH = 7,2).

A mintákat az 5-aminoszalicilsavra (5-ASA) analizáltuk spektrometriásan, előre meghatározott időközök után. Az eredményeket 3 és 6 óra után a 3. táblázat szemlélteti.

d) In vitro mikrobás emésztés A 2. táblázat szerinti bevont gömböket a következők szerint mikrobás emésztésnek vetjük alá.

A mintagömböket egy adag tenyésztőrendszerbe tesszük, a gömbök koncentrációja a rendszerben 0,7 tömeg%. A rendszer 5 tömeg/térfogat% székletszuszpenziót tartalmaz 0,1 M anerob foszfát pufferban (pH=7,0), anerob fedőgázfázisként argont használva. Az anyagokat 37 ’C-on inkubáljuk, mintákat veszünk 48 óráig, időközönként, ezeket centrifugáljuk, és a felszabadult 5-ASA-tartalomra nagynyomású folyadékkromatográfiával analizáljuk. Az eredményeket a 4. táblázat szemlélteti.

4. táblázat

Minta	5-ASA koncentráció az oldatban (mg/ml)
4	8	12	24	48 óra után
1.	0,690	1,410	1,990	2,910	4,300
2.	0,014	0,035	0,015	0,070	0,065
3.	-	0,010	0,020	0,069	0,147
4.	0,006	0,080	0,135	0,380	1,700
5.	0,061	0,660	1,180	-	4,580
6.	-	0,011	0,015	0,053	0,200
7.	-	-	-	0,003	0,004
8.		-	-	0,011	0,046
9.	-	-	-	0,007	0,026
10.	0,127	0,360	0,600	1,020	1,660
11.	0,128	0,260	0,450	1,130	2,080
12.	0,034	0,240	0,380	1,000	2,230

3. táblázat

Minta	5-ASA az oldatban (%)
Víz	HCl	Foszfát-puffer
3h	6h	3h	6h	3h	6h
1.	82,4	100	100	100	95,8	97,8
2.	0	0
3.	0	0
4.	0	4
5.	10,4	17,8	24,8	44,3	13,9	21,8
6.	3,1	3,8
7.	2,6	3,6	0	0	0	1,0
8.	1,8	4,0	2,3	8,2	1,3	2,8
9.	3,1	3,3	0	1,4	0	0
10.	13,6	25,2	46,9	81,2	35,7	52,5
11.	5,5	13,3
12.	7,8	9,3
13.	71,9	89,9	75,6	100	57,8	68,9

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 1-80 tömeg% hatóanyagot és 20-99 tömeg% hordozóanyagot, valamint amilózt tartalmazó, elnyújtott hatású, a vastagbélben felszívódó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a vastagbélben felszívódó hatóanyagot (a) amorf amilózzal összekeverjük, és a keveréket bevonjuk filmképző cellulózzal és/vagy akrilpolimer anyaggal, vagy (b) belsőleg amorf amilózzal vonjuk fel, majd külsőleg filmképző cellulózzal és/vagy akrilpolimer anyaggal vonjuk be, vagy (c) amorf amilóz és filmképző cellulóz és/vagy akrilpolimer anyag keverékével vonjuk be, és az amorf amilózt és a filmképző cellulózt és/vagy akrilpolimer anyagot 10:1-1:10 tömegarányban alkalmazzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-40 tömeg% hatóanyagot és 60-99 tömeg% hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez1

HU 209 243 Β ve, hogy 5-15 tömeg% hatóanyagot és 85-95 tömeg% hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot amorf amilóz 5 és filmképző cellulóz és/vagy akrilpolimer anyag keverékével vonjuk be.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amorf amilózt és a filmképző cellulózt és/vagy akrilpolimer anyagot 1:1-1:10 tömegarányban alkal- 10 mázzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1: 3-1:5 tömegarányú keveréket alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti 15 eljárás, azzal jellemezve, hogy a vastagbél megbetegedéseinek kezelésére alkalmas hatóanyagot alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-amino-szalicilsavat alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot mikrokristályos cellulózt tartalmazó kötőanyaggal és agyaggal gömbökké formált alakban alkalmazzuk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amorf amilózként üvegszerű amilózt alkalmazunk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy filmképzőként cellulózt alkalmazunk.
12. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etil-cellulózt alkalmazunk.
13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy filmképzőként akrilát/metakrilát kopolimert alkalmazunk.