NO300063B1

NO300063B1 - Nye indenoindolforbindelser og anvendelse av indenoindolforbindelsene som antioksydanter

Info

Publication number: NO300063B1
Application number: NO952303A
Authority: NO
Inventors: Malcolm Sainsbury; Howard G Shertzer
Original assignee: Univ Bath; Univ Cincinnati
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1995-06-12
Publication date: 1997-04-01
Also published as: NO952303D0; NO952303L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny type forbindelser basert på indenoindolstrukturen. I et ytterligere trekk vedrører oppfinnelsen anvendelse av disse forbindelser som antioksydant eller stabiliserende middel.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ikke-medisinsk for å stabilisere forbindelser, som lett utsettes for oksydativ forringelse, f.eks. i hudprodukter, matkonservering, næringsmiddeltilsetningsstoffer og for konservering av andre produkter.

Teknikkens stand

N-Metyl-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]indol er beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Commun., s. 647-48 (1981).

4b,5,9b,10-tetrahydro-9b-etylindeno[l,2-b]indol er beskrevet i Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. opp-lag, It. 20 Ell, S. 310-311 (1953).

Beskrivelse av oppfinnelsen

Det er blitt funnet at forbindelser med tetrahydroindeno-indolstrukturen med formel IA (THII) og IB (iso-THII) er nyttige som antioksydanter. IA eller IB kan forekomme som en racemisk blanding eller i enantiomer form,

hvor R er hydrogen, en alkylgruppe eller COR<15>,

R<1>, R2, R<11> og R<12> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe,

R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, halogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR13COR<14>,

R<7>, R<8>, R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en mono-eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR13COR<14>,

R<1>3, R1<4> og R<15> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe,

med det forbehold at når R er COR<15>, da er minst én av R<3->R<10>hydroksy eller en mono- eller di-(lavere alkyl)amino-gruppe,

og enantiomerer eller salter derav.

De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har enten formel IA eller IB

hvor R er hydrogen, en alkylgruppe eller COR<15>,

R<3>, R4, R5 og R<6> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, halogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR13COR<14>,

R<7>, R<8>, R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en mono-eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR<13>COR<14>,

med det forbehold at:

i når R er metyl i formel IA, da er minst én av radi kalene R<1> til R<12> ikke hydrogen,

ii når R er hydrogen eller acetyl og R<11> er etyl i formel IA, da er minst én av radikalene R<1> til R10 eller R<12>

ikke hydrogen;

og enantiomerer og salter derav.

Følgende forbindelser med formel IA (THII) og IB (iso-THII) kan anvendes som antioksydanter eller stabiliseringsmidler,

hvor R er hydrogen, en alkylgruppe eller COR<15>,

R<1>, R2, R1<1> og R<12> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe,

R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, halogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR<13>COR<14>,

med det forbehold at når R er COR<15>, da er minst én av R<3->R<10> hydroksy eller en mono- eller di-(lavere alkyl)amino-gruppe,

og enantiomerer og salter derav.

Indol- og isoindenoindol-strukturene i foreliggende oppfinnelse har følgende nummerering i ringene:

INDENOINDOLSTRUKTUREN

4b,5,9b,10-Tetrahydroindeno[1,2-b]indol(THII)

ISO-INDENOINDOLSTRUKTUREN

5,5a,6,10b-Tetrahydroindeno[2,1-b]indol(iso-THII)

Alkylgruppen i definisjonen av R er en alkylgruppe med 1 til 24 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksadekyl, oktadekyl.

Betegnelsen "lavere" i definisjonen av substituentene i forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse betyr et antall karbonatomer på ikke mer enn 6, fortrinnsvis ikke mer enn 4.

Den lavere alkylgruppe i definisjonen av R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R9, R10, R11, R12, R<1>3, R1<4> og R<15> er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl eller tert-butyl, foretrukket er metyl og etyl.

Den lavere alkoksygruppe i definisjonen av R<3>, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> er en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, sec-butoksy eller tert-butoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy.

Halogen i definisjonen av R3, R<4>, R<5> og R<6> er klor, brom,

jod eller fluor.

Mono- eller den di-lavere alkylaminogruppe i definisjonen

av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> omfatter metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamino, diprop-ylamino, butylamino, dibutylamino, foretrukket er etylamino og dietylamino.

Foretrukne grupper av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor R, R<1>, R<2>, R<4>, R<6> og R10 er hydrogen, og R<5 >og/eller R<8> er en lavere alkoksygruppe, særlig metoksy, og/eller R<3>, R<5>, R<7>, R9, R1<1> og/eller R<12> er en lavere alkylgrup-

pe, særlig metyl, etyl, i-propyl, og de forbindelser hvor r<5>og/eller R<8> er en mono- eller di-alkylaminogruppe,

særlig etylamino eller dietylamino.

Eksempler på tetrahydroindenoindolforbindelser med formel

IA og IB, som omfattes av foreliggende oppfinnelse, er følgende: cis-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-6,8-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-5,8-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,6,8,9b-tetra metylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-5-metylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksyindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-lO,10-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,l0-tetrahydro-9b-mety1indeno[1,2-b]indo1 cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,9b-dimetylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,5,9b-trimetylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-1,3-dimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-l,3-dimetyl-8-isopropylindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b-metylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-hydroksy-l,3-dimetyl-8-isopropylindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-hydroksy-l,3-dimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,8,9b-trimetylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropyl-4b,9b-dimetylindeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropyl-4b-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2,8-dimetoksy-l,3-dimetylindeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,5,8,9b-tetrametylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert.butylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-7,9-dimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-metylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-5-etylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-dietylaminoindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert.butyl-4b-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-fluorindeno[l,2-b]indol cis-5,5a, 6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-isopropylindeno[2,1-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b, 6-dimetylindeno-

[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b,5,6-trimetyl-indeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-5,6-dimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-isopropylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b-metyl-6-isopropylindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4,6-dimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4,4b,6-trimetyl-indeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,5,6,8,9b-pentametylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,l0-tetrahydro-8-dietylamino-6-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-4b,6-dimetylindeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-4b,5,6-trimetyl-indeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,l0-tetrahydro-8-metoksy-6,10,10-trimetyl-indeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b,6,10,10-tetra-metylindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,l0-tetrahydro-8-dietylamino-6,10,10-trimetyl-indeno[l,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-4b,6,10,10-tetra-metylindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-hydroksy-7,9-dimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-hydroksy-4b,7,9-trimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-hydroksy-7,9-ditert.butylin-deno[l,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-hydroksy-6,7,9-trimetyl-indeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-hydroksy-4b,6,7,9-tetrametyl-indeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b,6,9b-trimetyl-indeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b,5,6,9b-tetrametyl-indeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-4b,6,9b-trimetyl-indeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-4b,5,6,9b-tetra-mety1indeno[1,2-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksy-7-metylindeno[2,1-b]-indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksy-5a,7-dimetylindeno-[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-dietylamino-7-metylindeno-[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-dietylamino-5a,7-dimetylindeno[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-hydroksy-8,10-dimetylindeno-[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-hydroksy-7,8,10-trimetyl-indeno[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-hydroksy-5a,7,8,10-tetra-metylindeno[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-dietylaminoindeno[2,1-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-6-isopropylindeno[1,2-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksy-5,5,7-trimetylindeno-[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-dietylamino-5,5,7-trimetyl-indeno[2,1-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-dietylamino-8-metoksy-6-mety1indeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b-isopropylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b-isopropyl-6-mety1indeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropyl-5-metylindeno-

[1,2-b]indol

cis-4b,5, 9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-etylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-3-metoksy-4b-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-7-metoksy-4b-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-5,5b,6,10b-tetrahydro-3-hydroksy-2,4-dimetylindeno-[2,1-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-acetamino-6-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-acetamido-8-metoksy-6-metylindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert.butyl-5-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-5,5b,6,10b-tetrahydro-3-acetamidoindeno[2,1-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-acetamidoindeno[l,2-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-6-metylindeno[2,1-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-6-etyl-9-isopropylindeno-[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-fluorindeno[2,1-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-tert.butylindeno[2,1-b]indol

Foretrukne tetrahydroindenoindolforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som har antioksydant-aktivitet, er følgende: cis-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-6,8-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-5,8-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,6,8,9b-tetrametylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-5-metylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksyindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-lO,10-dimetylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-9b-metylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,9b-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,5,9b-trimetylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-1,3-dimety1indeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,1O-tetrahydro-2-metoksy-1,3-dimetyl-8-isopropylindeno[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b-metylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-hydroksy-1,3-dimety1-8-isopropylindeno[l,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-hydroksy-l,3-dimetylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,1O-tetrahydro-4b,8,9b-trimetylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropyl-4b,9b-dimetylindeno[1,2-b]indo1

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropyl-4b-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2,8-dimetoksy-l,3-dimetylindeno [ 1 , 2 -b ] indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,5,8,9b-tetrametylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-metylindeno[1,2-b]-indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-5-etylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-dietylaminoindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert.butyl-4b-metylindeno-[1,2-b]indol

cis-4b,5,9b,l0-tetrahydro-8-fluorindeno[l,2-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indol

cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-isopropylindeno[2,1-b]indol

Forbindelsene med formel IA og IB kan forekomme enten som sådanne eller som salter.

For forbindelsene med den generelle formel IA og IB, som er asymmetriske, er både de rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer og de racemiske blandinger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Fremsti11ingsmetode

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet ovenfor, men oppfinnelsen er ikke begrenset til disse fremgangsmåter, idet forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i faget.

Fremgangsmåter som innebærer fremstilling av THII- og iso-THII- forbindelser fra ikke- THII- eller iso- THII- materialer

a. 4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[1,2-b]indol (THII,IA) og analoger som inneholder funksjonelle grupper på atomene i benzenoidringene og/eller radikaler ved C-10, såsom lavere alkyl, lavere alkoksy, kan fremstilles ved reduksjon av tilsvarende 5,10-dihydroindeno[l,2-b]indol (DHII)

R, R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7,> R<8>, R<9> og R10 er som beskrevet

under formel IA.

DHII eller en analog reduseres ved omsetning med sink og en vandig mineralsyre, såsom saltsyre, eller mer effektivt ved omsetning med et bor-basert reduksjonsmiddel, såsom natriumcyanoborhydrid i et løsningsmiddel, ofte eddiksyre eller BH3 i tetrahydrofuran. Alternativt kan morfolinoboran i et løsningsmiddel, ofte tetrahydrofuran eller dioksan, og i nærvær av en sterk syre, f.eks. saltsyre, anvendes. Alternativt kan et trialkylsilan anvendes. Mot slutten av reaksjonen isoleres produktet ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann, nøytralisasjon, og enten filtrering eller ekstraksjon med et løsningsmiddel. Alternativt oppnås reduksjon med hydrogenering over en katalysator såsom palladium, i dette tilfelle oppløses DHII-forbindelsen i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, eddiksyre eller etylacetat. I dette tilfelle isoleres produktet ved fjerning av katalysatoren og inndampning av løsningsmiddelet under redusert trykk. THII og dets analoger kan renses ved kry-stallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel, eller ved kolonnekromatografi ved hjelp av kisel. DHII og dets analoger syntetiseres ved Fischer-indolisasjonssreaksjon fra fenylhydraziner med formel II og 1-indanoner med formel III, hvor R<11> er hydrogen. 5-alkyl-4b,5,9b,1O-tetrahydroindeno[l,2-b]indoler (N-alkyl THIIer) erholdes enten ved N-alkylering av de tilsvarende DHII-forbindelser før reduksjonen, eller fra det tilsvarende 5H-THII-forbindelser ved direkte N-alkylering. I begge tilfeller er det foretrukket å danne de mellomliggende anioner av de tetracykliske aminer ved å behandle dem med base før omsetningen med et alkylhalogenid eller et alkylsulfat.

b. 4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]indol og analoger som har en substituent ved C-9b, kan syntetiseres ved Fischer-indolisasjon etterfulgt av reduksjon av de mellomliggende indoleniner (IV).

R<1>, R2, R3, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R1<0> og R<11> er som definert under formel IA, og hvis ønsket etterfulgt av N-alkylering med R-halogenid eller R-sulfat, hvor R er som definert i formel IA.

2-substituerte 1-indanoner (III) eller ekvivalente utgangs-materialer, med egnet funksjonell gruppesubstitusjon i benzenringen og ved C-3, kan omsettes med fenylhydraziner (II), enten som den frie base, eller som et salt, ofte hydroklorid. Normalt oppløses reaktantene i et løsningsmid-del, fortrinnsvis et alkoholisk løsningsmiddel, såsom metanol eller propanol. I noen tilfeller er det ikke nød-vendig å anvende varme, mens i andre er det nødvendig å oppvarme reaksjonsblandingen til tilbakeløpstemperatur i opptil en time eller mer. Fenylhydrazonprodukter kan isoleres ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og separeres ved filtrering eller ved ekstraksjon med et egnet løsningsmiddel. Ytterligere rensing oppnås ved krystal-lisasjon eller ved kromatografi. I sistnevnte tilfelle er kolonnekromatografi på kisel tilfredstillende, og et stort utvalg elueringsløsninger kan anvendes.

Cyklisasjon av fenylhydrazonene til indoleninene (IV) oppnås ved å oppløse dem pånytt i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, såsom etanol eller propanol, og behandle løsning med en syre, f.eks. saltsyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre. Varme kan anvendes, eller det behøver ikke være nødvendig. Andre cyklisasjonsmidler inklusive Lewis-syrer, såsom sinkklorid, eller reagenser som inneholder et fosforatom, f.eks. fosfortriklorid, fosforoksytriklorid, polyfosforsyre eller polyfosfonater, kan også anvendes.

Skulle man anvende saltene av fenylhydrazinene istedet for fenylhydrazinene ved omsetningen med indanonene, da kan det skje spontan cyklisasjon av de mellomliggende fenyl-hydrazoner til indoleninene.

I noen tilfeller har man observert at fenylhydrazonene, som er erholdt fra omsetningene av fenylhydraziner og 2-substituerte 1-indanoner ved oppvarming i et høytkokende løs-ningsmiddel, såsom dietylenglykol, gir de tilsvarende THII-derivater.

Reduksjon av indoleninene (IV) til THII-derivatene (V), substituert ved C-9b, åpnes ved hjelp av standard reduse-ringsmidler, såsom natriumborhydrid, i et egnet løsnings-middel, såsom etanol. Produktene isoleres deretter og renses på vanlig måte. c. 4b,9b-Dialkyl-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]-indoler (VI) og analoger kan fremstilles direkte ved å omsette indoleniner (IV) med litiumalkyler (R<12>Li) i et aprotisk løsningsmiddel såsom tørt tetrahydrofuran. hvor R<1> til R<12> er som definert under formel IA, og hvis ønsket etterfulgt av N-alkylering med R-halogenid eller R-sulfat, hvor R er som definert i formel IA. d. 5,5a,6,10b-Tetrahydroindeno[2,1-b]indol (iso-THII) og analoger kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende 5,6-dihydroindeno[2,1-b]indol (iso-DHII) ved de samme metoder som beskrevet i metode a. ovenfor. e. 10b-Substituert-5,5a,6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]-indol (IX) og analoger kan syntetiseres fra indan-2-oner (XII), som har en substituert gruppe ved C-3, ved å omsette dem med egnede fenylhydraziner (II) under de samme betingelser som angitt for fremstillingen av indoleninene (IV). De mellomliggende produkter er de tilsvarende indoleniner (VIII), som når de oppløses i et egnet løsningsmiddel, ofte etanol, og omsettes med et reduseringsmiddel, såsom natriumborhydrid, gir iso-THII-forbindelser (IX), som har en alkylsubstituent ved stilling 10b. Disse forbindelser kan isoleres fra reaksjonsblandingene ved fortynning og filtrering, eller ved ekstraksjon med et egnet løsningsmiddel.

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R<6>, R<7>, R8, R9, R<10> og R1<1> er som definert under formel IB.

f. Iso-THII-forbindelser (X) som har alkylsubstituenter ved C-5a og ved C-IOb, erholdes fra de tilsvarende indoleniner (VIII) , ved omsetning med alkyllitium (R12Li) . Idet man anvender de samme fremgangsmåter som tidligere er

beskrevet for de 4b,9b-dialkylerte THII-forbindelser (VI),

R<1> til R<12> er definert som under formel IB.

Fremgangsmåte ved fremstilling av THII- eller iso- THII-forbindelser ved modifikasjon av andre THII- eller iso-THII- forbindelser

g. 5-Alkyl-THII- eller 6-alkyl-iso-THII-derivater syntetiseres ved N-alkylering av tilsvarende 5H-THII eller 6H-iso-THII-forbindelser oppløst i et aprotisk løsnigsmiddel, f.eks. aceton, acetonitril, dimetylsulfoksyd (DMSO), di-metylformamid (DMF) eventuelt med fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, og reaksjonsblandingen behandles deretter med et alkylhalogenid eller et alkylsulfat. Alternativt kan den tilsvarende 5-alkyl-DHII eller 6-alkyl-iso-DHII-forbindelse fremstilles ved omsetning med sink og en vandig mineralsyre, såsom saltsyre, eller mer effektivt ved reduksjon med et borbasert reduksjonsmiddel, såsom natriumcyanoborhydrid i et løsningsmiddel, ofte eddiksyre eller BH3 i tetrahydrofuran. Alternativt kan morfolinboran i et løsningsmiddel, ofte tetrahydrofuran eller dioksan, og i nærvær av en sterk syre, f.eks. saltsyre, anvendes. Alternativt kan et trialkylsilan anvendes. Mot slutten av reaksjonen isoleres produktet ved fortynning med vann og enten filtrering eller ekstraksjon med et løsningsmiddel. Alternativt kan reduksjonen oppnås ved hydrogenering over en katalysator, såsom palladium, og i dette tilfelle oppløses 5-alkyl-DHII- eller 6-alkyl-iso-DHII-forbindelsen i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, eddiksyre eller etylacetat. I slike tilfeller isoleres produktet ved fjerning av katalysatoren og inndampning av løsningsmiddelet under redusert trykk. 5-alkyl-THII- eller 6-alkyl-iso-THII-forbindelsene kan renses ved krystallisa-sjon fra et egnet løsningsmiddel eller ved kolonnekromatografi under anvendelse av kisel.

h. 5-Alkyl-THII- eller 6-alkyl-iso-THII syntetiseres ved enkel reduksjon av de tilsvarende 5-aryl- eller 6-aryl-derivater under anvendelse av standardmetoder, f.eks. ved anvendelse av litiumaluminium-hydrid. i. THII eller iso-THII-forbindelser med alkylaminogrupper i R3-R<6> og/eller R<7->R<10> kan fremstilles fra de tilsvarende 5-acyl-THII- eller 6-acyl-iso-THII-nitroforbindelser ved standard reduksjonsteknikker, f.eks. under anvendelse av TidKj/HCl, etterfulgt av en standard N-alkylering, eventuelt etterfulgt av sur hydrolyse av 5- eller 6-acylgrup-pene for fremstilling av 5- eller 6-usubstituerte forbindelser. Nitroforbindelsene som anvendes, kan enten fremstilles fra de tilsvarende DHII- eller iso-DHII-forbindelser i henhold til fremgangsmåte a. eller d. ovenfor eller via nitrering av egnede substituerte THII- eller iso-THII-forbindelser.

j. Hydroksy-substituerte forbindelser kan fremstilles fra de tilsvarende alkoksy-substituerte forbindelser ved standard eter-dealkylasjonsmetoder, f.eks. ved hjelp av for-skjellige Lewis-syrer.

k. 4b-Alkyl-THII og iso-THII dvs. hvor R<12> er en lavere alkylgruppe og R og R<1> til R<11> er som definert i formel I kan fremstilles fra den tilsvarende 4b-usubstituerte analog ved en sekvens av metallbinding, f.eks. med butyllitium, karboksylering med karbondioksyd, en annen direkte metallbinding, f.eks. med butyllitium, og en alkylering med R<12->halogenid eller R<12->sulfat, etterfulgt av en slutlig hydrolyse av det resulterende N-karboksylerte mellomprodukt.

Fremgangsmåte ved fremstilling av utaanasmaterialer. såsom 5,10-dihdyroindeno[l,2-b]indol (DHII) og 5,6-dihydroindeno-[2,1-b]indol og analoger som inneholder funksjonelle grupper, er beskrevet i den svevende søknad PCT/GB90/00948 som er blitt innlevert på samme dag i de samme land.

Det følgende illustrerer prinsippet og utførelsen av oppfinnelsen Temperaturen angis i grad Celsius.

ARBEIDSEKSEMPLER

Eksempel 1

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydroindeno r 1. 2- b] indol

Til en suspensjon av 5,10-dihydroindeno[l,2-b]indol

(19,16 g, 93 mmol) i iseddik (300 cm<3>) ble det tilsatt porsjonsvis i løpet av en halv time natriumcyanoborhydrid (24 g, 400 mmol). Blandingen ble omrørt i 3 timer, inntil alt materiale var oppløst. Løsningen ble helt i isvann (500 cm<3>) og omrørt i 1 time for å nedbryte borhydridkom-plekset. Den klare oppløsning ble forsiktig nøytralisert med natriumhydroksyd, hvilket forårsaket at en hvit felning ble dannet. Denne ble filtrert og vasket med vann inntil vaskevannene var fri for cyanidjoner. Tørking gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 19 g (98%). Smeltepunkt 107°C. <X>H NMR (CDC13) 8: 3,20 (lH,dd,), 3,51 (1H, dd), 3,99 (1H, br,), 4,18 (1H, ddd,), 5,25 (1H, d), 6,60 (1H, d,), 6,74 (1H, dd,), 6,99 (1H, dd,), 7,15-7,22 (4H, m,), 7,32 (1H, d,).

Eksempel 2

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 5- metylindeno[ 1. 2- blindol

En flammetørket kolbe ble tilført natriumhydrid (60 mg,

2,5 mmol), og tetrahydrofuran (THF) (5 cm<3>) beskyttet under en atmosfære av nitrogen. Til den omrørte suspensjon ble det tilsatt cis-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]indol (500 mg, 2,4 mmol) i THF (5 cm<3>) dråpevis. Blandingen ble omrørt i en time, og en rosa farve fremkom. Jodmetan (0,2 cm<3>) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt over natten. Vann (5 cm<3>) ble tilsatt, og THF ble fjernet i vakuum. Det farveløse faste stoff som således var erholdt, ble filtrert og tørket i en vakuum-eksikator. Produktet ble oppløst i 5% etylacetat-petroleum (60-80°C) og filtrert gjennom en dott med "flash"-kisel. Etter inndampning av løsningsmiddelet i vakuum, ble tittelforbindelsen erholdt som et farveløst

fast stoff. Utbytte: 450 mg (85%). Smeltepunkt 76-77°C. <*>H NMR (CDCI3) 6: 3,0 (3H, s,), 3,1 (1H, dd,), 3,4 (1H, dd,), 4,1 (1H, ddd,), 4,9 (1H, d,), 6,4 (1H, d,), 6,7 (1H, dd,), 7,1-7,5 (6H, m,).

Eksempel 3

cis- 4b. 5. 9 b. 10- Tetrahydr0- 8- metoksyindenor 1. 2- b] indol

5,10-Dihydro-8-metoksyindeno[l,2-b]indol (770 mg, 3,3 mmol) ble omsatt med natriumcyanoborhydrid (1,0 g, 16 mmol) i iseddik (17 cm3) . Etter 30 minutter ble løsningen helt i is/vann, omrørt i 1 time og nøytralisert med natriumhydroksyd. Den farveløse reaksjonsblanding ble ekstrahert med dietyleter, det organiske skikt ble tørket (Na2S04) og

inndampet i vakuum. Residuet ble kolonnekromatografert (10% etylacetat/petroleum 60-80°C) og gav tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff. Utbytte: 520 mg (66%). Smeltepunkt 101°C. Hl NMR (CDCI3) 6: 3,28 (1H, dd,), 3,57 (1H, dd,),

3,80 (3H, S,), 3,85 (1H, br,), 4,24 (1H, dd,), 5,30 (1H, d,), 6,6-7,4 (7H, m,).

Eksempel 4

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydro- 8- metoksy- 5- metylindenori. 2- b]-indol

Ved hjelp av den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2, ble cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksyindeno[l,2-b]indol (239 mg, 1,0 mmol) metylert med jodmetan under anvendelse av natriumhydrid (25 mg, 1,1 mmol) som base, i THF (2 cm<3>). ekstraksjon (i dietyleter) og rensing ved "suction-flash"-kromatografi, gav en klar gummi. Utbytte: 158 mg (63%) som ble fast etter destillasjon (180°C ved 0,2 mm Hg), hvilket gav tittelforbindelsen. Smeltepunkt 72°C. <*>H NMR (CDCI3) 6: 2,87 (3H, s,), 3,03 (1H, dd,), 3,36 (1H, dd,), 3,70 (3H, s,), 4,08 (1H, ddd,), 4,80 (1H, d,), 6,28 (1H, d,), 6,61 (1H, dd,), 6,77 (1H, dd,), 7,1-7,5 (4H, m,) .

Eksempel 5

cis- 5, 5a . 6 . lOb- Tetrahydroindeno r 2. 1- b] indol

5,6-Dihydroindeno[2,1-b]indol (185 mg, 0,9 mmol) ble omsatt med natrium cyanoborhydrid (310 mg, 5 mmol) i iseddik (5 cm3) , i 6 timer. Løsningen ble heilt i is/vann og omrørt i 1 time. Den ble deretter nøytralisert med natriumhydroksyd, og det hvite faste stoff, som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og renset ved flash-kromatografi (10% etylacetat/petroleum 60-80°C, Rf 30% etylacetat/petroleum (60-80°C) 0,6) for å yte tittelproduktet som et farveløst fast stoff. Utbytte: (81 mg, (43%) Smeltepunkt 85-86°C. <!>H NMR (CDC13) <S: 3,09 (1H, dd,), 3,33 (1H, dd,), 3,45 (1H, br,), 4,74 (1H, d,), 4,82 (1H, ddd,), 6,55 (1H, d,), 6,73 (1H, ddd,), 7,00 (1H, ddd,), 7,1-7,4 (4H, m).

Eksempel 6

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 10. 10- dimetylindeno f 1. 2- blindol

5,10-Dihydro-lO,10-dimetylindeno[l,2-b]indol (1,00 g,

4,29 mmol) ble omsatt med natriumcyanoborhydrid (1,0 g,

16 mmol) i iseddik (20 cm<3>) i ti minutter. Løsningen ble helt i vann, omrørt i 30 minutter og ekstrahert i dietyleter. Den organiske fase ble vasket ti ganger med vann, tørket (Na2S04) , løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 5% etylacetat/petroleum (60-80°C) og filtrert gjennom en dott av flash-kisel, hvilket gav, ved fjerning av løsningsmiddelet, en gummi som ble fast ved behandling med oljepumpe, og man fikk tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff. Utbytte: 0,98 g (98%) Smeltepunkt 57-59°C. <l>H NMR (CDC13) 8: 1,17 (3H, S,), 1,43 (3H, S,), 3,86 (1H, d,), 3,9 (1H, br,), 5,29 (1H, d,), 6,59 (1H, d,), 6,71 (1H, ddd,), 7,02 (1H, ddd,), 7,2-7,3 (5H, m,).

Eksempel 7

cis- 4b, 5, 9b. 10- Tetrahydro- 9b- metvlindeno r1. 2- b] indol

Fenylhydrazonen av 2-metyl-l-indanon (1,44 g, 6,1 mmol) ble oppvarmet i dietylenglykol (20 cm<3>) til nær tilbakeløps-temperaturen, inntil ammoniak begynte å utvikle seg fra luftkondensatoren. Oppvarmingen ble fortsatt over natten, eller inntil ammoniak sluttet å utvikle seg. Løsningen ble avkjølt, heilt i det samme volum vann og ekstrahert i dietyleter. Den eteriske løsning ble ekstrahert tilbake med 2M saltsyre, som var gjort basisk med natriumhydroksyd, og deretter igjen ekstrahert med dietyleter. Ekstraktene ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kisel, idet man eluerte med 5% etylacetat/petroleum, hvilket gav tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (Rf 30% etylacetat/petroleum 0,8). Utbytte: 28%). Smeltepunkt 72°C. % NMR (CDC13) 6: 1,46

(3H, S,), 3,10 (1H, d), 3,30 (1H, dd,), 4,05 (1H, S,), 4,69 (1H, s,), 6,52 (1H, dd,), 6,71 (1H, ddd,), 6,95 (1H, ddd,), 7,0-7,2 (5H, m,).

Eksempel 8

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 4b. 9b- dimetylindeno f 1. 2- b] indol

Metyllitium (1,5 ml, 2eq av 1,5 m løsning i heksaner) ble tilsatt dråpevis ved -78°C til en oppløsning av 9b,10-dihdyro-9b-metylindeno[1,2-b]indol (260 mg, 1,19 mmol) i THF (10 cm3) . Etter omrøring ved -78°C i 1 time ble vann,

(1 cm<3>) tilsatt til den mørkerøde løsning, og blandingen fikk oppvarmes. Da den nærmet seg værelsestemperatur, ble løsningen avfarvet. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumkloridløsning (10 cm3) , den organiske fase ble separert og tørket (Na2S04) . Inndampning av løsningsmidde-let og flash-kromatografi (10% etylacetat/petroleum [60-80°C]) gav en farveløs gummi (Rf [10% etylacetat/petroleum (60-80°C)] 0,5), som stivnet etter alt gjenværende løs-ningsmiddel var fjernet med en oljepumpe, og man fikk

tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff. Utbytte:

87 mg (31%). <X>H NMR (CDC13) 5: 1,35 (3H,s,), 1,46 (3H, s,), 3,07 (1H, d,), 3,36 (1H, d,), 4,27 (1H, br,), 6,53 (1H,), 6,71 (1H, ddd,), 6,96 (1H, ddd,), 7,1-7,3 (5H, m,) .

Eksempel 9

cis- 4b , 5, 9b. 10- Tetrahydro- 6. 8- dimetvlindeno f 1. 2- b] indol

5,10-Dihydro-6,8-dimetylindeno[l,2-b]indol (323 mg,

1,38 mmol) ble omsatt med natriumcyanoborhydrid (400 mg, 5 ekvivalenter) i iseddik (7 cm<3>) i 30 minutter. Løsningen ble helt på isvann og omrørt i ytterligere 30 minutter. Den vandige løsning ble nøytralisert med natriumhydroksyd, og suspensjonen ble ekstrahert med dietyleter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Rensing ved "suction flash"-kromatografi gav tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff. Utbytte: 2,44 mg, (75%). Smeltepunkt 147°C (fra etylacetat/petroleum [60-80°C]). <l>H NMR (CDCI3) 6: 2,03 og 2,07 (3H, s,), 3,18, (1H, dd,), 3,48 (1H, dd,), 4,16 (1H, ddd,), 5,42 (1H, d,), 6,66 (1H, s,), 6,84 (1H, S,), 7,1-7,4 (4H, m,).

Eksempel 10

cis- 4b , 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 8- metvlindeno r 1. 2- bl indol

5,10-Dihydro-8-metylindeno[l,2-b]indol (10 g, 46 mmol) ble omrørt ved værelsestemperatur i iseddik (150 cm3) . Natriumcyanoborhydrid (8,6 g, 3 ekvivalenter) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av en periode på 30 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter helt i isvann (200 cm3) . Etter omrøring i 30 minutter ble den sure løs-ning gjort basisk ved tilsetning av natriumhydroksyd, og det farveløse faste stoff som således ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoff ble vasket med rikelige mengder vann inntil residuet var fritt for cyanidjoner, og det ble deretter tørket i en vakuumovn, hvilket gav tittelf orbindelsen som et farveløst fast stoff. Ut-

bytte: 7,5 g (73%). Smeltepunkt 110°C (fra etanol/vann). <*>H NMR (CDCI3) S: 2,24 (3H, s,), 3,20 (1H, dd,), 3,50 (1H, dd,) 3,9 (1H, br,), 4,16 (1H, dd,), 5,23 (1H, d,), 6,52 (1H, d,), 6,80 (1H, d,), 6,99 (1H, S,), 7,1-7,4 (4H, m,).

Eksempel 11

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydr0- 5, 8- dimetylindeno f 1. 2- b] indol

En løsning av 4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metylindeno[l,2-b]-indol (1,8 g, 8,1 mmol) i THF (20 cm<3>) ble avkjølt til

-78°C, og n-butyllitium (5,6 cm<3> av en 1,6M løsning i heksan, 9,0 mmol) ble tilsatt dråpevis. Temperaturen i løsningen fikk anta værelsestemperatur, og den ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til -78°C, og jodmetan (0,6 cm<3>, 0,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen fikk igjen langsomt anta værelsestemperatur og reaksjonen ble deretter stoppet med en mettet løsning av ammoniumklorid

(5 cm3) . Etter omrøring av blandingen over natten ble det organiske skikt fortynnet med diklormetan, separert, vasket med saltvann og tørket (MgSO4) . Etter fjerning av løs-ningsmiddelet i vakuum ble residuet renset ved kolonnekromatografi, hvilket gav en gummi som gav tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff ved triturering med etanol. Utbytte: 1,0 g, (53%). Smeltepunkt 54°C (fra etanol). <*>H NMR (CDCI3) 6: 2,25 (3H, s,), 2,94 (3H, s,), 3,07 (1H, dd,), 3,41 (1H, dd,), 4,11 (1H, m,), 4,88 (1H, d,), 6,30 (1H, d,), 6,88 (1H, d,), 6,96 (1H, d,), 7,1-7,4 (4H, m,).

Eksempel 12

cis- 4b, 5, 9b. lQ- Tetrahydro- 8- isopropylindeno f 1. 2- b] indol

5,10-Dihydro-8-isopropylindeno[l,2-b]indol (5,27 g,

21,3 mmol) ble omrørt ved værelsestemperatur i iseddik (100 cm3) . Natriumcyanoborhydrid (5 g, 3 ekvivalenter) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av en periode på 30 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, og den ble deretter helt på isvann (150 cm3) . Etter omrøring i 30 minutter ble løsningen nøytralisert med vandig natriumhydroksyd, og det farveløse faste stoff, som således dannet seg, ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoff ble vasket med rikelige mengder vann, inntil residuet var fritt for cyanidjoner, og det ble tørket i en vakuumovn for å gi tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff. Utbytte: 3,25 g (61%). Smeltepunkt 104°C [fra petroleum (60-80°C)].

'H NMR (CDC13) 6: 1,19 (6H, d,), 2,80 (1H, septet,), 3,20 (1H, dd,), 3,48 (1H, dd,), 4,07 (1H, br,), 4,15 (1H, ddd,), 5,21 (1H, d,), 6,53 (lh, d,), 6,86 (1H, dd,), 7,03 (1H, s,), 7,1-7,4 (4H, m,).

Eksempel 13

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 5- metyl- 8- isopropvlindeno-n. 2- bl indol

En løsning av cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropylindeno[l,2-b]indol (1,75 g, 7,0 mmol) i THF (10 cm<3>), ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (200 mg, 1,2 ekvivalenter) i THF (7 cm3) , ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer, og jodmetan (0,53 cm<3>, 1,2 ekvivalenter) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten, og deretter ble reaksjonen stoppet med en mettet løsning av ammoniumklorid. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket (Na2S04) , og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvilket gav tittelforbindelsen som en farveløs gummi som ble renset ved enkel destillasjon. Utbytte: 1,0 g

(54%). Kokepunkt: 200°C ved 0,4 mm Hg. <*>H NMR (CDC13) 6: 1,22 (6H, d,), 2,81 (1H, septet,), 2,94 (3H, s,), 3,09 (1H, dd,), 3,43 (1H, dd,), 4,15 (1H, ddd,), 4,90 (1H, d,), 6,32 (1H, d,), 6,93 (1H, dd,), 7,02 (1H, br,), 7,1-7,5 (4H, m,).

Eksempel 14

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydro- 2- metoksy- l, 3- dimetvlindeno-n. 2- b1 indol

5,10-Dihydro-2-metoksy-l,3-dimetylindeno[l,2-b]indol (1 g, 3,80 mmol) ble omrørt ved værelsestemperatur i iseddik (15 cm<3>). Natriumcyanoborhydrid (0,75 g, 3 ekvivalenter) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble helt i isvann (30 cm<3>) og omrørt i 30 minutter. Løsningen ble nøytralisert med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert i dietyleter. De organiske ekstrakter ble grundig vasket med vann, inntil vaskevannene var fri for cyanidjoner. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvilket gav tittelforbindelsen. Denne ble renset ved kolonnekromatografi, hvilket gav et farveløst fast stoff. Utbytte: 0,8 g (79%). Smeltepunkt 117°C fra etylacetat/petroleum (60-80°). Ele-mentanalyse: Funnet: C 81,6, H 7,3, N 5,8, C18H19NO Calc. for C 81,5, H 7,2, N 5,9, <!>H NMR (CDC13) 6: 2,15 (3H, s,), 2,25 (3H, s,), 3,07 (1H, dd,), 3,36 (1H, dd,), 3,64 (3H, s,), 4,1 (1H, br,), 4,19 (1H, ddd,), 5,20 (1H, d,), 6,60 (1H, d,), 6,74 (1H, ddd,), 6,97 (1H, S,), 7,00 (1H, ddd,), 7,17 (1H, d,).

Eksempel 15

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 4b. 6. 8. 9b- tetrametylindeno-n. 2- b1indol

En blanding av 5,1 g (0,03 mmol) 2,4-dimetylfenyl-hydrazinhydroklorid, 5,4 g (0,03 mmol) 2-metyl-l-indanon, 100 ml etanol (99,5%) og 2,5 ml

konsentrert saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 2

timer. Den resulterende blanding ble filtrert, filtratet ble inndampet og residuet fordelt mellom eter og vann. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumkarbonat, tørket (MgS04) , filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet flash-kromatografi på 60 Å kisel. Etter eluering av ikke-polare urenheter med diklormetan/isooktan (1/1), eluerte en blanding av metanol/etylacetat/heksan (1/4/5) 5 g ubehandlet 9b,10-dihydro-6,8,9b-trimetylindeno-[1,2-b]indol. Uten ytterligere rensing ble dette materiale oppløst i 100 ml tørt THF. I en argonatmosfære ble det tilsatt 50 ml 1,6M metyllitium i eter ved -65 til -55°C. Den resulterende blanding ble holdt ved -78°C i 1 time, og den ble deretter helt i en kald vandig ammoniumkloridløs-ning. Blandingen ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble inndampet, hvilket gav 5 g av en grønn olje. Kromatografi på 60 Å kisel under anvendelse av 7,5% etylacetat i isooktan gav 1 g av tittelforbindelsen.

% NMR (CDC13) 6: 1,37 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,00-3,35 (2H, AB-system, J 15 Hz), 3,9 (1H, bs), 6,60 (1H, S) , 6,88 (1H, s), 7,08-7,28 (4H, m) .

Eksempel 16

cis- 5. 5a. 6. lOb- Tetrahydro- metylindeno r 1. 2- b] indol

En blanding av 0,6 g (0,00289 mol) 5,5a,6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]indol, 0,9 g (0,00723 mol) K2C03 og 1,03 g (0,00723 mol) metyljodid i 10 ml acetonitril ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Den resulterende blanding ble filtrert og inndampet. Det resulterende residuum ble oppløst i eter og deretter vasket 2 ganger med vann. Tørking (Na2S04) og inndampning gav 0,25 g (39%) av tittelforbindelsen. <*>H NMR (CDC13) 5, 2,78 (3H, s), 3,2 (2H, d) , 4,3 (1H, m), 4,66 (1H, d), 6,37 (1H, d), 6,68 (1H, t), 7,06 (1H, t), 7,13-7,18 (2H, m), 7,22-7,26 (1H, m) 7,3-7,37 (2H, m) .

Eksempel 17

cis- 4b, 5, 9b. 10- Tetrahydro- 8- metoksy- 6- metYlindeno f 1. 2- b]-indol

Til en løsning av 5,0 g (0,020 mol) 5,10-dihydro-8-metoksy-6-metylindeno[l,2-b]indol i 50 ml THF ble det tilsatt 8,1 g (0,080 mol) morfolinoboran og dråpevis 6,3 ml konsentrert saltsyre. Den først eksoterme reaksjonsblanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 72 timer. Ytterligere 6,3 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. 25 ml vann ble deretter tilsatt, og blandingen ble inndampet. Residuet ble suspendert i 200 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble oppvarmet på et vannbad inntil mesteparten av det faste materiale var oppløst. Løsningen ble deretter filtrert varm, og filtratet ble avkjølt og gjort alkalisk ved tilsetning av 10M natriumhydroksydløsning. Filtrering og vasking med vann gav 1,93 g (38,4%) av tittelf orbindelsen. <*>H NMR (CDC13) S: 2,08 (3H, S), 3,15-3,25 (1H, dd), 3,42-3,55 (1H, dd), 3,7 (3H, S), 4,1-4,22 (1H, t), 5,22-5,28 (1H, d), 6,42-6,46 (1H, d), 6,6-6,65 (1H, d), 7,14-7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m) .

Eksempel 18

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 8- metoksy- 7. 9- dimety1indeno-ri. 2- b1indol

Til en løsning av 0,8 g (0,3 mmol) 5,10-dihydro-8-metoksy-7,9-dimetylindeno[l,2-b]indol og 1,21 g morfolinoboran i 4 ml dioksan ble tilsatt dråpevis 1 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, deretter avkjølt, hvoretter 3 ml 6M saltsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. Etter avkjøling ble løsnin-gen gjort alkalisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert 3 ganger med eter. Tørking (MgS04) og inndamping gav et råprodukt som ble krystallisert ved å oppløse det i etylacetat og tilsette lett-petroleum ved -20°C. Filtrering gav 0,73 g (92%) av tittelf orbindelsen. tø NMR (CDC13) 2,08 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, dd), 3,42-3,55 (1H, dd), 3,7 (3H, s), 4,1-4,22 (1H, t), 5,22-5,28 (1H, d), 6,42-6,46 (1H, d), 6,6-6,65 (1H, d), 7,14-7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m) .

Eksempel 19

cis- 4b. 5, 9b. 10- TetrahYdro- 6- isopropylindenori. 2- b] indol

Til en løsning av 4,95 g (0,020 mol) 5,10-dihydro-6-isopropylindeno[1,2-b]indol og 8,08 g (0,080 mol) morfolinoboran i 25 ml dioksan ble tilsatt dråpevis 7 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, avkjølt til værelsestemperatur, hvoretter 20 ml 6M saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. Etter avkjøling ble blandingen gjort alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd og ekstrahert 3 ganger med eter. Tørking (MgS04) og inndampning gav et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel under anvendelse av metylenklorid-/lett-petroleum (20/80) som elueringsmiddel. Således fikk man 3,53 g (71%) av tittelf orbindelsen. tø NMR (CDC13) 6: 1,19 (3H, d), 1,29 (3H, d), 2,84 (1H, dq), 3,26 (1H, dd), 3,56 (1H, dd), 4,24 (1H, td), 5,31 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,05-7,09 (1H, m), 7,28-7,21 (3H, m), 7,36-7,40 (1H, m).

Eksempel 20

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 4b- metvlindenori. 2- blindol

En flammetørket kolbe ble tilført under inert atmosfære 4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]indol (1,04 g, 5,02 mmol) og nylig destillert THF (30 cm3) . Løsningen ble avkjølt til

-78°C, og en løsning av n-butyllitium (3,45 cm<3> av en 1,6M løsning i heksan, 1,1 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis. Den lysegule løsning fikk anta værelsestemperatur, og tørr karbondioksydgass ble boblet igjennom inntil løsningen var

farveløs. Løsningsmiddelet og overskuddet av karbondioksyd ble forsiktig fjernet ved redusert trykk ved hjelp av en vakuumpumpe, og en atmosfære av tørt nitrogen ble igjen

innført. Det farveløse faste stoff ble igjen oppløst i tørt THF (30 cm<3>), avkjølt til -78°C, og ytterligere 1,1 ekvivalenter av n-butyllitium ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1% time, og reaksjonen ble stoppet med jodmetan (0,35 cm<3>, 1,2 ekvivalenter). Etter at blandingen hadde

antatt værelsestemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet som tidligere, og 2M HCl-løsning (20 cm<3>) ble tilsatt. Etter at gassutviklingen hadde opphørt (ca. 20 minutter) ble løsnin-gen nøytralisert med fast natriumkarbonat. Det organiske

materiale ble ekstrahert i etylacetat, og ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04) . Etter fjerning av løsningsmiddelet ble produktet renset ved flash-kromatografi [RF=0,4 (10% etylacetat/60-80°C petroleum)] idet man eluerte med 5% etylacetat/60-80°C petroleum) som en farve-løs olje som stivnet ved -20°C for å gi et rosa fast stoff. Utbytte 0,76 g, 69%. Smeltepunkt 52°C; <*>H NMR (CDC13) 8: 7,3-7,1 (5H, m), 6,69 (1H, ddd), 6,70 (1H, ddd), 6,53 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,2 (1H, br), 3,37 (1H, dm, J=8,2 Hz), 3,48 (1H, dd, J=16,3, 7,2 Hz), 3,14 (1H, dd, J=16,3, 2,0 Hz), 1,61 (3H, S).

Eksempel 21

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 4b- metyl- 8- isopropylindeno-n. 2- bl indol

Under inert atmosfære ble en flammetørket kolbe tilført 4 b,5,9b,10-1etrahydro-8-isopropylindeno[1,2-b]indo 1

(1,49 g, 5,98 mmol) og tørt THF (20 cm<3>). Løsningen ble avkjølt til -78°C, og en løsning av n-butyllitium i heksan (4,0 cm<3> av en 1,6M løsning) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur, og tørr C02-gass ble boblet igjennom inntil farven av anionet hadde forsvun-net. Oppløsningsmiddelet og overskuddet av C02 ble forsiktig fjernet ved hjelp av en vakuumpumpe og det resulterende

faste stoff ble igjen oppløst i tørt THF (20 cm<3>) og av-kjølt til -78°C. En ytterligere ekvivalent av n-butyllitium ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter. Jodmetan (0,4 cm<3>, 1 ekvivalent) ble tilsatt ved

-78°C, og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 3 timer. Løsningsmidlene ble fjernet ved hjelp av en vannpumpe, og 2N HCl-løsning (20 cm<3>) ble tilsatt. Etter 20 minutter ble løsningen gjort basisk med fast natriumkarbonat, og den ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved flash-kromatografi som en ustabil lysegul olje. Utbytte: 1,01 g, 64%. <t>ø NMR (CDC13) 6: 7,30-7,15 (4H, m), 7,00 (1H, s), 6,85

(1H, d, J=7,9 Hz), 6,49 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,0 (1H, br), 3,73 (1H, d, J=8,l HZ), 3,49 (1H, dd, J=16,l, 8,2 Hz), 3,16 (1H, d, J=16,l HZ), 2,79 (1H, septet, J=6,8 Hz), 1,61 (3H, s), 1,19 (6H, d, J=6,8 HZ).

Eksempel 22

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 2- hydroksy- 1. 3- dimetylindeno-T1. 2- b1indol

Under vannfrie betingelser ble 4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-1,3-dimetylindeno[l,2-b]indol (76 mg, 0,29 mmol) oppløst i tørr diklormetan (DCM, lem<3>) hvori det var blitt tilsatt en liten mengde metanol. Løsningen ble avkjølt til

-78°C, og en løsning av bortribromid i DCM (0,5 cm<3> av en IM løsning) ble tilsatt. Blandingen ble langsomt oppvarmet til værelsestemperatur og reaksjonen skjedde ved 0°C. Etter 30 minutter ved 10°C ble vann (1 cm<3>) forsiktig tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Mesteparten av det faste materiale ble grundig ekstrahert mellom DCM og en mettet løsning av natriumhikarbonat. DCM-skiktet ble tørket (Na2S04) og filtrert gjennom en klump flash-kisel for å gi et farveløst fast stoff. Utbytte: 73 mg, 100%. Smeltepunkt 178-180°C (dec) . <t>ø NMR (CDC13) 6: 7,16 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,99 (1H, ddm), 6,94 (1H, s), 6,73 (1H, ddm, J=7,3, 1,1

Hz), 6,60 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,4 (2H, br), 4,15 (1H, ddm), 3,38 (1H, dd, J=16,l, 8,3 Hz), 3,09 (1H, dd, 3=16, 2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,12 (3H, s).

Eksempel 23

cis- 5- Acetyl- 4b. 5, 9b. 10- tetrahydro- 2- metoksy- 1, 3- dimetylindeno f 1. 2- b1indo1

4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-metoksy-l,3-dimetylindeno[1,2-b]-indol (140 mg, 0,53 mmol) ble omrørt i eddiksyreanhydrid (2 cm<3>) i 5 minutter. Vann (5 cm<3>) ble deretter tilsatt, og omrøringen fortsatte i 30 minutter. Løsningen ble nøytrali-sert med fast natriumbikarbonat og ekstrahert i diklormetan. Det organiske materiale ble tørket (MgS04) og konsentrert, og overskuddet av diklormetan ble destillert azeotropt i en rotasjonsinndamper idet man anvendte 60-80°C petroleum, hvilket gav et farveløst fast stoff. Utbytte: 170 mg, 100%. Smeltepunkt 201°C. <l>H NMR (CDC13) 6: (blanding av E/Z-isomerer). 8,10 (%H, d, J, 7,9 Hz), 8/4-7,0 (4%H, m), 6,24 og 5,75 (1H, d, J=8,2 og 7,7 Hz), 4,23 og 4,13 (1H, ddd, J=7,5 og 8,3 Hz), 3,64 (3H, s), 3,4 (1H, m), 3,13 (1H, 2xdd, J=15,5 Hz), 2,59 og 2,50 (3H, s), 2,53 og 2,22 (3H, S), 2,16 og 2,14 (3H, s).

Eksempel 24

cis- 5- Acetyl- 4b. 5. 9b. 10- tetrahydro- 2- hydroksy- 1.3-di-mety lindeno [1,2-bl indol

Under vannfrie betingelser ble en løsning av 5-acetyl-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-3,3-dimetylindeno[1,2-b]-indol (109 mg, 0,35 mmol) i diklormetan (lem<3>) avkjølt til

-78°C, og en løsning av bortribromid i diklormetan (0,7 cm<3 >av en IM løsning) ble tilsatt. Blandingen fikk anta værelsestemperatur, og den ble omrørt i 90 minutter, hvoretter vann (5cm<3>) ble forsiktig tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ble blandingen fortynnet og ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte diklormetanekstrakter ble

tørket (Na2S04) og filtrert gjennom en klump flash-kisel, og man eluerte videre med 30% etylacetat/60-80° petroleum. Fjerning av løsningsmiddelet gav et farveløst fast stoff. Utbytte: 96 mg, 94%. Smeltepunkt 205°C (dec). <t>ø NMR (CDC13) 6: [blanding av E/Z-isomerer] 8,06 (%H, d, J=7,l Hz), 8,05-7,00 (4%H, m), 4,23 og 5,75 (1H, d, J=8,l og 7,5 Hz), 4,6 (1H, br), 4,22-4,08 (1H, 2xddd), 3,45-3,26 (1H, m), 3,25-3,05 (1H, 2xdd), 2,63 og 2,52 (3H, s), 2,20 og 2,17 (3H, S), 2,13 og 2,11 (3H, s).

Eksempel 25

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydro- 2- metoksy- 1. 3- dimetyl- 8- isopropylindeno f 1. 2- b] indol

5,10-Dihydro-2-metoksy-l,3-dimetyl-8-isopropylindeno-[1,2-b]indol (1,68 g, 5,5 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (10 cm<3>) og omrørt kraftig. Trietylsilan (1 cm<3>, 1,1 ekvivalent) ble tilsatt og omrøringen fortsatte i 4 timer. Blandingen ble helt i vann, omrørt i 15 minutter og nøytralisert med 2M NaOH. Alt organisk materiale ble ekstrahert i etylacetat, vasket med vann og tørket (Na2S04) . Etter fjerning av løsningsmiddelet ble det faste materiale omkrystallisert fra 60-80° petroleumeter som hvite nåler. Utbytte: <t>ø NMR (CDC13) 6: 7,05 (1H, s) , 6,97 (1H, s) , 6,88 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,19 (1H,

d, J = 8,4 Hz), 4,18 (1H, ddd), 3,8 (1H, br), 3,64 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J = 16,5, 8,3 Hz), 3,07 (1H, d(br), J = 16,5 Hz), 2,81 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz).

Eksempel 26

cis- 4b. 5, 9b. 10- Tetrahyd. ro- 2- hydroksy- 1. 3- dimetyl- 8- isopropylindeno f 1. 2- blindol

En løsning av 4b,5,9b,lO-tetrahydro-2-metoksy-l,3-dimetyl-8-isopropylindeno[l,2-b]indol (97 mg, 0,32 mmol) i diklormetan (DCM, 1 cm<3>) til hvilken noe etanoldamp var blitt tilsatt, ble avkjølt til -78°C. Bortribromid (0,4 cm<3> av en IM løsning i DCM) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur. Vann (1 cm<3>) ble forsiktig tilsatt, og blandingen ble fordelt mellom DCM og natriumdikarbonat-løsning. Det organiske skikt ble tørket (Na2S04) og filtrert gjennom en klump flash-kisel, og man eluerte med DCM. Fjerning av løsningsmiddelet gav et hvitt fast stoff. Utbytte: 88 mg, 94%. Smeltepunkt 165°C (dec). <!>H NMR (CDC13) 8: 7,04 (1H, s), 6,95 (1H, s), 6,87 (1H, dd), 6,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,16 (1H, ddm), 4,6-4,0 (2H, br), 3,36 (1H, dd), 3,06 (1H, dd), 2,81 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 2,20 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,9 HZ).

Eksempel 27

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 2. 8- dimetoksy- l. 3- dimetylindeno f 1. 2- b] indol

5,lO-Dihydro-2,8-dimetoksy-l,3-dimetylindeno[1,2-b]indol (1,04 g, 3,55 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre

(5 cm<3>), og trietylsilan (0,6 cm<3>) ble tilsatt ved kraftig omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer, og blandingen ble ufullstendig opparbeidet fordi det viste seg urenheter ved t.l.c. Løsningen ble helt i vann, omrørt og brakt til

pH 7,0 med fast natriumbikarbonat. Det organiske materiale ble ekstrahert i DCM som var vasket med natriumbikarbonat-løsning, og filtrert gjennom faseseparerende filterpapir. Produktet og utgangsmateriale ble separert ved kolonnekromatografi idet man eluerte med 20% etylacetat/60-80° petroleum for å yte utgangsindolen (0,06 g, 6%) og et

farveløst fast stoff. Utbytte: 0,57 g, 58%. Smeltepunkt 149-150°C (fra etylacetat/petroleum). tø NMR (CDC13) 6: 6,99 (1H, S) , 6,79 (1H, m) , 6,57 (2H, m) , 5,18 (1H, d, J = 8,5 HZ), 4,18 (1H, dd(br)), 3,74 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,35 (1H, dd, <3>J = 8,4 Hz), 3,06 (1H, d(d)), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s).

Eksempel 28

cis- 5- Acetyl- 4b, 5. 9b. 10- tetrahydro- 4b. 9b- dimetylindeno-n. 2- b1 indol

4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,9b-dimetylindeno[l,2-b]indol (0,2 g, 0,85 mmol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (l cm<3>) og løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet natriumbikarbonat-løsning og omrørt i ytterligere % time. Blandingen ble deretter ekstrahert med eter (3 x 15 cm<3>) og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble sammen vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet for å yte tittelf orbindelsen som en olje. Denne ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel ved eluering med 5-7% etylacetat/60-80° petroleum, for å yte et farveløst fast stoff. Utbytte: 0,15 g, 64%. Smeltepunkt: 81°C. <t>ø NMR (CDC13) <S: 7,82 (1H, s) , 6,99-7,29 (7H, m), 3,26 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,97 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,42 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,25 (3H, s).

Eksempel 29

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 4b. 8. 9b- trimetvlindeno r 1. 2- b]-indol

Til en løsning av 9b,10-dihydro-8,9b-dimetylindeno-[1,2-b]indol (5,05 g, 0,022 mol) i tørr tetrahydrofuran (100 cm<3>) ved -78°C, under nitrogen, i en flammetørket kolbe, ble tilsatt dråpevis metyllitium (1,4M løsning i dietyleter, 23,2 cm<3>, 0,032 mol). Blandingen ble omrørt ved

-78°C i 2 timer og deretter ved -15°C i ytterligere 1 time. Mettet ammoniumkloridløsning (3 cm<3>) ble deretter tilsatt

og blandingen fikk anta værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom eter og mettet ammoniumkloridløsning og skiktene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 25 cm<3>) og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet for å yte tittelf orbindelsen som et kremgult fast stoff. Dette ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel ved eluering med 3-10% etylacetat/60-80° petroleum for å yte et farveløst fast stoff. Utbytte: 2,73 g, 51%. Smeltepunkt: 208-212°C. <l>H NMR (CDC13) 6: 7,1-7,3 (4H, m), 6,94 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 7,8 HZ), 3,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,06 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,22 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,34 (3H, s).

Eksempel 30

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydro- 4b. 9b- dimetyl- 8- isopropylindeno f 1. 2 - b 1 indo 1

Til en løsning av metyllitium (1,4M i eter, 14,5 cm<3>,

12,4 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 cm<3>), ved -78°C, under nitrogen, i en flammetørket kolbe, ble det tilsatt dråpevis, i løpet av 1 time, en blanding av 9b,10-dihydro-9b-metyl-8-isopropylindeno[l,2-b]indol (1,62 g, 6,20 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 cm<3>). Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere % time ved -78°C. Mettet ammoniumkloridløsning (2 cm<3>) ble deretter tilsatt og løsningen fikk anta værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom dietyleter (50 cm<3>) og mettet ammoniumkloridløsning (25 cm<3>), og skiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 10 cm<3>) og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet. Råmaterialet som ble erholdt på denne måte ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel ved eluering med 3-10% etylacetat/60-80° petroleum for å yte en lysegul gummi. Utbytte: 0,77 g, 45%. <*>H

NMR (CDCI3) 8: 7,1-7,3 (4H, m) , 6,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,8 HZ og 7,9 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7,9 HZ), 3,36 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,06 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,78 (1H, sept., J = 6,8 Hz), 1,45 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,18 (6H, dd, J = 1,3 Hz og 6,9 Hz).

Eksempel 31

cis- 5- Acetyl- 4b. 5. 9b. 10- tetrahYdro- 4b. 8. 9b- trimetyl-indeno r 1. 2- b] indol

4b,5,9b,10-Tetrahydr0-4b,8,9b-trimetylindeno[l,2-b]indol (0,25 g, 1,00 mmol) ble oppløst i saltsyreanhydrid (1 cm<3>) og omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet natriumbikarbonatløsning (25 cm<3>) og omrørt i % time. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 10 cm<3>) og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet. Råmaterialet ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel ved eluering med 4% etylacetat/60-80° petroleum for å yte en lysegul gummi. Utbytte: 0,15 g, 53%. <t>ø NMR (CDCI3) 8: 7,84 (1H, s), 6,90-7,23 (6H, m), 3,26 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,96 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,40 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,32 (3H, s).

Eksempel 32

cis- 5- Acetyl- 4b. 5. 9b. 10- tetrahvdro- 4b. 9b- dimetyl- 8- isopropylindeno r 1. 2- b] indol

4b,5,9b,10-Tetr ahydro-4b,9b-dimety1-8-isopropy1indeno-[1,2-b]indol (0,24 g, 0,87 mmol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (1 cm<3>) og omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet natrium-bikarbonatløsning (25 cm<3>) og omrørt i % time. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 25 cm3) . De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet. Råmaterialet ble renset ved flash-

kromatografi på kiselgel ved eluering med 4% etylacetat/60-80° petroleum for å yte en lysegul gummi. Utbytte: 0,25 g, 89%. lK NMR (CDC13) 6: 7,84 (1H, s) , 6,90-7,24 (6H, m) , 3,27 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,97 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,88 (1H, sept., J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,33 (3H, s) , 1,23 (6H, dd, J = 0,73 Hz og 6,8 Hz) .

Eksempel 33

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 5- etylindeno[ 1. 2- b] indol

5,10-Dihydroindeno[l,2-b]indol (60,0 g, 0,29M) ble omrørt kraftig i iseddik (1000 cm<3>) og det ble tilsatt natriumcyanborhydrid (79 g, 1,25M) porsjonsvis i løpet av 40 minutter. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt over isvann (2000 cm<3>) og det gelatinaktige faste stoff som dannet seg ble separert og omrørt med en blanding av etylacetat (75 cm<3>) og vann (100 cm3) . Det ble igjen et farveløst fast stoff, og dette viste seg å være ureagert utgangsmateriale (19,0 g). Det opprinnelige filtrat ble ekstrahert med etylacetat (2 x 75 cm<3>) og de sammenslåtte organiske faser ble tørket og inndampet. Residuet ble deretter delvis oppløst i en blanding av 60-80°C petroleumeter (20 cm<3>) og etylacetat (40 cm3) . Det gjenblivende faste stoff ble fjernet, og det viste seg at dette bestod av urent utgangsmateriale (2,5 g). Filtratet ble ekstrahert med 2M saltsyre (8 x 25 cm<3>) og de sammenslåtte syreeks-trakter ble vasket med etylacetat (2 x 15 cm<3>) før alkali-sering med 0,89 ammoniakk. Oljen hvilken skilte seg ut ble ekstrahert i etylacetat (6 x 25 cm<3>) og de sammenslåtte organiske skikt ble deretter tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje. Utbytte: 34 g, 75%. lE NMR (CDCI3) 5: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 16,5 og 5,0 Hz), 3,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 16,5 og 9,0 HZ), 4,12 (1H, ddd, J = 9,0, 5,0

og 5,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,57 (1H, dt, J = 7,5 og 1,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,0 HZ), 7,14-7,20 (3H, m) , 7,34-7,40

(1H, m) .

Eksempel 34

cis- 4b. 5. 9b. lO- Tetrahydro- 2-( N. N- dietylamino) indeno-ri. 2- blindol

5,10-Dihydro-2-(N,N-dietylamino)indeno[1,2-b]indol (180 mg, 0,65 mM) ble oppløst i trifluoreddiksyre (3 cm<3>) som inneholdt trietylsilan (0,5 cm<3>) og løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Den ble deretter behandlet med vann (15 cm<3>) og 0,89 ammoniakk (5 cm<3>), og omrørt i ytterligere % time. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x5 cm<3>) og de sammenslåtte ekstrakter ble filtrert gjennom fasesepareringspapir og inndampet for å gi en lysegul olje (280 mg). Oljen ble utsatt for kolonnekromatografi (kiselgel; 7,5% etylacetat i 60-80° petroleumeter), hvilket gav tittelforbindelsen som farveløse nåler. Utbytte: 65 mg, 35%. Smeltepunkt: 116-118°C. Dette produkt ble omkrystallisert fra dietyleter/60-80°C petroleumeter) som lange farveløse nåler. Smeltepunkt: 118°C. <t>ø NMR (CDC13) 6: 1,08 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 16,0 og 2,0 Hz), 3,25 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 16,0 og 8,5 Hz), 3,55 (1H, br.s), 4,10 (1H, ddd, J = 8,5, 8,5 og 2,0 Hz), 5,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,0 HZ), 6,50-6,60 (2H, m), 6,70 (1H, ddd, J = 7,0, 7,0 og 1,0 HZ), 6,95 (1H, ddd, J = 7,0, 7,0 og 1,0 Hz), 7,06-7,13 (2H, m) .

Eksempel 35

cis- fE)- og ( Z)- 4b. 5. 9b. lO- Tetrahydro- 5- acetvl- 8-( N. N-dietylamino) indeno r 1. 2- blindol

(E)- og (Z)-4b,5,9b,10-Tetrahydro-5-acetyl-8-amino-indeno[l,2-b]indol (1,0 g), natriumkarbonat (1 g) og etyljodid (2,0 cm<3>) ble sammen oppvarmet til tilbakeløpstempe-raturen i en blanding av tetrahydrofuran (80 cm<3>) og vann (15 cm<3>), ved omrøring, i 24 timer. Mer etyljodid (0,5 cm<3>)

ble deretter tilsatt og oppvarmingen fortsatte i ytterligere 3 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og diklormetan tilsatt til residuet. Faste stoffer ble fjernet ved filtrering og disse ble deretter vasket grundig med dietyleter. Filtratene og de vaskede stoffer ble slått sammen og redusert i volum til omtrent 15 cm<3>. Etter avkjøling ble tittelforbindelsene separert som lysegule prismer. Utbytte: 0,75 g, 62%. Smeltepunkt: 176-178°C. <t>ø NMR (CDC13) 8: 1,10 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,13 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 16 Hz), 3,29 (10H, m), 4,06 (1H, dd, J = J = 8 Hz), 4,16 (1H, dd, J = J = 7,5 Hz), 5,56 (1H, d, J = 2 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), (6,27 (1H, d, J = 8 Hz), 6,47 (2H, ddd, J = 7,5 og 2,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9 Hz), 7,15-7,23 (6H, m), 7,41 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 9 Hz).

Eksempel 36

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydroetvl- 8-( N. N- dietylamino) indeno-n. 2- bl indol

cis-(E)- og (Z)-4b,5,9b,10-Tetrahydro-5-acetyl-8-(N,N-dietylamino)indeno[1,2-b]indol (0,32 g, 1 mM) i tørr tetrahydrofuran (60 cm<3>) ble behandlet med litium-aluminiumhydrid (0,38 g, 10 mM) i porsjoner i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 3 timer og det overflødige reagens ble uskadeliggjort ved tilsetning av 30% natrium-ammoniumtartrat. Det organiske løsningsmiddel ble deretter avdekantert og residuet ble ekstrahert med tetrahydrofuran (3 x 10 cm3) . Løsningsmiddelet og ekstraktene ble slått sammen, tørket og inndampet for å yte en olje hvilken ble adsorbert inn i kisel (lg) og ble tilsatt på toppen av en kolonne med kisel (5 g), før eluering med 10% etylacetat i 60-80°C petroleumeter. Kolonnen ble farget mørkeblå men tittelforbindelsen ble eluert vekk som en farveløs olje. Utbytte: 0,2 g, 65%. Forbindelsen er ustabil i luft og blir først blå og deretter mørkerød, <t>ø NMR (CDC13) 8: 1,09 (6H,

t, J = 7,0 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,1-3,3 (5H, m) , 3,3-3,5 (3H, m), 4,18 (1H, br.s), 5,07 (1H, br.s), 6,40 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,74 (1H, S), 7,22 (3H, S), 7,43 (1H, m).

Eksempel 37

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydro- 8- tert- butylindenof 1. 2- b] indol

En løsning av 5,10-dihydro-8-tert-butylindeno[1,2-b]indol (0,57 g, 2,2 mM) i trifluoreddiksyre (5 cm<3>) ble omrørt kraftig, og trietylsilan (0,7 cm<3>, 2 ekv.) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, helt i vann (10 cm<3>) og nøytralisert ved tilsetning av natriumhydroksyd. Produktet ble deretter ekstrahert i dietyleter (2x5 cm3) , og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet for å yte et lyserødt fast stoff. Dette ble vasket med kald petroleumeter (60-80°C), og deretter krystallisert fra petroleum for å gi et farveløst fast stoff. Utbytte: 0,47 g, 81%. Smeltepunkt: 103-105°C. <t>ø NMR (CDC13) 6: 7,4-6,9 (6H, m) , 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,15 (2H, br.m), 3,5 (1H, dd, J = 16,0 og 9 Hz), 3,2 (1H, d, J = 16 Hz), 1,2 (9H, s).

Eksempel 38

cis- 4b. 5. 9b, 10- Tetrahydro- 5- metvl- 8- tert- butvlindeno-[ 1. 2- blindol

I en flammetørket kolbe ble det fylt 4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert-butylindeno[l,2-b]indol (309 mg, 1,17 mM) og tetrahydrofuran (2,5 cm<3>). Løsningen ble avkjølt til -78°C, og en løsning av n-butyllitium (0,75 cm<3> av 1,6M løsning i heksaner, 1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, og jodmetan (0,1 cm<3> 1,3 ekv.) ble deretter tilsatt. Etter at løsningen fikk langsomt anta værelsestemperatur, ble en mettet løsning av ammoniumklorid tilsatt, og det organiske materiale ble ekstrahert i dietyleter. Den organiske fase ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Inndamping av løsningsmiddelet gav en lysebrun olje som stivnet ved avkjøling til et beige fast stoff. Utbytte: 311 mg, 96%. Smeltepunkt: 74°C. % NMR (CDC13) 5: 7,5-7,0 (6H, m) , 6,32 (1H, d, J = 8,3 HZ), 4,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,16 (1H, ddd, J = 9,0, 8,8 og 5,3 HZ), 3,44 (1H, dd, J = 16,3 og 9,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 16,3 og 5,3 Hz), 2,95 (3H, s), 1,29 (9H, S).

Eksempel 39

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydro- 4b- metyl- 8- tert- butylindeno-n. 2- bl indol

I en flammetørket kolbe som var renset med nitrogen ble det fylt 4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert-butylindeno[1,2-b]indol (240 mg, 0,91 mM) og nydestillert tetrahydrofuran (3 cm<3>). Løsningen som dannet seg på denne måte ble avkjølt til

-78°C, og n-butyllitium (0,60 cm<3> av 1,6M løsning i heksaner, 1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis. Den lysegule løsning fikk anta værelsestemperatur, og tørr kulldioksyd-gass ble boblet igjennom løsningen inntil den ble praktisk talt farveløs. Løsningsmiddelet ble forsiktig fjernet ved redusert trykk og en atmosfære av tørr nitrogen ble innført. Det farveløse residuum ble gjenoppløst i tørr tetrahydrofuran (3 cm<3>), og løsningen avkjølt til -78°C og 1,1 ekvivalenter av n-butyllitium ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer og deretter behandlet med jodmetan (0,06 cm<3>, 1,1 ekv.). Etter at reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur ble løsningsmidlene fjernet og 2M HCl-løsning (20 cm<3>) tilsatt. Når gassutviklingen hadde opphørt (ca. 20 minutter), ble løsningen nøytralisert med fast natriumkarbonat. Det organiske materiale ble ekstrahert i diklormetan (3x5 cm3) , og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04) . Etter fjerning av løsningsmiddelet ble det gjenværende faste stoff renset ved flash-kromatografi [RF =0,4 (10% etyl-

acetat/60-80°C petroleum)] ved eluering med 10% etylacetat/60-80°C petroleum. Dette gav en lysegul olje hvilken stivnet ved -20°C til et voksaktig fast stoff. Utbytte: 0,86 mg, 34%. Smeltepunkt: 82-84°C. <!>H NMR (CDC13) 6: 7,4-7,0 (6H, m), 6,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,15 (1H, br.m), 3,71 (1H, br.m), 3,51 (1H, dd, J = 16,0 og 9,0 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 16,0 og 5 Hz), 1,61 (3H, s), 1,27 (9H, s).

Eksempel 40

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 8- fluorindeno r 1, 2- blindol

En løsning av 5,10-dihydro-8-fluorindeno[l,2-b]indol

(0,8 g, 3,6 mM) i trifluoreddiksyre (5 cm<3>) ble omrørt kraftig og trietylsilan (0,86 cm<3>, 1,5 ekv.) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonen ble omrørt i 4 timer og den overflø-dige trifluoreddiksyre ble fjernet i vakuum. Vann (10 cm<3>) ble tilsatt til det faste stoff, og suspensjonen ble nøy-tralisert ved tilsetning av natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert i dietyleter, hvilken ble vasket med vann, tørket og inndampet for å yte et kremgult fast stoff. Dette ble krystallisert fra etylacetat/petroleumeter (60-80°C) for å yte et farveløst fast stoff. Utbytte: 0,53 g, 81%. Smeltepunkt: 92-94°C. <*>H NMR (CDC13) 5: 7,34 (1H, m) , 7,8-7.2 (3H, m) , 6,87 (1H, m) , 6,69 (1H, m) , 6,52 (1H, dd, J = 8,4 og 4,4 Hz), 5,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,16 (1H, ddm, J = 8,8 og 8,3 Hz), 4,1 (1H, br.s), 3,51 (1H, dd, J = 16,5 og 8.3 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 16,5 og 2,0 Hz).

Eksempel 41

cis- 4b, 5. 9b. 10- TetrahydrQ- 3. 7- dinitroindeno f 1. 2- b] indol

En løsning av cis-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]indol (1,0 g, 4,8 mM) i konsentrert svovelsyre (20 cm<3>) ble omrørt kraftig i 45 minutter og deretter avkjølt til 0°C og behandlet med kaliumnitrat (0,7 g, 6,9 mM) i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Den kirsebær-røde løsning ble omrørt ved 0°C i ytterligere 15 minutter og deretter helt over is. Det gule faste stoff hvilket hadde dannet seg ble samlet ved filtrering og ble vasket først med vann og deretter med varm 25% etanol-vannløsning (30 cm3) . Filtratet fra siste vasking fikk avkjøle, hvorved tittelforbindelsen falt ut som dypt gule plater. Utbytte: 0,45 g, 31,5%. Smeltepunkt: 174-176°C. <*>H NMR (CDC13) Sl 3,30 (1H, dd, J = 17,5 og 1,0 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 17,5 og 8,5 Hz), 4,20 (1H, br.s), 4,33 (1H, t, J = 8,5 Hz), 5,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,0 og 1,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,0 og 2,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,5 og 2,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Eksempel 42

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahydro- 5- acetyl- 3. 7- dinitroindeno-n. 2- b1 indol

cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-3,7-dinitroindeno[1,2-b]indol (0,40 g, 1,35 mM) og eddiksyreanhydrid (1,5 cm<3>) ble oppvarmet til 90°C i 1 time, avkjølt og helt i isvann (7 cm<3>) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det farveløse faste stoff hvilket falt ut ble samlet og tatt opp i varm etanol. Etter varm filtrering ble tittelforbindelsen separert fra det kalde filtrat som prismer. Utbytte: 0,42 g, 92%. Smeltepunkt: 264-266°C.

Eksempel 43

cis-( E)- og ( Z)- 4b. 5. 9b. l0- Tetrahydro- 5- acetyl- 3. 7- diamino-indeno r 1. 2- b1indo1

cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-5-acetyl-3,7-dinitroindeno-[1,2-b]indol (0,4 g, 1,2 mM) ble omrørt i en løsning av iseddik (30 cm<3>) og vann (5 cm3) . Til denne blanding ble det tilsatt titantriklorid (3 cm<3> av en 30% løsning i vandig 24% saltsyre) i løpet av 5 minutter. Etter ytterligere 2 timer ble reaksjonsblandingen farveløs og en ytterligere porsjon (0,5 cm<3>) av titantrikloridreagenset

ble tilsatt. Ureagert utgangsmateriale ble avfiltrert (0,13 g) og filtratet ble helt over knust is. pH av den erholdte løsning ble justert til 6 (15 cm<3>, 0,89 ammoniakk) , og produktet ble ekstrahert i etylacetat (8 x 50 cm3) . Denne ekstrahering var ekstremt langsom pga. dannelse av emulsjoner, og var fullført etter 3 dager. Ekstraktene ble slått sammen og inndampet for å gi et grønnaktig fast stoff hvilket ble triturert med dietyleter for å yte farveløse mikroprismer. Utbytte: 0,13 g, 58%. Smeltepunkt: 254-256°C.

Eksempel 44

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahydro- 5- acetyl- 3. 7- di-( N. N- dietylamino) indeno r 1. 2- b1indo1

cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-5-acetyl-3,7-diaminoindeno-[1,2-b]indol (0,13 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (18 cm<3>) som inneholdt vann (3,5 cm<3>), natriumkarbonat (0,3 g) og etyljodid (0,8 cm<3>) og oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. En videre mengde etyljodid (0,8 cm<3>) ble deretter tilsatt, og oppvarmingen fortsatte i 4 timer. Løs-ningsmidlene og overflødig reagens ble fjernet og residuet ekstrahert med dietyleter (6 x 10 cm3) . De sammenslåtte ekstrakter ble inndampet for å yte en brun gummi (0,33 g), denne ble renset ved kolonnekromatografi på kisel (4 g) ved eluering med 20% etylacetat i 60-80°C petroleumeter. Dette gav tittelforbindelsen som farveløse prismer. Utbytte: 0,023 g, 12,5%. Smeltepunkt: 137-138°C. <J>H NMR (CDC13) 6: 4 X [1,12 (6H, t, J = 7,0 HZ)], 2,50 og 2,57 2 X (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 16,5 HZ), 3,10 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,26 og 3,30 4 x [(4H, q, J = 7,0 Hz)], 3,98 (1H, dd, J = 7,5 og 7,5 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 7,5 og 7,0 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,5 HZ), 6,23 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,32-6,40 (2H, m), 6,59 (2H, ddd, J = 8,0, 8,0, 1,5 Hz), 6,96 (2H, d, J = 1,0 Hz), 6,95-7,10 (5H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz).

Eksempel 45

cis- 5. 5a. 6. 10b- Tetrahydro- 9- metoksyindeno\ 2 . 1- b] indol

5,6-Dihydro-9-metoksyindeno[2,l-b]indol (0,56 g), som en suspensjon i iseddik (25 cm<3>) ved 16°C, ble behandlet med natriumcyanborhydrid (1,0 g) i små porsjoner i løpet av 6 timer. Den erholdte løsning ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter helt i isvann (100 cm3) . Løsningen ble separert fra en liten mengde harpikslignende materiale og filtratet ble behandlet med natriumkarbonat (2,5 g) i små porsjoner ved kraftig omrøring. Det farveløse faste stoff hvilket falt ut ble samlet og krystallisert fra etanol som nåler. Utbytte: 0,31 g, 55%. Smeltepunkt: 129-130°C. <t>ø NMR (CDC13) «S: 3,06 (1H, dd, J = 16,5 og 1,5 Hz), 3,2-3,8 (1H, br.s), 3,31 (1H, dd, J = 16,5 og 6,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,80 (1H, ddd, J = 8,0, 6,0 og 2,0 Hz), 6,5 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,5 og 2,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,15-7,24 (3H, m), 7,33-7,36 (1H, m).

Eksempel 46

cis- 5. 5a. 6. 10b- Tetrahydro- 9- isopropylindenor2, 1- b] indol og cis- 5. 5a. 6. 10b- tetrahydro- 6- etyl- 9- isopropylindeno[ 2. 1- b]-indol

Til en suspensjon av 5,6-dihydro-9-isopropylindeno-[2,1-b]indol (2,3 g, 9,3 mmol) i iseddik (30 cm<3>) ble det tilsatt natriumcyanborhydrid (2 g) i små porsjoner i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 3 timer, og løs-ningen som ble erholdt ble helt i isvann (50 cm<3>) og omrørt i 1 time. Den klare løsning ble forsiktig nøytralisert med natriumhydroksyd, hvilket dannet en hvit feining. Denne ble ekstrahert i dietyleter (3 x 10 cm<3>) og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket grundig med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Tlc-analyse av residuet viste at det var erholdt to produkter. Disse ble isolert ved kolonnekromatografi ved eluering med 10% etylacetat/petroleumeter (60-80°C) for å yte først en liten mengde cis- 5. 5a. 6, 10b- tetrahydro- 6- etvl-9- isopropylindenor2. 1- blindol (0,07 g, 3%) og deretter tittelproduktet (0,93 g, 40%), begge som farveløse oljer. Videre rensing av de sistnevnte produkter ble oppnådd ved destillering, 'h NMR (CDC13) 8: 7,4-7,1 (5H, m) , 6,87 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,81 (1H, ddd, J = 8,1, 6,2 og 2,0 Hz), 4,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 16,6 og 6,2 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 16,6 og 2,0 HZ), 2,83 (1H, septet, J = 6,9 HZ), 1,23 (6H, d, 6,9 Hz) .

Eksempel 47

cis- 5. 5a. 6. 10b- Tetrahydro- 9- fluorindeno r 2. 1- b] indol

5,6-Dihydro-9-fluorindeno[2,1-b]indol (0,55 g, 2,5 mM) i iseddik (25 cm<3>) ble omrørt og behandlet med natriumcyanborhydrid (2,1 g, 36,5 mM) i små porsjoner i løpet av 10 timer, ved bibeholdning av en temperatur på under 18°C. Mengden av reduksjonsmiddelet virker å være meget viktig, siden det erholdes blandinger hvis det tilsettes større mengder. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til isvann (100 cm<3>) og den gule olje som ble erholdt ble separert fra den vandige fase. pH av den vandige fase ble innstilt til 6 ved tilsetning av natriumkarbonat (30 g) og den farveløse olje hvilken ble satt fri ble ekstrahert i dietyleter (4 x 20 cm3) . De sammenslåtte ekstrakter ble tørket og inndampet for å yte en olje som ble ekstrahert med varm 60-80°C petroleumeter (6 x 10 cm<3>) og residuet ble triturert med etanol (1 cm3) . Denne behandling gjorde at forbindelsen krystalliserte som farveløse prismer hvilke omkrystalliserte fra etanol for å gi tittelforbindelsen. Utbytte: 60 mg, 11%. Smeltepunkt: 116-117°C. <*>H NMR (CDC13) 5: 3,06 (1H, dd, J = 16,5 og 1,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 16,5 og 6,0 Hz), 3,67 (1H, br.s), 4,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,82 (1H, ddd, J = 8,0, 6,0 og 1,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,5 og 4,0 Hz), 6,70 (1H, ddd, J = 8,5, 8,5 og 2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5 og 2,5 Hz), 7,16-7,25 (3H, m), 7,33

(1H, m) .

Eksempel 48

cis- 9- tert- Butyl- 5. 5a. 6, 10b- tetrahydroindeno\ 2 . 1- b] indol

9-tert-Butyl-5,6-dihydroindeno[2,1-b]indol (0,16 mg,

0,6 mM) i iseddik (25 cm<3>) ble omrørt og behandlet med natriumcyanborhydrid (0,7 g, 11 mM) i små porsjoner i løpet av 3 timer, ved bibeholdning av en temperatur på under 18°C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til isvann (80 cm<3>) og den gule olje hvilken dannet seg ble separert fra den vandige fase. pH av den vandige fase ble innstilt til 6 ved tilsetning av natriumkarbonat (25 g) og den farveløse olje hvilken ble frigitt ble ekstrahert i dietyleter (6 x 10 cm<3>). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket og inndampet for å yte en olje hvilken ble kromatografert på kisel ved eluering med 5% etylacetat i 60-80°C petroleumeter. Dette gav tittelforbindelsen som farveløse prismer. Utbytte: 0,11 g, 7%. Smeltepunkt: 92°C. <*>H NMR (CDC13) S: 1,30 (9H, s), 3,05 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 16,5 og 6,0 Hz), 3,79 (1H, s), 4,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,75 (1H, ddd, J = 8,0, 6,0 og 2,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,0 og 2,0 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Eksempel 49

9b. 10- Dihydro- 9b- metylindeno rl. 2- b] indol

I en flammetørket kolbe ble det fylt en løsning av fenyl-hydrazonet av 2-metyl-l-indanon (1,47 g, 6,22 mmol) i DCM (30 cm<3>), etterfulgt av fosfortriklorid (3,4 cm<3> av 2,OM løsning i DCM). Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen i 2 timer, avkjølt og helt i en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter omrøring i 1 time ble det organiske materiale ekstrahert med mer DCM. De alkaliske komponenter ble tilbake-ekstrahert i 2M saltsyre. Denne vandige løsning ble gjort basisk, og re-ekstrahert med DCM. Inndamping av løsningsmiddelet i vakuum og kolonnekromatografi av residuet (20% etylacetat/petroleum[60-80°C]) gav en klar gummi (RF [10% etylacetat/petroleum] 0,1), hvilken kunne renses ytterligere ved kolbe-til-kolbe-destillering for å yte tittelforbindelsen som en gummi. Utbytte: 0,4 g, 30%. Kokepunkt: 170°C (0,2 mm Hg). <*>H NMR (CDC13) 6: 1,39 (3H, S,), 2,84 (1H, d,), 3,11 (1H, d,), 6,4, 8,4 (8H, m,).

Eksempel 50

cis- 9b. 10- Dihydro- 8. 9b- dimetylindenor 1. 2- b] indol

Til en løsning av 4-metylfenylhydrazinhydroklorid (9,73 g, 0,06 mmol) i absolutt etanol (240 cm<3>) ble det tilsatt dråpevis 2-metyl-l-indanon (8,14 g, 0,056 mmol), etterfulgt av kons. saltsyre (3 cm3) . Blandingen ble kokt i 2 timer, løsningsmidlene ble fjernet, og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann og skiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 cm3) . De sammenslåtte organiske faser ble vasket sekvensielt med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet. Råmaterialet som ble erholdt på denne måte ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel ved eluering med 7-12% etylacetat/60-80° petroleum for å yte et fast stoff (5,05 g, 39%). <!>H NMR (CDC13) 6: 7,87 (1H, m) , 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (3H, m), 7,25 (1H, S,), 7,15 (1H, d, J = 8,0 HZ), 3,07 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,81 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,41 (3H, s), 7,37 (3H, s).

Eksempel 51

9b. 10- Dihydro- 9b- metyl- 8- isopropylindeno[ 1. 2- b] indol

Til en løsning av 4-isopropylfenylhydrazinhydroklorid (6,50 g, 0,035 mmol) i absolutt etanol (140 cm<3>) ble det tilsatt dråpevis 2-metyl-l-indanon (4,6 g, 0,032 mmol) etterfulgt av kons. saltsyre (2,5 cm<3>). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer og etanolen ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom dietyleter (100 cm<3>) og vann (100 cm<3>) og skiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 30 cm<3>) og de organiske ekstrakter ble vasket sekvensielt med mettet natriumbi-karbonatløsning og saltvann og deretter tørket (Na2S04) . Fjerning av løsningsmiddelet gav tittelforbindelsen hvilken ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel ved eluering med 10% etylacetat/60-80°C petroleum, for å yte en gul gummi (1,62 g, 25%). <!>H NMR (CDC13) 8: 7,88 (1H, m) , 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,41 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,8 Hz og 7,1 Hz), 3,10 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,98 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 2,85 (1H, d, J = 14,7 HZ), 1,39 (3H, s), 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz).

Utgangsmaterialene DHII- og iso-DHII-derivater blir videre illustrert ved arbeidseksemplene i den anmeldte søstersøknad.

Eksempel 52

cis-( E)- oa ( Z )- 5- Acetyl- 8- amino- 4b. 5. 9b. 10- tetrahydroindeno r 1. 2- b] indol

(E)- og (Z)-5-Acetyl-8-nitro-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno-[1,2-b]indol (4,2 g) i iseddik (250 cm<3>) og vann (25 cm<3>)

ble omrørt og behandlet med 30% vandig titantriklorid (42 cm<3>) i løpet av 5 minutter. Etter ytterligeré 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt over is og vann (800 cm<3>) og pH av løsningen ble innstilt til 4,5 med ammoniumhydr-oksyd. Produktet ble deretter ekstrahert så raskt som mulig i diklormetan (6 x 75 cm3) . De sammenslåtte ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi et fast stoff hvilket ble triturert med dietyleter for å yte tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff. Utbytte: 2,9 g, 77%. Smeltepunkt: 196-198°C. <!>H NMR 6: 2,42 (3H, s) , 2,55 (3H,), 3,16 (1H, d, J = 16 HZ), 3,22 (1H, d, J = 16 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (4H, utbyttet med D20) , 4,01 (1H, dd, J = 8 Hz) , 4,13 (1H,

dd, J = 7,5 HZ), 5,72 (1H, d,), 6,,26 (1H, d, J = 8 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,57 (1H, s), 6,64 (1H,), 6,82 (1H, d, J = 8,5 HZ), 7,16-7,25 (6H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz). Tittelforbindelsene kan erholdes i lignende utbytte ved katalytisk hydrogenering av de blandede isomeriske nitroforbindelser over 10% palladium på kullkatalysator under anvendelse av kloroform som løsningsmiddel.

Eksempel 53

cis- fE)- og ( Z)- 5- Acetvl- 8-( N- acetylamino)- 4b. 5. 9b. lO-tetrahvdroindeno r 1. 2- blindol

Blandingen av cis-(E)- og (Z)-5-acetyl-8-amino-4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[l,2-b]indol fra eksempel 52 ble acetylert ved kjente metoder for å gi tittelforbindelsene. [Funnet: 74,1; H, 5,8; N, 9,0 C19<H>18<N>202 krever: C, 74,5; H, 5,9; N, 9,2%].

Eksempel 54

cis- 4b, 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 4. 6- dimetyl- 8- metoksyindeno-n. 2- bl indol

i) 4-Hydraz ino-3-metylanisolhydroklorid

33 g (0,19 mol) 4-metoksy-2-metylanilinhydroklorid ble suspendert i 100 ml (6M) saltsyre under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til +5°C, og en løsning av 13,1 g (0,19 mol) NaN02 i 35 ml vann ble tilsatt dråpevis ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under +5°C. Etter at tilsetningen var ferdig ble løsningen omrørt i 30 minutter ved +5°C. 101,7 g 0,58 mol) Na2S204 ble oppløst i 500 ml vann ved +5°C, og løsningen ble heilt i reaksjonsblandingen og omrørt i 30 minutter. 250 ml dietyleter ble tilsatt og

gjort basisk med NaOH (10M) til pH-verdien var 9. Fasene ble adskilt, og vannfasen ble ekstrahert med dietyleter. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med NaCl(aq) og

tørket med Na2S04. Eterfasen ble filtrert gjennom cellitt. En mettet løsning av HCl(g) i eter ble tilsatt til løsnin-gen, som inneholdt produktet, og hydrokloridsaltet av hydrazinet falt ut. Krystallene ble oppsamlet på et suge-filter og vasket med dietyleter og kloroform. 29,5 g (28%) av produktet ble isolert.

ii) 5,10-Dihydro-4,6-dimety1-8-metoksyindeno[1,2-b]indol

130 ml etanol, en mettet oppløsning av HCl(g) i 130 ml eter, 5,8 g (31 mmol) 4-hydrazino-3-metylanisolhydroklorid og 4,8 g (31 mmol) 7-metyl-l-indanon ble tilsatt til en kolbe. Løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur over natten. Noe 7-metyl-l-indanon var fremdeles igjen i reaksjonsblandingen. Et overskudd av 4-hydrazino-3-metylanisol-hydroklorid (0,6 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt over natten. Løsningsmiddelet ble dampet bort, og råproduktet ble oppløst i eter, vasket to ganger med NaOH (IM) og med vann. Den organiske fase ble tørket med Na2S04, filtrert og inndampet. Den gjenværende olje ble kromatografert og eluert med diklormetan. 1,3 g (16%) av produktet ble isolert.

iii) cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4,6-dimetyl-8-metoksyindeno-[1,2-b]indol

16 ml dioksan, 1,3 g (4,9 mmol) 5,10-dihydro-4,6-dimetyl-8-metoksyindeno[1,2-b]indol og 1,98 g (19,6 mmol) morfolinboran ble tilsatt til en rundbunnet kolbe. 4 ml saltsyre (kons.) ble tilsatt dråpevis under omrøring av oppløsnin-gen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. 8 ml (6M) saltsyre ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter at oppløs-ningen hadde oppnådde værelsestemperatur, ble 50 ml vann tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med NaOH(aq) inntil pH-verdien var 9. Produktet ble ekstrahert med diklormetan 2 ganger. Den organiske fase ble tørket med Na2S04, og løsningsmiddelet ble inndampet. Produktet ble underkastet kromatografi i diklormetan. Det isolerte produkt ble opp-løst i acetonitril, en mettet løsning av HCl(g) i eter ble tilsatt, og produktet falt ut som hydrokloridsaltet og ble fjernet ved filtrering. 1,2 g (82,2%) av produktet ble isolert, <t>ø NMR CDC13) : 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,95 (1H, dd), 3,56 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 4,44 (1H, ddd), 5,71 (1H, d) , 6,78 (1H, S) , 6,93 (1H, s) , 7,11-7,17 (2H, m) , 7,30 (1H, d).

Eksempel 55

cis- 5. 5a, 6, 10b- TetrahYdro- 7- metyl- 9- metoksyindeno r 2. 1- blindol

i) 4-Hydrazino-3-metylanisol

En avkjølt, omrørt suspensjon av 33,0 g (0,19 mol) 2-metyl-4-metoksyanilin-HCl i 100 ml 6N saltsyre ble behandlet dråpevis, under argon, med en oppløsning av 13,1 g (0,19 mol) natriumnitrit oppløst i 35 ml vann. Hastigheten for tilsetningen var slik, at temperaturen ikke overskred +5°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble den resulterende blanding omrørt i ytterligere 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt med omrøring under argon til en avkjølt (5°C) oppløsning av 101,7 g (0,58 mol) Na2S204 oppløst i 500 ml vann. Etter omrøring i 20 minutter ved denne temperatur ble 250 ml eter tilsatt, etterfulgt av tilsetning av alkali til pH-verdien var 9 med 10N natriumhydroksydløsning. Den organiske fase ble separert og vasket med natriumkloridløsning. Etter tørking (Na2S04) , behandling med kull og filtrering, ble produktet felt som hydroklorid ved tilsetning av HCl(g)/- eter (til pH 3). Filtrering og vasking med eter og kloroform gav 29,6 g (29%) av produktet. Smeltepunkt 105°C.

ii) 5,6-Dihydro-7-metyl-9-metoksyindeno[2,1-b]indol

En blanding av 1,9 g (0,01 mol) 4-hydrazino-3-metyl-anisolhydroklorid og 1,3 g (0,01 mol) 1-indanon i 25 ml eddiksyre ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 6 timer. Etter fortynning med vann ble den resulterende blanding ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket 2 ganger med NaOH-løs-ning (IM) , tørket (Na2S04) , behandlet med kull og inndampet, hvilket gav råproduktet. Rensing på kisel med metylenklorid som elueringsmiddel gav 0,85 g (34%) av produktet. Smeltepunkt 208°C.

iii) cis-5a,5,6,10b-Tetrahydro-7-metyl-9-metoksyindeno[2,1-b]indol

Til en omrørt suspensjon av 0,74 g (0,00296 mol) 5,6-dihydro-7-metyl-9-metoksyindeno[2,1-b]indol i 25 ml eddiksyre ble det tilsatt 0,93 g (0,0148 mol) NaCNBH3 i porsjoner i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur, hvoretter den ble fortynnet med vann og deretter omrørt i ytterligere 1 time. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk med NaOH-løsning (10M) til pH 9, og den ble deretter ekstrahert to ganger med eter. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med vandig NaCl-løsning og tørket (Na2S04) . Etter inndampning ble residuet renset ved kromatografi på kisel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Dette gav 0,61 g (24%) av det ventede produkt. Smeltepunkt 104°C. <t>ø NMR (CDC13) : 2,2 (3H, s), 3,0-3,4 (2H, dd), 3,4-3,5 (1H, bs), 3,75 (3H, S), 4,65-4,80 (2H, m), 6,4-7,4 (6H, m) - derav 6,45 (1H, dd), 6,75 (1H, dd).

iv) Den racemiske blanding erholdt i trinn iii) ble separert, og de erholdte enantiomerer hadde følgende fysiokjemiske egenskaper: (-)- cis- 5, 5a, 6. 10b- Tetrahydro- 7- metYl- 9- metoksyindenor2. 1- b1indol

[a]D = -14,5° (Ol, CH2<C>12)

Sme11epunkt 9 3,5 ° C

(+)- cis- 5. 5a. 6, 10b- Tetrahvdro- 7- metyl- 9- metoksvindeno-r2. 1- blindol

[o]D = +14,5° (C=l, CH2<C>12)

Smeltepunkt 93,5°C

Eksempel 56

cis- 4b. 5. 9b. 10- Tetrahvdro- 8- metoksy- 4b. 6. 9b- trimetvlindeno rl. 2- blindol

i) 2-metyl-4-metoksyfenylhydrazol av 2-metyl-l-indanon

En blanding av 14,9 g (0.08 mol) 4-hydrazino-3-metylanisol (fremstilt som beskrevet i eksempel 55i)) og 20 g (0,24 mol) natriumacetat i 60 ml vann ble omrørt grundig og deretter filtrert. Til det omrørte filtrat ble det tilsatt 9,3 g (0,06 mol) 2-metyl-l-indanon i 10 ml etanol, hvilket resulterte i at det ble utskilt en rødaktig olje. Ved avkjøling av blandingen krystalliserte oljen. Krystallene ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, hvilket gav 5,0 g (30%) av det ventede produkt.

ii) 9b,10-Dihydro-8-metoksy-6,9b-dimetylindeno[1,2-b]indol

Til en omrørt løsning av hydrazonene som var erholdt ovenfor, i 100 ml etanol, ble det tilsatt 75 ml HCl-mettet eter ved 35°C i løpet av 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 35-45°C i 10 minutter og deretter fikk den stå til avkjøling. Etter indampning av løsningsmiddelet ble residuet oppløst i metylenklorid, vasket med fortynnet natrium-klorid(aq), tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket gav 1,7 g

(35%) av råproduktet som en brun olje. Dette ble brukt direkte i neste trinn, uten ytterligere rensing.

iii) cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b,6,9b-trimetyl-indeno[1,2-b]indo1

Det ubehandlede produkt (1,7 g (0,006 mol) erholdt ovenfor ble oppløst i 20 ml tørr THF og avkjølt til -78°C under argon. Til denne omrørte løsning ble det tilsatt 10 ml metyllitium (1,6M) i eter, hvoretter blandingen fikk oppnå værelsestemperatur (3 timer). Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av en blanding av eter og mettet ammoniumklorid-løsning. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av etylacetat/- isocyanat (2/8) som elueringsmiddel. En avsluttende vasking med isooktan av den resulterende olje gav 0,4 g (24%) av produktet som farveløse krystaller, tø NMR (CDC13) 1,35

(3H, s), 1,5 (3H, s), 2,1 (3H, s), 3,08 (1H, d), 3,38 (d, 1H) , 3,7 (3H, S), 6,44 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,1-7,28 (3H, m), 7,35 (1H, d).

Egenskaper

Indenoindolene, som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse, er hydrofobe og stabile strukturer, danner kationer, stabile kationradikaler eller radikaler når de oksyderes. De utgjør kraftige antioksydanter målt ved hemming av Fe<2+->askorbatindusert lipidperoksydasjon in vitro. med en IC50-verdi så lav som 10 nM. Indenoindolforbindelsene aktiveres ikke særlig meget av UV-lys, hvilket gjør dem brukbare for anvendelse som hudbehandlingsmiddel.

Tester

Det mest bemerkelsesverdige trekk hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen er at de oppfanger frie radikaler og virker som antioksydanter. Et testsystem som måler konsentrasjonen av forbindelsene med formlene (IA) og (IB) som er nødvendig for å hemme lipidperoksydasjon med 50% (IC50) , ble anvendt. Lipidperoksydasjonstesten er beskrevet nedenfor, og dataene er angitt i tabell 1.

1. Askorbat/Fe<2+->avhengig lipidperoksydasjon

For utførelse av ferro/askorbatlipidperoksydasjonssystemet ble det tilsatt 6,25 ml 0,1M kaliumf osf atbuf f er (KPj) , pH 7,4, til 12,5 mg tørket soyabønne-fosfolipid. Etter gjen-nomstrømming med argon i 2 minutter ble suspensjonen for-seglet med fem lag Parafilm og sonikert til suspensjonen var gjennomsiktig. Den slutlige reaksjonsblanding bestod av 200 ug/ml f osf olipid, 10 mM FeNH4(S04)2 eller Fe (NH4) 2 (S04) 2, og 100 /zM askorbinsyre i 0,1 M KPj (pH 7,4), og anti-oksydanten som skulle undersøkes, i aceton eller DMSO. Volumet av bærerstoffet overskred aldrig 1% av det totale volum. Reaksjonen ble initiert ved å tilsette askorbinsyre plus jern. Reaksjonen fortsatte ved værelsestemperatur i et rystende vannbad i 30 minutter og ble deretter stoppet ved å tilsette 10 mM 0,5 M butylert hydroksytoluen i DMSO. Ovennevnte fremgangsmåte og den påfølgende bestemmelse av 2-tiobarbitursyre-reaktivt materiale er beskrevet i Shertzer, H.G. et al, Biochem. Pharmacol. 37, 333 (1988). Tabell 1 viser virkningene av indenoindolene og a-tocoferol på askorbat/Fe<2+->avhengig lipidperoksydasjon.

Claims

1. Forbindelse karakterisert ved formel IA eller IB hvor R er hydrogen, en alkylgruppe eller COR<15>, R1, R2, R<11> og R<12> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, halogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR13COR<14>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en mono-eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR13COR<14>, R13, R<14> og R<15> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe, med det forbehold at: i når R er metyl i formel IA, da er minst én av radi kalene R<1> til R<12> ikke hydrogen, ii når R er hydrogen eller acetyl og R<11> er etyl i formel IA, da er minst én av radikalene R<1> til R10 eller R<12 >ikke hydrogen; og enantiomerer og salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av R<3>, R<5>, R7, R9, R1<1> og R<12> er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, etyl eller i-propyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at minst en av R<5> og R<8> er en mono-eller di-lavere alkylaminogruppe, fortrinnsvis etyl- eller dietylamino.

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at minst en av R<5> og R<8> er hydroksy eller en lavere alkoksygruppe, fortrinnsvis metoksy.

5. Forbindelse ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at R, R1, R2, R4, R6 og R<10> er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er cis-4b,5,9b,1O-tetrahydroindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-6,8-dimety1indeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-5,8-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,6,8,9b-tetrametylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,l0-tetrahydro-8-metoksy-5-metylindeno[1,2-b]-indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksyindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-lO,10-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,1O-tetrahydro-9b-metylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,9b-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b, 5, 9b,10-tetrahydro-4b,5,9b-trimetylindeno[1,2-b]-indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-l,3-dimetylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-l,3-dimety1-8-isopropylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b-metylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-hydroksy-l,3-dimetyl-8-isopropylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-hydroksy-l,3-dimetylindeno[1,2-b]indo1 cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,8,9b-trimetylindeno[1,2-b]-indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropyl-4b,9b-dimetylindeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-isopropyl-4b-metylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2,8-dimetoksy-l,3-dimety1-indeno[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,5,8,9b-tetrametylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert.butylindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-7,9-dimetylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-metylindeno[l,2-b]-indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-dietylamino-5-etylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-dietylaminoindeno[l,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-tert.butyl-4b-metylindeno-[1,2-b]indol cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-fluorindeno[1,2-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]indol cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indol eller cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-isopropylindeno[2,1-b]indol

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: cis-4b,5, 9b,10-tetrahydro-4,6-dimetyl-8-metoksyindeno[1,2-b]indenol, cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-7-metyl-9-metoksyindeno[2,1-b]-indenol eller cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-4b,6,9b-trimetylin-deno[l,2-b]indol.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (-)-cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-7-mety1-9-metoksyindeno[2,1-b]indol.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (+)-cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-7-metyl-9-metoksyindeno[2,1-b]indol.

10 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-metylindeno[1,2-b]indol.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-7-metyl-9-metoksyindeno[2,1-b]indol.

12. Anvendelse av en forbindelse med formel IA og IB hvor R er hydrogen, en alkylgruppe eller COR<15>, R<1>, R2, R<11> og R<12> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R3, R<4>, R<5> og R<6> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, halogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR13COR<14>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en mono-eller di-lavere alkylaminogruppe, NH2 eller NR13COR<14>, R<1>3, R1<4> og R<15> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe, med det forbehold at når R er COR<15>, da er minst én av R<3->R<10>hydroksy eller en mono- eller di-(lavere alkyl)amino-gruppe, og enantiomerer og salter derav, som antioksydant eller stabiliserende middel.

13. Anvendelse ifølge krav 12 av cis-4b,5,9b,1O-tetrahydro-8-metoksy-6-metylindeno[l,2-b]indol eller cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-7-metyl-9-metoksyindeno[2,1-b]indol eller en enantiomer eller et salt derav som antioksydant eller stabiliserende middel.