NO20032010L - Ikke-aspirerende overgangsviskosielastikker for anvendelse i kirurgi - Google Patents
Ikke-aspirerende overgangsviskosielastikker for anvendelse i kirurgi Download PDFInfo
- Publication number
- NO20032010L NO20032010L NO20032010A NO20032010A NO20032010L NO 20032010 L NO20032010 L NO 20032010L NO 20032010 A NO20032010 A NO 20032010A NO 20032010 A NO20032010 A NO 20032010A NO 20032010 L NO20032010 L NO 20032010L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- transient
- viscoelastic
- approx
- viscoelastic material
- eye
- Prior art date
Links
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 title claims description 74
- 230000007704 transition Effects 0.000 title description 9
- 239000003190 viscoelastic substance Substances 0.000 claims description 143
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 16
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920002683 Glycosaminoglycan Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008876 conformational transition Effects 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 4
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 claims 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 claims 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 37
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 32
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 12
- -1 aryl amides Chemical class 0.000 description 10
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 7
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 6
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 5
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 229940042596 viscoat Drugs 0.000 description 5
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 4
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 3
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N ethyl butylhexanol Natural products CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940117392 provisc Drugs 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000897276 Termes Species 0.000 description 2
- 241000278713 Theora Species 0.000 description 2
- 229940089983 amvisc Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N (3alpa,5beta,11beta,17alphaOH)-form-3,11,17,21-Tetrahydroxypregnan-20-one, Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC21 AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N (S)-betaxolol Chemical compound C1=CC(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC2OCCO2)N=C1 IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N Amide-Hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001167556 Catena Species 0.000 description 1
- 102100024133 Coiled-coil domain-containing protein 50 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000910772 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 50 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001724 brimonidine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 229940112107 cellugel Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940107200 chondroitin sulfates Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical group CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 229960004771 levobetaxolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- RBDJQFKUZPMOFH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;3-amino-4-[[4-[4-[(2-amino-3,6-disulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]-3-sulfonatophenyl]phenyl]diazenyl]naphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=C1N=NC1=CC=C(C=2C=C(C(N=NC=3C4=CC=C(C=C4C=C(C=3N)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 RBDJQFKUZPMOFH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-JPVYXPJZSA-N propan-2-yl (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C\C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-JPVYXPJZSA-N 0.000 description 1
- DKYCMQSMHPIBBZ-VIZYZFHWSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxo-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 DKYCMQSMHPIBBZ-VIZYZFHWSA-N 0.000 description 1
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N tetrahydrocortisol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N 0.000 description 1
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000013191 viscoelastic testing Methods 0.000 description 1
- 238000000196 viscometry Methods 0.000 description 1
- 229940053729 vitrax Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører feltet viskøse og viskoelastiske materialer som er egnet for bruk i kirurgiske prosedyrer. Nærmere bestemt beskrives.ikke-aspirerende viskoelastiske materialer, også omfattende forbigående viskoelastiske materialer (som har ikke-skjærkraft-relatert variabel viskositet) som kan etterlates in situ etter avsluttet kirurgi. Fremgangsmåter ved bruk av forbigående viskoelastiske materialer innen kirurgien, spesielt oftalmisk kirurgi, beskrives også.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Viskøse eller viskoelastiske materialer som brukes innen kirurgien, kan ivareta et antall forskjellige funksjoner, omfattende, men ikke begrenset til, bevaring og støtte av mykt vev, vevmanipulasjon, smøring, vevbeskyttelse og adhe-sjonshemming. Det forstås at de forskjellige reologiske egenskaper av disse materialer nødvendigvis vil påvirke deres evne til å ivareta disse funksjoner, og dermed deres egnethet for visse kirurgiske prosedyrer. Se f.eks. US-patent nr. 5.273.056.
Katarakter er opasiteter i okularlinsen som generelt opp-står hos eldre. For å forbedre synet fjernes den katarakt-holdige linse kirurgisk,- og det innføyes en kunstig intraokulær linse isteden. Under denne kirurgiske prosedyre injiseres vanligvis viskoelastiske materialer i forkammeret og kapselposen for å forhindre at forkammeret faller sammen og for å beskytte vev mot skade forårsaket av fysisk manipulasjon .
Et antall viskøse eller viskoelastiske materialer (heretter "materialer") er kjent for bruk innen oftalmisk kirurgi. F.eks. er "Viscoat<®>" (Alcon Laboratories, Inc.), som inneholder natriumhyaluronat og kondroitinsulfat; "Healon<®>" og "Healon<®>GV" (Pharmacia Corp.), "Amvisc<®>Regular" og "Amvisc<®>Plus" (IOLAB) og "Vitrax<®>" (Allergan), som alle inneholder natriumhyaluronat; og "Cellugel<®>" (Alcon), som inneholder hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), nyttige innen kataraktkirurgien. De brukes av den fagkyndige oftamiske kirurg til flere formål, omfattende bevaring av øyets forkammer og beskyttelse av oftamiske vev under kirurgien, spesielt korneale endotelceller, og som hjelpemiddel ved manipulasjon av'oftamiske vev.
Selv om alle de ovenfor beskrevne materialer kan brukes
under kataraktkirurgi, har de alle sine kjente fordeler og ulemper. Se US-patent nr. 5.273.056. Generelt vil imidlertid alle slike materialer som har en tilstrekkelig høy viskositet og pseudoplastisitet til at de kan være nyttige innen den oftalmiske kirurgi, føre til en forbigående heving av det intraokulære trykk (intraocular pressure, IOP), kjent som IOP-topp ("IOP spike"), hvis de etterlates i øyet etter avsluttet kirurgi. (Se Obstbaum, Postoperative pressure elevation. A rational approach to its prevention and management, J. Cataract Refractive Surgery 18:1
(1992).) Det hevede trykk er blitt tilskrevet midlets for-styrrelse av den normale utstrømning av vandige væsker gjennom trabekelnettverket og Schlemms kanal. (Se Berson et al., Obstruction of Aqueous Outflow by Sodium Hyaluronate in Enucleated Human Eyes, Am. J. Ophthalmology, 95:668
(1983); Olivius et ai., Intraocular pressure after cataract surgery with Healon<®>, Am. Intraocular Implant Soc. J. 11: 480 (1985); Fry, Postoperative intraocular pressure rises: A comparison of Healon, Amvis, and Viscoat, J. Cataract Refractive Surgery 15: 415 (1989).) Avhengig av sin stør-relsesorden og varighet kan IOP-topper forårsake betydelig og/eller irreversibel skade på følsomme okularvev, omfattende, men ikke begrenset til, synsnerven.
Hvor enkelt et materiale kan fjernes fra operasjonsstedet, vanligvis ved bortsuging, er derfor tradisjonelt blitt ansett å være en viktig egenskap ved totalbedømmelsen av midlets nytte innen kataraktkirurgien. Ved å fjerne midlet før kirurgien avsluttes, håper kirurgen å minimere eller unngå en merkbar IOP-topp. Fjerning av materialer som er relativt dispergerende (i motsetning til kohesive) eller som fester seg på okulærlinsen, er imidlertid ofte vanske-lig og kan forårsake ytterligere trauma på øyet.
En eksogen fortynning av det viskoelastiske materiale er blitt foreslått for å svekke IOP-topper. Se US-patent nr. 4.328.803. Avhengig av det bestemte viskoelastiske materiale og den kirurgiske teknikk som brukes, kan IOP-topper imidlertid fortsatt være et problem. Mer nylig er det blitt foreslått at en administrasjon av degraderende materialer for å bryte ned konvensjonelle viskøse eller viskoelastiske materialer i øyet kan svekke eller unngå forekomsten av IOP-topper. Se f.eks. US-patent nr. 5.792.103. En slik fremgangsmåte krever ikke bare administrasjon av et andre, enzymatisk materiale inn i øyet, hvis biokompatibilitet må være sikret; men også en måte for å blande de to materialer tilstrekkelig godt sammen i en spesialanordning.
Viskoelastiske materialer er også blitt fremmet som lege-middelleveringsanordninger for farmasøytiske materialer som administreres når de viskoelastiske materialer tilføres under kirurgi. F.eks. beskriver US-patent nr. 5.811.453 (Yanni et al.) viskoelastiske materialer som inneholder anti-inflammatoriske forbindelser, og fremgangsmåter ved bruk av disse forbedrede viskoelastiske materialer innen kataraktkirurgien. Selv om denne fremgangsmåte kan svekke okulærbetennelse som forårsakes av kirurgisk trauma, har den fortsatt en betydelig begrensning i og med at den med-fører problemer med IOP-topper, som beskrevet ovenfor. Dermed må disse forbedrede viskoelastiske materialer fortsatt suges ut etter avsluttet kirurgi.
Det finnes derfor et behov for en forbedret måte å svekke eller unngå IOP-topper forbundet med anvendelse av konvensjonelle viskøse eller viskoelastiske materialer innen oftalmisk kirurgi, spesielt kataraktkirurgi. Nærmere bestemt så vi et behov for et forbedret viskøst eller viskoelastisk materiale som har en variabel eller forbigående viskositet slik at det uten tilsetning av degraderingsmid-ler vil bli betydelig mindre viskøst etter at det har tjent sitt formål innen kirurgien, idet slike materialer i det følgende skal benevnes forbigående viskoelastiske materialer. Kirurgen kan dermed etterlate en betydelig mengde slike forbigående viskoelastiske materialer i øyet, som vil elimineres av kroppens naturlige prosesser uten å føre til noen farlig IOP-topp.
Det er kjent at forbigående viskositet forekommer i visse systemer. Innen det oftalmiske fag er det kjent systemer hvor en væske danner en gel etter påføring på øyet. F.eks. kan en slik gelatinering utløses av en endret pH-verdi. Se Gurney et al., "The Development and Use of In Situ Formed Gels, Triggered by pH", Biopharm. Ocul. Drug Delivery
(1993), s. 81-90. Temperaturtølsomme gelateringssystemer er også blitt observert for visse etyl(hydroksyetyl)cellulose-etere (EHECer) når disse blandes med bestemte ioniske surfaktanter i egnede konsentrasjoner (se Carlsson et al.,
"Thermal Gelation of Nonionic Cellulose Ethers and Ionic Surfactants in Water", Colloids Surf., vol. 47, s. 147-165
(1990)) og for systemer av ren metyletylcellulose (US-patent nr. 5.618.800 (Kabra et al.)). Mer nylig beskrives i US-patent nr. 6.177.544 et modifisert kollagen for oftalmisk bruk, som ble beskrevet å tape viskositet etter dena-turering, for å forenkle dets fjerning. Imidlertid kjenner man ikke til noen kommersielle utførelser av et slikt materiale. Det er også kjent at kruskaragener kan skreddersys til å justere sine viskositetsoverganger innen forskjellige temperaturområder. (Se Verschueren et al., "Evaluation of various carrageenans as ophthalmic viscolysers", STP Pharma Sei, vol. 6, s. 203-210 (1996) og Picullel et al., "Gelling Carrageenans", Food Polysaccharides and Their Applications, red. Stephen, A.M., Marcel Dekker: New York, vol. 67, s. 204-244 (1995).) Til slutt er gellangummi (gellan gum, "Gelrite<®>") kjent for å danne en gel ved berøring med bestemte materialer. Greaves et al., "Scintigraphic Assess-ment of an Ophthalmic Gelling Vehicle in Man and Rabbit", Curr. Eye Res., vol. 9, s. 415 (1990). Gellan-systemer er blitt foreslått for bruk som vehikkel for oftalmiske legemidler (Rozier et al., "Gelrite: A Novel, Ion-Activated, In Situ Gelling Polymer for Ophthalmic Vehicles. Effect on Bioavailability of Timolol", Int. J. Pharm., vol. 57, s. 163 (1989)), og ett gellan-system markedsføres for tiden med timolol, en betablokker, som glaukoma-legemiddel.
Anvendelse av ikke-kollagen-baserte viskoelastiske materialer med forbigående viskositet som virksomt kirurgisk verk-tøy, spesielt innen den oftalmiske kirurgi, er imidlertid hverken blitt beskrevet eller antydet i teknikkens stand. For å være mest virksom for bruk som oftamisk kirurgisk verktøy, bør midlet, i tillegg til at det har den ønskede utgangsviskositet og forbigående viskositet innen det fast-satte temperaturområde, fortrinnsvis oppfylle de følgende krav: fysiologisk akseptabel osmolalitet og pH; relativt kort viskositetsovergangstid; klar (uten turbiditet); bio-kompatibel; og steriliserbar. Man tror at de forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse oppfyller disse krav.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedrede viskøse eller viskoelastiske materialer for bruk innen kirurgiske prosedyrer, spesielt oftalmiske kirurgiske prosedyrer. Nærmere bestemt retter seg foreliggende oppfinnelse mot hvilket som helst slikt materiale med den ønskede utgangsviskositet som gir en akseptabel IOP-topp-profil i lOP-topp-modellen som skal beskrives i det følgende. De forbedrede materialer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbigående vis-køse eller viskoelastiske polymere materialer som er egnet for bruk innen den oftalmiske kirurgi. Anvendt heri betyr begrepet "forbigående viskoelastisk materiale" et materiale som beholder en høy viskositet under den kirurgiske prose dyre, men som raskt taper viskositet etter avsluttet kirurgi, for å svekke eller unngå forekomsten av farlige IOP-topper, og for å nedsette eller unngå behovet for en aktiv fjerning av det viskoelastiske materiale etter avsluttet kirurgisk prosedyre.
I og med at overflatetemperaturen av øyevevene under kirurgi vil tilnærme seg romtemperaturen, dvs. 25°C eller mindre, har vi oppdaget materialer som vil beholde en egnet viskositet ved denne temperatur, men som raskt vil tape viskositet ved en noe høyere temperatur (dvs. kroppstemperatur, ca. 37°C). Tapet av viskositet, som finner sted uten noen eksogen tilføring av degraderende materialer, forårsakes primært av at øyet igjen oppvarmes til kroppstemperatur etter avsluttet kirurgi.
Stabiliteten av de forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse er et spesielt viktig trekk av foreliggende oppfinnelse. Hvis midlet gjennomgår noen vesentlig hydrolyse, oksidasjon eller annen degradering før bruk, kan midlet miste sine viskøse egenskaper og gi et unyttig eller mindre nyttig viskoelastisk materiale. De foretrukne forbigående viskoelastiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse er i det vesentlige stabile idet de oppviser mindre enn 1% degradering i opptil 6 måneder ved lagringstemperatur. Disse sammensetninger vil gi en svak eller ingen IOP-topp (som definert i det følgende) når de brukes, og får bli igjen i øyet etter rutinemessig kataraktkirurgi.
Substanser som er egnet for bruk som forbigående viskoelastiske materialer, omfatter, men er ikke begrenset til, hydrofobt modifiserte polysakkarider eller mukopolysakkarider såsom hyaluronsyre og dens salter (HA) (med eller uten surfaktanter); dialyserte polyamfolytter eller dialyserte blandinger av motsatt ladede polyelektrolytter; polysakkarider eller mukopolysakkarider såsom HA med kationiske hydrofile polymerer; polysakkarider og hydrofile syntetiske polymerer med temperaturavhengige konformasjonelle over-ganger; og kombinasjoner derav. Foretrukne er hydrofobt modifiserte polysakkarider eller mukopolysakkarider. Mest foretrukne er hydrofobt modifiserte HA<1>er, spesielt HA-amider.
DETALJERT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1 er en graf som avbilder viskositeten som en funksjon av konsentrasjonen for dodekylamid-HA ifølge foreliggende oppfinnelse.og kontroll-HA. Fig. 2 er en graf som avbilder viskositeten som en funksjon av skjærhastigheten for oktylamid-HA ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 3 er en graf som avbilder den forbigående viskositet av oktylamid-HA ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 4 er en graf som avbilder viskositetsstabiliteten av autoklavbehandlet dodekylamid-HA ifølge foreliggende oppfinnelse . Fig. 5 er en graf som avbilder stabiliteten av overgangsbeteendet av heksadekylamid-HA ifølge foreliggende oppfinnelse . Fig. 6 er en graf som avbilder hydrolysehastigheten av forestrede HA'er ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 7 er en diagrammatisk gjengivelse av IOP-topp-modellen ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 8 er et eksplodert oppriss av en perfusjonsanordning ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 9a er et toppriss av et øye for bruk i en perfusjonsanordning.
Fig. 9b er et sideriss av øyet på fig. 9a.
Fig. 10 er et tverrsnitt gjennom perfusjonsanordningen ifølge oppfinnelsen på fig. 8, hvor et forsegment er inn-lemmet. Fig. 11 er en graf som avbilder virkningene av tradisjonelle viskoelastiske materialer og av et forbigående viskoelastisk materiale ifølge foreliggende oppfinnelse på IOP-verdien ved bruk av IOP-topp-modellen ifølge foreliggende oppfinnelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnelse vedrører viskoelastiske materialer, og spesielt forbigående viskoelastiske materialer, sammensetninger og anvendelsesmåter. Det primære bruks-område for de forbigående viskoelastiske materialer er innen kirurgiske anvendelser hvor det forbigående viskoelastiske materiale anvendes under kirurgi i sin mer vis-køse tilstand, og etter kirurgi taper betraktelig viskositet in situ. En foretrukken anvendelse av de forbigående viskoelastiske materialer er innen kataraktkirurgien, hvor det viskoelastiske materiale dryppes inn (i) i øyets forkammer for å bevare hvelvingen og beskytte de utsatte vev; og/eller (ii) i bakkammeret for å blåse opp kapselposen. Etter kirurgi oppvarmes det gjenværende viskoelastiske materiale i øyet av kroppen til den omgivende kroppstemperatur, taper sin viskositet og kan fjernes lettere (enn ikke-forbigående viskoelastiske materialer) av øyets prosesser. Hovedfordelen med denne foretrukne bruk er at man unngår IOP-toppen som kan opptre med andre systemer. En annen fordel med denne anvendelse er dermed at den gir kirurgen de tradisjonelle fordeler av et viskoelastisk materiale, uten ulempen med å måtte grundig suge opp det viskoelastiske materiale fra operasjonsstedet etter avsluttet kirurgi. Slik det ble nevnt ovenfor, er en slik oppsug- ning tidskrevende og utgjør en ytterligere fare for pasien-ten .
De forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser vanligvis et viskositetstap på 70% eller mer, uten noen betydelig hydrolyse, når slike materialer gjennomgår en temperaturendring fra ca. romtemperatur eller kirurgisk temperatur (ca. 17-26°C) til ca. kroppstemperatur (ca. 35-38°C) .
Slik.det ble nevnt ovenfor, vil .de foretrukne forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse i det vesentlige være stabile. Anvendt heri viser "i det vesentlige stabilt" til viskoelastiske materialer som kun mister 1% eller mindre av sine hydrofobe sidekjeder ved hydrolyse, oksidasjon eller annen degradering, når slike viskoelastiske materialer lagres ved kjøleskapstemperatur rundt 4°C i opptil 6 måneder.
Overgangsegenskapen av de viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis reversibel. Den reversible viskositetsegenskap av de foretrukne utførelser gjør det mulig å varme opp de forbigående viskoelastiske materialer før bruk, f.eks. varmesterilisasjon, og deretter avkjøle dem for en kirurgisk anvendelse.
Ytterligere foretrukne egenskaper av de forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter (1) en overgangstid på mindre enn ca. 2 timer etter inngrepet; (2) optisk klare geler med liten eller ingen turbiditet; (3) en sikker klebing til okulært vev (dvs. en evne til å tilveiebringe et beskyttende belegg på følsomme vev); og (4) biokompatibilitet.
Slik det ble nevnt ovenfor, er det viktigste trekk av de forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse når de brukes i kataraktkirurgiske prosedyrer, at de vil forårsake en svak eller ingen IOP-topp etter slik kirurgi. For formålene med foreliggende oppfinnelse anses et forbigående viskoelastisk materiale å oppvise "liten eller ingen IOP-topp" hvis 0,5 ml av en 10% oppløsning (dvs. den faktiske produktsammensetning fortynnet til 10% av sin opprinnelige konsentrasjon med en bufret isotonisk saltoppløsning) gir en IOP-topp som ikke er mer enn gjennomsnittlig ca. 10 mm Hg over grunn-IOP-verdien i en validert IOP-topp-modell ("IOP-topp-modellen") som skal beskrives i det følgende.
Selv om vi ikke ønsker å binde oss til noen bestemt teori,
tror vi at den forbigående viskoelastiske egenskap av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilskri-ves fysiske forbindelser mellom molekyler med relativt lav molekylvekt, som fører til en viskositet som er høyere enn hva man ville forvente av slike molekyler med lav molekylvekt i en gitt konsentrasjon. Vanligvis er de forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse modifiserte viskoelastiske materialer hvor hydrofobe sidekjeder er blitt kovalent bundet til de viskoelastiske forbindelser. De umodifiserte viskoelastiske materialer kan substitueres i forskjellig grad med diverse enheter for å gi forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan alle de aktuelle sidekjeder (f.eks. karboksylat-sidekjedene for forbigående viskoelastiske ester- og amid-materialer) av de viskoelastiske materialer substitueres (dvs. 100% substitusjon), eller kun en del av sidekjedene, f.eks. 15% substitusjon. Generelt
vil forbigående viskoelastiske materialer avledes fra kjente viskoelastiske materialer og modifiseres til å oppvise de ovenfor beskrevne egenskaper. Eksempler på handelstilgjengelige viskoelastiske materialer som er nyttige ved fremstilling av forbigående viskoelastiske materialer, omfatter salter av hyaluronsyre (f.eks. natriumhyaluronat (HA)), kondroitinsulfat (CS) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) og en kombinasjon av HA og CS. Andre viskoelastiske materialer som er nyttige ved fremstilling av forbi-
gående viskoelastiske materialer, omfatter dialyserte polyamfolytter, såsom karboksymetylcellulose.
De forbigående viskoelastiske materialer kan være satt sammen av viskoelastiske polymerer med varierende molekylvekt. Generelt vil den midlere molekylvekt av den ikke-modifiserte polymer variere fra 50.000 til 1.000.000 Da. For HA-baserte forbigående viskoelastiske materialer vil den midlere molekylvekt av den ikke-modifiserte HA-polymer-grunn-struktur fortrinnsvis variere fra ca. 120.000 til ca.
400.000 Da (vektsmidl-ere. molekylvekt) og fra ca. 50.000 til ca. 350.000 Da (tallmidlere molekylvekt). Disse foretrukne ikke-modifiserte HA'er vil i konvensjonelle konsentrasjoner oppvise en utilstrekkelig viskositet for de foretrukne kirurgiske anvendelser. Molekylvekten av viskoelastiske materialer kan beregnes ved gelpermeasjonskromatografiske (GPC) metoder, også benevnt størrelseseksklusjonskromato-grafi (SEC), med påvisning ved lysspredning eller mot stan-darder som har kjent molekylvekt, ved bruk av refraktiv
indekspåvisning. Molekylvekten påvirker vanligvis viskosi-tetsgraden av disse kjente viskoelastiske materialer. Alle molekylvekter som oppgis for de forbigående viskoelastiske materialer som beskrives heri, er, hvis intet annet er nevnt, den tallmidlere molekylvekt av den umodifiserte viskoelastiske polymer før modifikasjon for å gi et forbigående viskoelastisk materiale.
HA'ene (fri syre og saltform) kan modifiseres til å oppvise de ovennevnte egenskaper, og dermed være nyttige som forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse. F.eks. kan dodekyl-enheter bindes kovalent til karboksylsyregruppene i grunnstrukturen av HA'ene for å danne dodekylestere derav. Anvendt her benevnes HA'er som er blitt modifisert ved forestring av deres sidekjeder med forskjellige enheter, "HA-estere". Eksempler på estere som kan substitueres på karboksylatgruppene av HA, omfatter, men er ikke begrenset til, alkylgrupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl, tridekyl, tetradekyl, pentadekyl, heksadekyl, heptadekyl, oktadekyl, nonadekyl eller hvilke som helst andre alkylgrupper som inneholder opptil 30 karbonatomer; cykloalkylgrupper, f.eks. cykloheksyl; og arylgrupper, f.eks. fenyl; og hvilke som helst isomerer av de ovennevnte grupper. Slike substituenter kan valgfritt være ytterligere substituert, og kan valgfritt inneholde heteroatomer valgt fra gruppen omfattende 0, N og S. Slike HA-estere er til-gjengelige fra Fidia Advanced Biopolymers (Abano Terme, Italia), eller kan også syntetiseres ved fremgangsmåter som er kjent innen faget, f.eks. US-patentene nr. 5.466.461; 5.616.568; og 5.652.347; hvis innhold innlemmes heri ved henvisning. Graden og typen av en slik substitusjon vil påvirke lavskjærkraft- eller den tilsynelatende viskositet og lavskjærkraft-kohesjonen, samt viskositeten og kohesjonen ved hevet temperatur. Foretrukne er hydrofobe substituenter.
Ettersom det finnes flere faktorer som påvirker de reologiske egenskaper av sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse (f.eks. typen og graden av substitusjon og den midlere molekylvekt og konsentrasjonen av den viskoelastiske polymer (umodifisert), kan forskjellige sammensetninger med forskjellige parametere gi lignende reologiske egenskaper. F.eks. oppviser en 0,88% vekt/vol-oppløsning av en 200 kDa-HA som er 14% substituert med dodekylerte karboksylgrupper, en 1,2% vekt/vol-oppløsning av en 200 kDa-HA som er 11% substituert med dodekylerte karboksylgrupper, og en 2,55% vekt/vol-oppløsning av en 200 kDa-HA som er 4% substituert med heksadekylerte karboksylgrupper, lignende viskositet og overgangsbeteende. De forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse kan dermed karakteriseres med en "viskositetsfaktor" som bestemmes med den følgende formel: Konsentrasjon , . Æ.. Viskositets-, , . , -i o i (umodifisert x u 4. ■ 4. * i 4. ;vekt/vol-% poli ymer i • kDa) \ substitusiJonfaktor ;Forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende ;■oppfinnelse vil ha en viskositetsfaktor fra.ca. 200 til ca. 50.000. Foretrukne forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse vil ha en viskositetsfaktor fra ca. 1.000 til ca. 20.000. Mest foretrukne er forbigående viskoelastiske materialer som har en viskositetsfaktor fra ca. 2.000 til ca. 10.000. ;På samme måte som en fagman vil forstå at sammensetninger med forskjellige parametere kan gi lignende reologiske egenskaper (se avsnittet ovenfor), vil det også forstås at på grunn av vekselvirkningen mellom parametrene kan sammensetninger med lik eller lignende viskositetsfaktor ha betydelig forskjellige reologiske egenskaper. Viskositets-faktoren er bare en generell indikator på en viskoelastisk sammensetnings egnethet for de aktuelle formål. Fagmannen vil dessuten forstå at det kan oppnås optimale reologiske egenskaper for et gitt formål ved å modifisere én eller flere parametere. ;Foretrukne modifiserte hyaluronater omfatter den delvise amidmodifikasjon av karboksylatgruppene av HA med alkyl-eller arylgrupper for å danne alkyl- eller arylamider av HA. Anvendt heri benevnes slike molekyler "HA-amider". Eksempler på amider som kan substitueres på karboksylatgruppene av HA omfatter, men er ikke begrenset til, alkylgrupper såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, ;oktyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl, tridekyl, tetradekyl, pentadekyl, heksadekyl, heptadekyl, oktadekyl, nonadekyl eller hvilke som helst andre alkylgrupper som inneholder opptil 30 karbonatomer; cykloalkylgrupper, f.eks. cykloheksyl; og arylgrupper, f.eks. fenyl; og hvilke som helst isomerer av de ovennevnte grupper. Slike substituen- ;ter kan valgfritt være ytterligere substituert, og kan valgfritt inneholde heteroatomer valgt fra gruppen omfattende 0, N og S. Den mest foretrukne amid-substituerende gruppe er dodekyl. ;Substitusjonsgraden kan også variere. Generelt vil substi-tusjonen være fra ca. 2 til 60%. Den foretrukne substitusjonsgrad vil være fra ca. 5 til 40%. Foretrukne amid-substituerende grupper er oktyl, dodekyl og heksadekyl; hvor dodekyl er mest foretrukket. For oktylamid-HA'er er de foretrukne variabler: substitusjonsgrad fra 30 til 40%; polymerkonsentrasjon fra 1 til 3 vekt%; og molekylvekt av den umodifiserte HA fra 200 til 350 kDa (vektsmidlere) eller 120 til 230 kDa (tallmidlere). For dodekylamid-HA'ene vil de foretrukne variabler være: substitusjonsgrad fra 5 til 32%, mer foretrukket 15 til 25% og mest foretrukket 10-20%; polymerkonsentrasjon fra 0,35 til 1,2 vekt%; og molekylvekt av den umodifiserte HA fra 200 til 350 kDa (vektmidlere) eller 120 til 230 kDa (tallmidlere). Alternativt kan en umodifisert HA med lavere molekylvekt brukes. Foretrukne parametere for et slikt forbigående viskoelastisk materiale med lavere molekylvekt ville være: umodifisert HA med en molekylvekt fra 50 til 150 kDa (vektmidlere), amid-(fortrinnsvis dodekyl-) substitusjonsgrad fra 25 til 40%; og en polymerkonsentrasjon fra 0,5 til 2% (vekt/vol). For heksadekylamid-HA'ene vil de foretrukne variabler være: substitusjonsgrad fra 5 til 15%, polymerkonsentrasjon fra 0,3 til 0,8 vekt%; og molekylvekt av den umodifiserte HA fra 200 til 350 kDa (vektmidlere) eller 120 til 230 kDa (tallmidlere). Substitusjonsgraden kan bestemmes ved NMR slik det skal beskrives i eksempel 11. I de fleste tilfel-ler ble substitusjonsgraden som angis i de vedlagte eksempler, tilveiebragt av leverandøren av HA-amider, nemlig Fidia Advanced Biopolymers. ;De forbigående viskoelastiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelsen vil generelt ha en tilstrekkelig null-skjær-viskositet til å være nyttige i viskokirurgiske prosedyrer. Typisk vil null-skjær-viskositeten være minst 1 Pa-s ved 25°C. Sammensetninger som oppviser en null-skjær-viskositet fra ca. 5 til 10.000 Pa-s ved 25°C, er foretrukne. Mest foretrukne er slike som oppviser en null-skjær-viskositet fra ca. 40 til 1.000 Pa-s ved 25°C. ;HA-amidene kan erholdes i handelen fra Fidia Advanced Biopolymers (Abano Terme, Italia), de kan syntetiseres ved fremgangsmåter som beskrives av Danishefsky og Siskovic i "Conversion of Carboxyl Groups of Mucopolysaccharides in Amides of Amino Acid Esters", Carbohydrate Res. vol. 16, s. 199-205 (1971), Bulpitt og Aeschlimann, "New strategy for chemical modification of hyaluronic acid: Preparation of functionalized derivatives and their use in the formation of novel biocompatible hydrogels", Biomed. Mater. Res., vol. 47, s. 152-169 (1999), eller de kan syntetiseres ved andre fremgangsmåter. WO 00/01773 (Bellini et al.), som beskriver amider av HA og en fremgangsmåte ved deres fremstilling, innlemmes heri ved denne henvisning. Denne publikasjon beskriver generelt anvendelse av slike amider som vehikler for levering av legemidler for bruk innen viskoelastisk kirurgi eller innen oftalmisk kirurgi, men hverken beskriver eller antyder de nye sammensetninger og fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse. ;Andre forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter modifiserte HA'er hvor den hydrofobe gruppe er bundet til HA-strukturen via hydroksyl-enhetene, N-acetamidenhetene eller karboksylgruppene og er blitt omdannet for å danne hydrofobe amin-sidekjeder ("HA-aminer"), eter-sidekjeder ("HA-etere"), tioeter-sidekjeder ("HA-tioetere") eller alkyl-sidekjeder ("HA-alkyler"). Eksempler på slike forbigående viskoelastiske materialer omfatter HA-alkyletere, HA-alkylaminer, HA-alkyltioetere, HA-alkylkarbamater, HA-alkyltiokarbamater, HA-alkyltioureaer og HA-alkylureaer, hvor alkylgruppen kan være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, dekyl, un dekyl, dodekyl, tridekyl, tetradekyl, pentadekyl, heksadekyl, heptadekyl, oktadekyl, nonadekyl eller hvilken som helst annen alkylgruppe som inneholder opptil 30 karbonatomer; og hvilken som helst isomer av alkylgruppen, også omfattende cykloalkyl- og aryl-isomerer. Slike forbigående viskoelastiske materialer kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåtene som beskrives i March, Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms, and Structure, John Wiley&Sons: New York, 4. utg., 1992. ;Kondroitinsulfat (CS) med forskjellige molekylvekter kan modifiseres på lignende måte som HA<1>ene, slik det ble beskrevet ovenfor, for å gi forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse. F.eks. kan karboksylatgruppene amideres analogt med hva som ble beskrevet for HA. I tillegg kan hydroksyl- eller N-acetamid-enhetene av kondroitinsulfåtene omdannes til hydrofobe aminer, etere, tioetere, karbamater, tiokarbamater, ureaer og tio-ureaer på samme måte som hva som ble beskrevet ovenfor for HA, ved bruk av de samme alkyl-, cyklalkyl- og arylsubsti-tuenter, for å gi forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike forbigående viskoelastiske materialer omfatter CS-alkyletere, CS-alkylaminer, CS-alkyltioetere, CS-alkylkarbamater, CS-alkyltiokarbamater, CS-alkyltioureaer og CS-alkylureaer, hvor alkylgruppen kan være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl, tridekyl, tetradekyl, pentadekyl, heksadekyl, heptadekyl, oktadekyl, nonadekyl eller hvilken som helst annen alkylgruppe som inneholder opptil 30 karbonatomer; og hvilken som helst strukturell isomer av en slik gruppe, omfattende cykloalkyl- og arylisomerer. Slike forbigående viskoelastiske materialer kan fremstilles ved fremgangsmåter som beskrives i March, Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms, and Structure, John Wiley & Sons: New York, 4. utg., 1992 . ;De følgende eksempler 1-6 er eksempler på foretrukne sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse: ;
De følgende eksempler 7-18 illustrerer de reologiske egenskaper av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse. ;Eksempel 7;De reologiske egenskaper av HA-amid-sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet med en analog ikke-overgående HA-sammensetning i forskjellige konsentrasjoner. De 10% substituerte dodekylamid-HA-formule-ringer fra eksempel 3 (0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8% og 1,0% vekt/vol) og kontrollsammensetninger som inneholdt den ikke-modifiserte forløper-HA i konsentrasjonen 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 og 1,0%, ble fremstilt i henhold til den følgende prosedyre. Beholdere som inneholdt de forskjellige formule-ringer, ble korket og oppvarmet i 4 dager til 50°C, idet man iblant snurret dem for å forsikre seg om at alt dodekylamid-HA- eller HA-pulver var nedsenket i den bufrede væske og at det fant sted en fullstendig oppløsning. Hver oppløsning ble deretter overført til hver sin 5 ml-sprøyte, korket og sentrifugert ved 2500 rpm for å fjerne bobler. De fylte sprøyter ble deretter hver konfigurert med en tom 5cc-sprøyte via en "Dual-hub"-montering. Sprøytene ble avkjølt i én time og blandet ved bruk av 50 passeringer på hver sin montering. ;For å utføre reologiske analyser, sugde man prøver inn i en CS-10 ("Constant Stress Rheometer")-prøveplate fra Bohlin gjennom 27 "gauge"-nåler, hvor instrumentet ble satt i viskometri-modus. Prøvenes viskositet ble målt mot skjærhastigheten, ved bruk av en skjærbelastning på 1,09 til ;52,89 Pa ved 16°C. Man brukte en sveiping med skjær som var så nær maksimum som gjennomførbart, idet man tok i betrakt-ning et mulig tap av prøve som skyldtes centripetalkreftene i enden med høyt skjær. For hver prøve karakteriserte man ;deretter overgangsbeteendet (viskositet mot temperatur), ved bruk av et temperaturområde fra 10°C til 50°C og en oppvarmingshastighet på 2,5°C/min. Hver prøve ble behandlet ved bruk av identiske parametere. Resultatene sammenfattes i tabell 1. ; ;
Slik det fremgår fra tabell 1, var dodekylamid-HA-sammensetningene meget mer viskøse enn de umodifiserte HA-sammensetninger. Dessuten korrelerte en hevning av lavskjærs-viskositeten med ca. 5 størrelsesordener, med en hevet dodekylamid-HA-konsentrasjon (dvs. fra 0,2% til 1,0% vekt/vol). ;Eksempel 8;Sammensetningen fra eksempel 4 ble bedømt rheologisk. Sammensetningen ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet"i eksempel 6. ;Denne prøve ble prosessert rheologisk ved bruk av CS-10 styrt stress-rheometer fra Bohlin for viskositet mot skjærhastighet ved bruk av de samme prosedyrer som hva som ble beskrevet i eksempel 6, med skjærbelastning i størrelsesorden 0,41 til 32,58 Pa. Resultatene vises i tabell 2. ;
Slik det fremgår fra tabell 2, oppviste 1%-oppløsningen en lavskjærsviskositet på ca. 1.000 Pa-s. ;I et analogt eksperiment ble sammensetningens viskositet testet over et temperaturområde fra 17°C til 27°C, med en skjærbelastning på 1,781 Pa. Resultatene oppgis i tabell 3. Slik det fremgår fra tabell 3 og illustreres på fig. 3, korrelerer overgangs-viskositetstapbeteendet av dette materiale lineært med en hevet temperatur. Det samlede viskositetstap over temperaturområdet var ca. 88%. ;Eksempel 9;Lagringsstabiliteten av foretrukne sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, som et mål på bevart viskositet, ble observert i det følgende eksperiment. Dodekylamid-HA'en fra eksempel 2 ble inkubert ved 4°C og romtemperatur ("RT", dvs. 21-23°C) i 5,5 måneder. På et gitt tidspunkt tok man en alikvot av hver sammensetning og utførte en rheologisk analyse (skjærbelastningsområdet for dette eksempel var fra 0,16 til 52,89 Pa) av prøven. Resultatene er oppført i tabell 4 og illustreres på fig. 4. ;
Slik det fremgår fra tabell 4, oppviste dodekylamid-HA-sammensetningene en opprinnelig forskyvning av viskositeten på 16 Pa-s ved lavskjærbetingelser mellom tidspunkt null kontrollen og etter 1 måneds inkubasjonstid. Imidlertid var viskositeten stabil fra 1 måneds inkubasjon til 5,5 måneders inkubasjon. ;Overgangsstabiliteten av heksadekylamid-HA-sammensetningene lagret ved 4°C i 5,5 måneder ble også testet. Resultatene vises i tabell 5. ;
Slik det fremgår fra tabell 5 og fig. 5, skiftet viskositeten av alle sammensetninger over temperaturendringen fra 25°C til 37°C, idet de mistet mellom 70% og 80% av sin viskositet ved en skjærbelastning på 2,89 Pa. Dette står i motsetning til et viskositetstap på kun ca. 35% for hyal-uronsyreoppløsninger med lignende utgangsviskositet. ;Eksempel 10;Stabiliteten av en dodekylamid-RA-sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse ble observert med det følgende eksperiment. 1% vekt/vol-dodekylamid-HA-sammensetningen fra eksempel 7 ble inkubert ved 4°C, romtemperatur (21-23°C) og 37°C i 6 måneder. På aktuelle tidspunkter tok man en alikvot av sammensetningen, og den kjemiske stabilitet av dodekylamid-HA'en ble analysert ved bruk av kapillærgass-kromatografi (GC). GC ble utført på et 5890A-GC-system fra Hewlett Packard som var utstyrt med en flammeioniserings-detektor (FID), ved bruk av de følgende parametere: ;
Kolonnen som ble brukt, var en DB5 "fused silica capillary column" (30 m lang med en indre diameter på 0,32 mm og en filmtykkelse på 1,0 mm) fra J&W Scientific (Folsom, CA). ;Etter et gitt inkubasjonstidsrom ble prøver blandet med én vektekvivalent av en blanding av to deler etylacetat og én del etanol (også beregnet på vekten) og inkubert ved 50°C i én time. Til denne blanding tilsatte man tre vektdeler til av etylacetat/etanol-blandingen. Denne andre tilsetning forårsaket en felning av polysakkaridet, som ble sentrifugert sammen, og supernatanten ble analysert ved GC for nærværet av den hydrofobe nedbrytningsgruppe dodekylamin. Hvis det fant sted 100% hydrolyse av sidekjedene av dodekylamin-HA, ville en fullstendig felning av det 10% substituerte dodekylamin-HA føre til 42 ppm dodekylamin i supernatanten. Testresultatene viste at det forelå mindre enn 1 ppm dodekylamin i supernatantene av de behandlede sammensetnings-prøver, i alle inkubasjonene ved forskjellige .temperaturer og over forskjellige tidsrom. Disse resultater tydet på at amidbindingen i det forbigående viskoelastiske materiale var meget stabil i den bufrede sammensetning. ;Eksempel 11;NMR- analyse for å bestemme substitusjonsgraden av de hydrofobe grupper i hydrofobt modifiserte hyaluronsyre ( HM- HA)-forbindelser ;I 4 ml glassflasker fylte man 3-5 mg av et HM-HA-materiale. I den samme flaske fylte man 0,8 ml vann, og flasken ble deretter beveget på en virvelmikser i 5 til 10 sekunder. Prøveflasken ble plassert i en ovn justert til 50°C og oppvarmet over natten (15-20 timer) for å oppnå oppløsning. Den følgende dag fremstilte man en hyaluronatlyase-enzym-oppløsning (600-900 enheter/forseglet ampulle, katalognr. H-1136, Sigma Chemical Co.) ved å knekke opp den forseglede ampulle og tilføre 0,8 ml vann til ampullen som inneholdt ca. 900 enheter enzym (1 enhet/ul). Til flasken tilførte man deretter 100 ul (0,1 ml) enzymoppløsning. Flasken ble korket og plassert i en 37°C ovn over natten (15-20 timer). ;Den følgende dag ble flasken fjernet fra ovnen, og 100 ul (0,1 ml) deuteriumoksid (99,6% atom-% D, katalognr. 42,345-9, Aldrich Chemical Co.) ble tilsatt til flasken. Etter blanding ble oppløsingen overført til et NMR-rør ved bruk av en éngangs overføringspipett av glass. Prøven ble deretter analysert for å erholde et proton-NMR-spektrum på et 600 MHz NMR-instrument fra Bruker som kunne opereres i fuktighetssuppresjonsmodus med en nøyaktig integrasjon av toppsignaler. ;Ved bruk av NMR-spektret av den enzym-behandlede HM-HA-prøve beregnet man den hydrofobe substitusjonsgrad fra integrasjonsverdier ved å addere integralverdiene for de 3 signaler som indikerte det hydrofobe residuum fra 0,8 til 1,3 ppm, mot de 2 til 4 signaler ved 2,0-2,1 ppm for N-acetylmetylgruppen. ;De tre signaler mellom 0,8-1,3 ppm stammer fra hydrogen-atomene som er bundet til C2- til Cn-karbonatomer i den hydrofobe gruppe, som inneholder n karbonatomer. Hyaluro-natlyaseenzymet har ingen forstyrrende signaler i den hydrofobe gruppe-region eller i N-acetylmetylsignal-regi-onen. Ettersom N-acetylmetylgruppen foreligger på hver gjentatte enhet i HA-strukturen, kan man beregne den hydrofobe substitusjonsgrad utfra forholdet mellom integralverdiene for den hydrofobe gruppe og N-acetylmetylgruppen. Derfor kan beregningen av substitusjonsgraden av en HM-HA-substans med en rettkjedet normal alkylgruppe [-(CH2) n-iCH3] som sin hydrofobe substituent med n karbongrupper, oppgis med ligningen: ;
Eksempel 12;Det følgende eksempel demonstrerer den dårligere stabilitet av de mindre foretrukne viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse. Sammensetninger som var analoge med sammensetningene fra eksemplene 1-6, hvor det viskoelastiske materiale var erstattet med enten et 15% dodekyl- ester-HA-natriumsalt (ca. 200 kDa) eller 43% eller 52% benzylester-HA-natriumsalt (ca. 200 kDa endelig, modifisert viskoelastisk materiale), ble fremstilt på lignende måte som hva som ble beskrevet i fremgangsmåten i eksempel 7. Sammensetningene ble inkubert ved 4°C, RT og .37°C over 9,5 uker. Dodekylet eller benzylalkoholen (nedbrytningsproduk-tene av de tilsvarende hydrofobe ester-sidekjeder) ble kvantifisert ved bruk av GC-metoden fra eksempel 10. ;Etter et gitt inkubasjonstidsrom ble prøvene blandet med fire volumdeler aceton, hvilket forårsaket en felning av polysakkaridet. Det felte polysakkarid ble deretter sentrifugert sammen, og supernatanten ble analysert ved GC for nærværet av den egnede alkohol. ;En fullstendig hydrolyse av dodekyl- eller benzylester-HA-sidekjedene ville ført til henholdsvis 70 ppm dodekylalko-hol eller 400 ppm benzylalkohol i supernatanten. Resultatene er oppført i tabell 6. ;
Slik det fremgår ovenfor, var hydrolysen av de komparative modifiserte viskoelastiske materialer over 1% over forskjellige tidsrom. Ettersom det er ønskelig at de viskoelastiske sammensetninger skal være stabile under lagring (dvs. at viskoelastiske produkter som regel skal være stabile ved lagring i 2 års tid), anses viskoelastiske materi aler som oppviser de ovenfor beskrevne hydrolyserater, å være mindre nyttige i sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse. ;Eksempel 13;En 3% oppløsning av benzylesteren av HA med 50% karboksyl-syresubstitusjon (ca. 200 kDa) ble fremstilt i fosfatbuffer med natriumklorid og i citrat/acetat-buffer med balanserte salter. Disse oppløsninger dannet optisk klare, viskoelastiske geler som lett kunne suges opp gjennom en 27 "gauge"-nål. Disse oppløsninger hadde lave skjærviskositeter som kunne sammenlignes med "Viscoat<®>" eller "Provisc<®>" ved 25°C (dvs. ca. 200 Pa-s), og var skjærtynnende såsom "Provisc<®>" eller "Viscoat<®>" ved 25°C. Disse oppløsninger oppviste en betydelig nedsatt viskositet fra ca. 200 Pa-s ved opera-sjonstemperatur (25°C) til 20 Pa-s ved kroppstemperatur (37°C). ;Eksempel 14;En 1% oppløsning av dodekylesteren av HA med 14,3% karbok-sylsyresubstitusjon (ca. 200 kDa) ble fremstilt i cit-rat/acetat-buffer med balanserte salter for å danne en klar, viskoelastisk oppløsning. Denne oppløsning oppviste en sammenlignbar rheologisk profil som "Provisc<®>" eller "Viscoat<®>". Viskositeten ved 25°C og ved skjærhastigheter under 0,085/s var ca. 90 Pa-s. Skjærtynningen startet ved 0,24/s med en viskositet på 75 Pa-s. Ved 5,4/s hadde viskositeten falt til ca. 16 Pa-s. Ved 31°C var lavskjærviskosi-teten kun ca. 45 Pa-s. Ved en konstant skjærbelastning på 2,89 Pa falt viskositeten av denne formulering fra ca. 100 Pa-s ved 25°C til ca. 25 Pa-s ved 37°C. ;Eksempel 15;En 0,75% oppløsning av dodekylesteren av HA med 14,3% kar-boksylsyresubstitusjon (ca. 200 kDa) ble fremstilt i eit- rat/acetat-buffer med balanserte salter for å danne en klar, viskoelastisk oppløsning. Denne oppløsning oppviste en lavskjærsviskositet på ca. 25 Pa-s ved 25°C, og ble skjærtynnet til under 0,1 Pa-s ved 534/s. Denne formulering oppviste også en synkende viskositet ved konstant skjærbelastning (1,1 Pa) fra ca. 25 Pa-s ved 25°C til ca. 5 Pa-s ved 37°C. ;Eksempel 16;En 2% oppløsning av dodekylesteren av HA med 14,3% karbok-sylsyresubstitusjon (ca. 200 kDa) ble fremstilt i cit-rat/acetat-buffer med balanserte salter for å danne en klar, tykk oppløsning. Denne oppløsning (ca. 2 cc) ble autoklavbehandlet ved 125°C i ca. 20 minutters behandlings-varighet, og ble avkjølt med langsom utblåsing. Etter avkjøling til romtemperatur beholdt formuleringen tilstrekkelig viskositet for å gi en nyttig viskoelastisk gel. ;Eksempel 17;En 5% oppløsning av heksadekyleteren av karboksymetylcellulose (som inneholdt heksadekylenheter som var eterbundet til 5% av de gjentatte monosakkaridenheter og med ca. 100 kDa) ble fremstilt i fosfatbuffer med natriumklorid. Opp-løsningen var klar og dannet kvalitativt en viskøs gel. ;Eksempel 18;En oppløsning av en 1,0 vekt% 20%-dodekylamid av HA, natriumsalt med 3% kondroitinsulfat, ble fremstilt i PBS ved langsom oppløsning ved 50°C i løpet av to dager. En annen prøve, som kun inneholdt 1,0 vekt% 20% dodekylamid av HA-natriumsalt, ble likeledes fremstilt i PBS ved langsom opp-løsning ved 50°C i to dager. Etter oppløsning ble prøvene overført til hver sin 10 ml-sprøyte og underkastet 100 passeringer gjennom en 2-navs kobling til en annen tom sprøyte, for å tilveiebringe tilstrekkelig blanding. Prø- vene ble sentrifugert for å fjerne luftbobler, og sugd gjennom en 27 "gauge"-nål inn i prøveplaten av et CS-10 Constant Stress Rheometer fra Bohlin. Rheologisk analyse ble utført for å gi plotter av viskositeten mot skjærhastigheten ved 25°C for begge prøver. Begge prøvene gav tilsynelatende viskositetsverdier på ca. 90 Pa-s i lav-skjærs-platåområdet av plotten av viskositet mot skjærhastighet. ;Eksempel 19;Det følgende er en beskrivelse av IOP-topp-modellen. ;IOP- topp- modell:;IOP-topp-modellen benytter seg av (1) et perfusjonsapparat, pumpe og trykkomsetter/registreringsanordning slik det avbildes diagrammatisk på fig. 7; (2) perfusjonsmedium; (3) dissekerte menneskeøyne; og (4) det eller de viskoelastiske materialer som skal testes. ;1. Perfusjonsmedium;Perfusjonsmediet som brukes i IOP-topp-modellen, fremstilles ved å tilføre 5 ml av en penicillin-streptomycin-opp-løsning (10.000 enheter/ml penicillin (base) fra penicillin G og 10.000 ug/ml streptomycin (base) fra streptomycin-sulfat) og 0,85 ml gentamicinoppløsning (10 mg/ml) til 500 ml cellekulturmedium (Dulbeccos modifiserte Eagle-medium, lavt glukoseholdig, med L-alanyl-L-glutamin og pyruvat (Life Technologies, Grand Island, NY)). Perfusjonsmediet filtreres deretter ved bruk av en 500 ml sterilfilterenhet (0,2 (.im porestørrelse) og lagres ved 4°C (bringes til 37°C før bruk). ;2 . Preparering av øyet;Kadaverøyne som er nyttige i IOP-topp-modellen, må: i) ikke være eldre enn 24-36 timer post-mortem når de prepareres for bruk i modellen; ii) lagres i form av hele øyne i fuk-tige kammere; iii) være frie for HIV, hepatitt eller andre smittemidler; og iv) ikke ha gjennomgått okulær kirurgi såsom glaukomafiltrering, sklerabuklingsimplantasjon eller IOL-implantasjon. Forsegmentet 7 (se fig. 10) av et men-neskeøye prepareres ved den følgende dis-sekeringsmetode: Man fjerner forsiktig overflødig muskel- eller bindevev fra øyet ved bruk av en rett, liten saks (Katena nr. K4-7440) og plasserer øyet i en beholder som inneholder en povidon-jodoppløsning (1% fritt jod) ved 25°C i ca. 2 minutter. Øyet fjernes deretter fra jodoppløsningen, skylles grundig med salinoppløsning og plasseres slik at hornhinnen 3 er sentrert på toppen (se fig. 9a). Idet det vises til fig. 9a og 9b, risses deretter sklera 5 (ved bruk av en steril oftalmisk bøyd kniv (Alcon nr. 8065-940001) med 24 jevnt fordelte kutt 9 som strekker seg radialt fra limbus mot ora serrata (hvor kuttene ikke er dypere enn 50% av sklera og hvert kutt er ca. 5 mm langt) for å åpne de episklerale vener og tilveiebringe en utløpsrute for perfusjonsmediet. Idet det vises til fig. 9b, skjæres øyeeplet deretter i to halvdeler langs det horisontale plan 11 omtrent halvveis mellom ekvatorialplanet 13 og skleralplanet 15. Den fremre (øverste) halvdel av øyet adskilles fra den bakre (nedre) halvdel, som kastes. Den fremre halvdel vendes slik at hornhinnen vender nedover, og rest-væske fjernes deretter forsiktig fra den fremre halvpart ved bruk av Graefe-pin-sett (Katena nr. K5-4821). Zonulene skjæres deretter med en Wescott-saks (Katena nr. K4-4100), og linsen fjernes fra det fremre segment ved bruk av Graefe-pinsetten. En finren-singspinsett ("dressing forceps", Katena nr. K5-4010) brukes deretter for å fjerne iris, og choriodea skjæres peri-fert langs ora seratta med Wescott-saksen. Eventuelt gjenværende pigment inne i sklera fjernes deretter med finren- singspinsetten. Det gjenværende fremre segment 7 skylles deretter to ganger med perfusjonsmedium for å vaske bort pigmenter, vevrester eller annet avfall. ;3 . Perfusjonsapparat;Perfusjonsapparatet som brukes i IOP-topp-modellen, er en modifisert versjon av hva som beskrives i perfusjonssyste-mene til Johnson og Tschumper samt Clark et al. (Johnson og Tschumper, "Human trabecular meshwork organ culture: a new method", Invest. Ophthalmol. Vis. Sei., 28: 945-953 (1987); og Clarke et al., "Dexamethasone-Induced Ocular Hyperten-sion in Perfusion-Cultured Human Eyes", Invest. Ophthalmol. Vis. Sei., 36 (2): 478-489 (1995)). De vesentlige modifika-sjoner av de tidligere systemer er en reduksjon av kammer-volumet fra ca. 0,8-1,0 ml til ca. 0,5-0,6 ml for å oppnå en bedre tilnærming til volumet av det pseudofakiske humane fremre segment, og at kammeret snus opp-ned under per-fus jon. Volumreduksjonen oppnås ved hjelp av en fremstik-kende øy på kammerets plattform, som reduserer rommet innen hvelvingen av det fremre segment og som skal forebygge eller nedsette en stagnering av den viskoelastiske oppløs-ning i det bakre dødrom, dvs. bak trabekelnettverket. Det å snu kammeret opp-ned (i forhold til tidligere systemer) under perfusjonen antas å forebygge en opptreden av stagnering av det viskoelastiske materiale i det korneale hulrom, idet et slikt viskoelastisk materiale antas å blandes godt sammen med perfusjonsmidlet som kommer ut av den fremstik-kende øy i retning av dette hulrom. ;Perfusjonsapparatet 1 illustreres på fig. 7, 8 og 10. Apparatet 1 består av et underlag 2, en sylinder 4, en øy 6, en o-ring 8, et flertall skruer 10 og et lokk 12. I bruk omfatter apparatet 1 også et fremre segment 7. ;Underlaget 2 er formet som en rund skive med topp 22, bunn 24 og side 26, og inneholder kanaler 14 og 16, plattformen ;18 og gjenger 19, som er formet og dimensjonert slik at de tar opp skruer 10. Kanalen 14 står i forbindelse med åpningen 28 i siden 26 og åpningen 20 i øyen 6. Kanal 16 står i forbindelse med åpningen 30 i siden 26 og åpningen 32 i plattformen 18. Kanalene 14 og 16 er formet og dimensjonert slik at de tilveiebringer en nøyaktig strøm (kanal 14) og en nøyaktig trykkmåling (kanal 16) av perfusjonsmedium, til og fra apparatet 1. Åpningen 28 er formet og dimensjonert slik at den tar opp et beslag (som skal til-kobles infusjonsrøret 29), og åpningen 30 er også formet og dimensjonert slik at den tar opp et beslag (som skal forbindes med et omsetterrør 31). Beslagene er standard for-bindelsesledd som er kjent innen faget for å være nyttige for å ta opp rør eller andre sylindriske rør. Plattformen 18 rager frem fra underlaget 2, har en side 34 og er konisk formet og dimensjonert slik at den tar opp et fremre segment 7. Øyen 6 stikker frem fra midten av plattformen 18. ;Idet det vises til fig. 8 og 10, er sylinderen 4 koaksialt og permanent plassert på toppen 22 av underlaget 2, og strekker seg plant derfra. Øyen 6 har en åpning 20, inneholder en del av kanalen 14 og strekker seg fra plattform 18. O-ringen 8 har en ringformet konkav indre kant 36 og et flertall hull 38 som er dimensjonert og formet for å ta opp skruer 10 gjennom o-ringen 8. Kanten 36 er dimensjonert og formet slik at når apparatet 1 settes i drift, vil kompre-sjonen av o-ringen 8 mot underlaget 2 klemme inn periferien av det fremre segment 7 mellom kanten 36 og siden 34 av plattformen 18 og dermed danne forkammeret 42. Slik det ble beskrevet ovenfor, er volumet av forkammeret 42 blitt utformet av foreliggende oppfinnere til å være tilnærmet lik det sammenslåtte volum av forkammeret og krystallinsen av et menneskes øye (generelt ca. 0,5-0,6 ml). ;Slik det fremgår fra fig. 8 og 10, er lokket 12 formet og dimensjonert slik at det tar opp et parti av sylinderen 4 og danner et lukket rom 40. Det foretrukne perfusjonsapparat for IOP-topp-modellen benytter seg av et polysulfon-underlag 2, en polysulfon-øy 6, en polysulfon-o-ring 8, nylon-skruer 10, en gjennomsiktig polysulfon-sylinder 4, kanaler 14 og 16 av medisinsk stål, og et gjennomsiktig polystyren-lokk 12. 4. Sammensetning og preparering av perfusjonsapparatet: Før bruk tas apparatet 1 fra hverandre, og enkeltdelene autoklavbehandles eller kaldsteriliseres og bløtlegges deretter i et laminært strømnings kammer med en desinfiserende sporicidin-oppløsning (50 ml/l vann), fulgt av skylling over natten i sterilt avionisert vann. ;Idet det vises til fig. 7 og 10, føres perfusjonsmedium til pumpen, som i sin tur er forbundet med et infusjonsrør 29, ;som vil infusere perfusjonsmedium gjennom kanal 14 og inn i kammeret 42; og omformerrøret 31 forbindes med en kalibrert trykkomformer og -registreringsanordning som har evnen til å registrere trykket i kammeret 42. Apparatet 1 settes deretter igjen sammen ved å først forbinde beslag som er plassert ved åpningene 28 og 30, med henholdsvis infusjons- og omformerrøret. Apparatet 1 plasseres deretter med toppen 22 vendende oppover. Det fremre segment 7 plasseres på plattform 18 med hornhinnen vendende oppover. En svak strøm av perfusjonsmedium tilføres deretter gjennom en sprøyte gjennom kanal 16, for å plassere segmentet 7 ordentlig på plattformen 18. O-ringen 8 (som er ca. 3,8 cm i diameter, ytre omkrets, og 1,8-1,9 cm i indre diameter) plasseres deretter over segmentet 7. Det er viktig at o-ringen 8 sitter godt på segmentet 7, for å unngå lekkasjer (det kan brukes en o-ring 8 med noe forskjellig diameter for at den skal sitte bedre). Skruer 10 innføres gjennom hullene 38 og inn i gjengene 19, og skrus til jevnt for å sikre at o-ringen 8 sitter jevnt. Idet o-ringen 8 festes på periferien av segmentet 7, bør strømningen som føres gjennom kanalen 16, lettes, slik at det ikke påføres for sterkt trykk på segmentet 7 etter at det er plassert. Skruene 10 dreies mot underlaget 2, slik at periferien av segmentet 7 presses hardt sammen mellom plattformen 18 og o-ringen 8, men ikke ;så hardt at segmentet 7 revner. Ved bruk av sprøyter presses deretter perfusjonsmedium gjennom kanal 14 mens perfusjonsmedium samtidig trekkes ut av kanal 16 gjennom åpningen 30, idet man holder underlaget 2 på skrå slik at eventuelt foreliggende bobler vil renne ut av kammeret 42 gjennom kanal 16. Etter et boblene er blitt fjernet, lukkes kanalene 14 og 16 for strømning av perfusjonsmedium. Apparatet 1 rettes deretter igjen opp med toppen 22 vendende oppover. ;Lokket 12 plasseres deretter over sylinderen 4, hvorved det dannes et rom 40. Apparatet 1 snus deretter opp-ned slik at bunnen 24 vender oppover, og plasseres i en vevkulturinku-bator (Nuaire) idet man vedlikeholder en befuktet atmosfære (5% C02/ 95% luft) ved 37°C. Omformerrøret 31 og infu-sjonsrøret 29 bør plasseres mot tetningen av inkubator-døren, slik at de ikke skades eller skrukkes når døren lukkes. Trykkomformeren bør holdes på høyde med apparatet 1. I denne konfigurasjon er apparatet 1 nå klart for bruk i IOP-topp-modellen . ;5. Første perfusjon:;Perfusjonsrøret åpnes, og pumpen settes i drift (stilling "6" for Harvard Model No. 944) slik at perfusjonsmediet strømmer fritt gjennom åpningen 28 og kanalen 14. Pumpen får være igang inntil trykket stiger til ca. 5-10 mm Hg, pumpens hastighet nedsettes deretter til ca. 2 u.l/min (stilling "12"). Segmentet 7 perfuseres i opptil ca. 24 timer før injeksjon av det viskoelastiske kandidat-materiale. Hvis det ikke oppnås noen stabil utgangsverdi ved et trykk mellom 10-40 mm Hg i løpet av 24 timer, kan strøm-ningshastigheten justeres gjentatte ganger for et per-fusjonsvolum på 2-3 ml hver gang, inntil det oppnås en stabil utgangs-IOP. Hvis problemet ikke løses på ytterligere 24 timer, og påfølgende justering av strømningshastigheten samt spyletrinn ikke har løst problemet i løpet av 48 timer, må man anse at forsegmentet 7 er upålitelig, og perfusjonen bør avsluttes. 6. Injeksjon og perfusjon av viskoelastisk materiale: Når et perfusert forsegment 7 har generert et stabilt utgangs-IOP mellom 10-40 mm Hg over et tidsrom på ikke mindre enn 4 timer (perfusjonsrate mellom 1,75-2,05 ;ul/min), er det klart for undersøkelser av IOP-topper. Vanligvis oppnås et slikt punkt 24 timer etter den første perfusjon. Modellen valideres først ved injeksjon av en posi-tiv-kontroll. Positivkontrollen er 0,5 ml fortynnet natriumhyaluronat (ca. 750 kDa som er tilgjengelig fra Lifecore Biomedical, Inc., Chaska, MN), som prepareres ved å for-tynne 1 del 3,5% HA i bufferoppløsning med 9 deler av samme bufferoppløsning, hvor hver 1 ml bufferoppløsning inneholder ca. 0,45 mg natriumdihydrogenfosfathydrat, 2,00 mg dinatriumhydrogenfosfat, 4,3 mg natriumklorid (med vann for injeksjon, USP-kvalitet, q.s.) og har nøytral pH-verdi. Positivkontrollen av 0,5 ml fortynnet HA (0,35%) injiseres inn i en rørsløyfe med lignende volum forbundet til fler-ventilsmontasjen 33 på perfusjonsrøret 29, og flerventils-montasjen 33 stilles om for å la hele prøvevolumet spyles inn i perfusjonsapparatet 1. Dermed bestemmes injeksjons-hastigheten av perfusjonshastigheten. IOP-verdien overvåkes og registreres kontinuerlig. Enhver IOP-topp over utgangs-IOP-verdien observeres og registreres. Hvis positivkontrollen fører til en IOP-topp som er mellom 20-80 mm Hg over utgangsverdien i løpet av 24 timers injeksjon, anses modellen å være validert, og kan brukes til å teste forbigående viskoelastiske kandidat-nraterialer. ;Generelt kan prøver av forbigående viskoelastiske materialer injiseres 2 ganger i ett enkelt forsegment, i 1-dags intervaller (idet den første injeksjon er injeksjonen av positivkontroll). Prøver av viskoelastisk materiale bør fortynnes til 1/10 av den opprinnelige konsentrasjon ved bruk av den samme bufferoppløsning som ble brukt for å fremstille kontrollprøven. Man bør oppnå en stabil og akseptabel utgangs-IOP-verdi før hver nye injeksjon, slik det fremgår av en senkning fra en IOP-topp som ble generert av en tidligere viskoelastisk prøve. Hvis utgangs-IOP-verdien ikke oppnås innen området 10-40 mm Hg i løpet av 1 dag, bør man ikke starte noen ytterligere perfusjon inn i et gitt forsegment. ;Slik det ble nevnt ovenfor, vil et forbigående viskoelastisk materiale ifølge foreliggende oppfinnelse (dvs. som forårsaker liten eller ingen IOP-topp), oppvise en midlere topp som er 10 mm Hg eller mindre over utgangsverdien. ;Eksempel 20;Et forbigående viskoelastisk materiale ifølge foreliggende oppfinnelse, nemlig AL-12488, 43% substituert benzylester-modifisert HA (ca. 200 kDa) ble testet i den ovenfor beskrevne IOP-topp-modell og sammenlignet med positivkontrollen (referanse) og 200 kDa HA fra Fidia. Resultatene av undersøkelsen vises grafisk på fig. 11. Pilene viser til de forskjellige injeksjoner. Injeksjonene 1 og 4 var 0,35% positivkontroll-HA, injeksjon 2 var 0,35% umodifisert HA fra Fidia, og injeksjon 3 var 0,35% AL-12488. Alle injek-sjonsprøvene hadde 0,5 ml volum. Stjernene viser de enkelte IOP-topper som ble forårsaket av injeksjonene. Bare det forbigående viskoelastiske materiale (AL-12488) kan sies å oppvise liten eller ingen IOP-topp, idet toppen som ble observert for dette materiale i IOP-topp-modellen ikke er over, og faktisk er betraktelig under, ca. 10 mm Hg mer enn utgangs-IOP-verdien. ;Fagmannen vil forstå at et gitt forbigående viskoelastisk materiales egnethet for et bestemt trinn i en kirurgisk prosedyre vil avhenge av ting såsom konsentrasjonen av det viskoelastiske materiale, den midlere molekylvekt, viskositeten, pseudoplastisiteten, elastisiteten, stivheten, kleb-righeten (beleggbarheten), kohesiviteten, den molekylære ladning og osmolaliteten i oppløsning. Det viskoelastiske materiales egnethet vil dessuten avhenge av funksjonen(e) som det viskoelastiske materiale skal oppfylle, og den kirurgiske teknikk som brukes av kirurgen. ;Et egnet buffersystem (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat eller natriumborat) kan tilsettes til sammensetningene for å forebygge en pH-endring under lagringsbetingelsene. ;Ettersom alt eller en betraktelig del av det forbigående viskoelastiske materiale ifølge foreliggende oppfinnelse . kan etterlates i øyet etter avsluttet operasjon, er disse viskoelastiske materialer på ensartet måte tilpasset til å tjene de to roller som viskokirurgisk verktøy og legemiddel le ver ingsanordning . ;Oftalmiske legemidler som er egnet for bruk i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter, men er ;ikke begrenset til: anti-glaukomamidler, såsom beta-blokke-rere omfattende timolol, betaxolol, levobetaxolol, karteo-lol, miotika omfattende pilokarpin, karbonanhydraseinhibi-torer, prostaglandiner, seratonergika, muskarinika, dopa-minergiske agonister, adrenergiske agonister omfattende apraklonidin og brimonidin; antiinfektive midler omfattende kinoloner såsom ciprofloxacin, og aminoglykosider såsom tobramycin og gentamicin; ikke-steroide og steroide anti-inf lammatoriske midler, såsom suprofen, diklofenak, ketoro-lak, rimexolon og tetrahydrokortisol; vekstfaktorer såsom EGF; immunosuppressive midler; og antiallergiske midler omfattende olopatadin. Det oftalmiske legemiddel kan fore-ligge i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, såsom timololmaleat, brimonidintartrat eller natriumdiklofenak. Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte kombinasjoner av oftalmiske legemidler, såsom kombinasjoner av (i) en beta-blokkerer valgt fra gruppen omfattende betaxolol og timolol, og (ii) et prostaglandin valgt fra gruppen omfattende latanoprost; 15-keto-latanoprost; fluprostenolisopropylester (spesielt IR- ;[la(Z),2p(1£, 3R*) , 3a,5a]-7-[3,5-dihydroksy-2-[3-hydroksy-4-[3- (trifluormetyl)fenoksy]-1-butenyl]cyklopentyl]-5-heptensyre, 1-metyletylester); og isopropyl-[2R(lE,3R),3S(4Z),4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-klorfenoksy)-3-hydroksy-l-butenyl]-4-hydroksy-3-furanyl]-4-heptenoat.
Hvis det tilsettes et farmasøytisk middel til de forbigående viskoelastiske materialer, kan disse midler ha en begrenset løselighet i vann, og kan dermed kreve at det foreligger en surfaktant eller et annet egnet ko-løsemiddel i sammensetningen. Slike ko-løsemidler omfatter vanligvis: polyetoksylerte ricinusoljer, Polysorbat 20, 60 og 80; "Pluronic<®>" F-68, F-84 og P-103 (BASF Corp., Parsippany NJ, USA); cyklodekstrin; eller andre midler som er kjent for fagmannen. Slike ko-løsemidler brukes vanligvis i en mengde fra 0,01 til 2 vekt%. Det kan også være ønskelig å tilsette et farmasøytisk akseptabelt fargestoff til det viskoelastiske materiale for å forbedre visualiseringen av det viskoelastiske materiale under kirurgi og/eller å flekke okulærvevet (spesielt kapselposen under kapsulorhexis i kataraktkirurgi) for å oppnå en bedre visualisering av slikt vev. Anvendelse av slike fargestoffer i konvensjonelle viskoelastiske materialer beskrives i WO 99/58160. Foretrukne fargestoffer omfatter "Trypan Blue", "Trypan Red", "Brilliant Crysyl Blue" og "Indo Cyanine Green". Konsentrasjonen av fargestoffet i den viskoelastiske oppløs-ning vil fortrinnsvis være mellom ca. 0,001 og 2 vekt%, og mest foretrukket mellom ca. 0,01 og 0,1 vekt%. Imidlertid vil fagmannen forstå at ethvert slikt additiv (farmasøy-tiske midler, ko-løsemidler eller fargestoffer) bare kan brukes i den utstrekning at de ikke har noen skadelig virk-ning på de viskoelastiske egenskaper av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte anvendelse av forskjellige viskoelastiske materialer som har forskjellige klebe- eller kohesjonsegenskaper. Fagmannen vil forstå at sammensetningene ifølge forelig gende oppfinnelse kan brukes av kirurgen i forskjellige kirurgiske prosedyrer.
Gitt fordelene av hver type viskoelastisk materiale, kan kirurgen bruke forskjellige viskoelastiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse i én og samme kirurgiske prosedyre. Selv om anvendelse av de forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er blitt tidligere beskrevet for bruk innen kirurgien, beskriver US-patent nr. 5.273.056 (McLaughlin et al.) fremgangsmåter som benytter seg av sammensetninger som bruker viskoelastiske materialer med forskjellige viskoelastiske egenskaper i løpet av en gitt okulær operasjon, og hele innhol-det av denne publikasjon innlemmes heri ved henvisning.
F.eks. er det for deler av kirurgiske prosedyrer omfattende fakoemulsifiering og/eller skylling/utsuging, f.eks. kataraktkirurgi, generelt å foretrekke å benytte seg av et viskoelastisk materiale som har relativt bedre klebeevne og relativt mindre kohesiv evne. Slike viskoelastiske materialer benevnes heri "klebrige" materialer. Kohesiviteten av et viskoelastisk materiale i oppløsning antas å i det minste delvis være avhengig av dette materiales midlere molekylvekt. I en gitt konsentrasjon er kohesiviteten jo større, desto større molekylvekten er. Avsnitt av kirurgiske prosedyrer som krever en manipulasjon av følsomt vev, vil generelt tjene bedre av viskoelastiske materialer som har relativt sterkere kohesive egenskaper og relativt lavere klebeegenskaper. Slike materialer benevnes heri "kohesive" materialer. For kohesive materialer såsom disse, som benyttes primært for vevmanipulasjon eller bevarings-formål i motsetning til beskyttelsesformål, vil en funksjonelt ønskelig viskositet være en viskositet som er tilstrekkelig for å gjøre det mulig for kirurgen å bruke slike materialer som mykt verktøy for å manipulere eller støtte det aktuelle vev under det eller de kirurgiske trinn som utføres.
For andre viskoelastiske materialer, som brukes primært for beskyttelsesformål ("klebrige" materialer) i motsetning til vevmanipulasjonsformål, vil en funksjonelt ønskelig viskositet være en viskositet som er tilstrekkelig til at et beskyttende lag av et slikt materiale kan holde seg på det aktuelle vev eller de aktuelle celler under det eller de kirurgiske trinn som skal utføres. En slik viskositet vil vanligvis være fra. ca. 3.000 eps til ca. 60.000 eps (ved en skjærhastighet på 2 sek"<1>og 25°C) , og vil fortrinnsvis være ca. 40.000 eps. Slike klebrige materialer kan tilveiebringe den ovenfor.beskrevne beskyttende funksjon, men er ikke tilbøyelige til utilsiktet fjerning, hvilket kunne sette det følsomme vev som skal beskyttes, i fare. Dess-verre gjør denne samme egenskap det problematisk for kirur-gene å suge opp slike klebringe viskoelastiske materialer etter avsluttet kirurgi (slik det anbefales for alle slike handelstilgjengelige produkter innen kataraktkirurgien), og kan føre til at de belagte vev utsettes for trauma under fjerningsprosedyren. En betydelig fordel med de forbigående viskoelastiske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse er at de kan etterlates på operasjonsstedet etter avsluttet kirurgi, hvorved en unødig trauma på de rammede bløte vev kan unngås.
Foretrukne fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse vil benytte seg av forskjellige viskoelastiske materialer i en gitt kirurgisk prosedyre, hvor minst ett av disse viskoelastiske materialer er et forbigående viskoelastisk materiale. I en mest foretrukken utførelse av oppfinnelsen brukes et forbigående viskoelastisk materiale som har over-legne klebeegenskaper, innen kataraktkirurgien, og etter avsluttet kirurgi etterlates alt eller en del av det forbigående viskoelastiske materiale in situ og forårsaker liten eller ingen IOP-topp.
Oppfinnelsen er blitt beskrevet under henvisning til visse foretrukne utførelser. Det bør imidlertid forstås at den kan utøves i andre bestemte former eller variasjoner derav uten å fravike fra dens idé eller vesentlige egenskaper. De ovenfor beskrevne utførelser skal derfor anses å være illustrative i alle henseender, og ikke begrensende, idet oppfinnelsens ramme angis i de vedlagte krav heller enn i den forutgående beskrivelse.
Claims (1)
1. Steril, ikke-inflammatorisk viskoelastisk sammensetning omfattende et polymert materiale i vandig oppløsning, hvor sammensetningen oppviser null-skjærkraft-viskositet på minst 1 Pa-s ved 25°C, og hvor den viskoelastiske sammensetning oppviser liten eller ingen IOP-topp når den testes i en validert IOP-topp-modell.
2. Sammensetning ifølge krav 1, hvor det polymere materiale er valgt fra gruppen omfattende: hydrofobt modifiserte polysakkarider eller mukopolysakkarider (med eller uten surfaktanter); dialyserte polyamfolytter eller dialyserte blandinger av motsatt ladede polyelektrolytter; blandinger av polysakkarider eller mukopolysakkarider med kationiske hydrofile polymerer; polysakkarider og hydrofile syntetiske polymerer med temperaturavhengige konformasjonelle over-ganger; og kombinasjoner derav.
3. Sammensetning ifølge krav 2, hvor oppløsningen oppviser en null-skjær-viskositet ved 25°C fra ca. 5 til ca.
10.000 Pa-s, og en viskositetsfaktor ca. 1.000 til ca.
20.000.
4. Sammensetning ifølge krav 3, hvor det polymere materiale er et hydrofobt modifisert polysakkarid valgt fra gruppen omfattende HA-amider, HA-estere, HA-aminer, HA-etere, HA-tioetere, HA-alkyler og kombinasjoner derav.
5. Sammensetning ifølge krav 4, hvor polysakkaridet er et HA-amid valgt fra gruppen omfattende oktylamid-HA, dodekylamid-HA og heksadekylamid-HA.
6. Fremgangsmåte ved utføring av kirurgi på et øye, omfattende å:
(a) tilveiebringe en kirurgisk åpning i øyet for å mulig-gjøre en adgang til øyets indre;
(b) innføre en viskoelastisk sammensetning ifølge krav 1 gjennom den kirurgiske åpning inn i øyets indre; og
(c) lukke den kirurgiske åpning.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor den viskoelastiske sammensetning har en null-skjærkraft-viskositet ved 25°C fra ca. 5 til ca. 10.000 Pa-s, og hvor denne viskositet nedsettes med minst 50% når det forbigående viskoelastiske materiale gjennomgår en temperaturendring fra ca. 25°C til ca. 37°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor den kirurgiske åpning lukkes uten en forutgående eksogen fjerning av den viskoelastiske sammensetning.
9. Fremgangsmåte ved utføring av kirurgi på et øye uten noen betydelig postoperativ intraokulær trykk-topp, omfattende å:
(a) innføre i øyet en første terapeutisk virksom mengde av et forbigående viskoelastisk materiale, hvor det forbigående viskoelastiske materiale er en steril, ikke-inflammatorisk, vandig oppløsning som har en null-skjær-viskositet på minst 5 Pa-s ved 25°C, og hvor det forbigående viskoelastiske materiale oppviser liten eller ingen IOP-topp når det testes i en validert IOP-topp-modell; og
(b) la en andre terapeutisk virksom mengde av det forbigående viskoelastiske materiale være igjen i øyet etter avsluttet kirurgi; hvor den første og den andre terapeutisk virksomme mengde av det forbigående viskoelastiske materiale kan være like eller forskjellige.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor den første terapeutisk virksomme mengde av et forbigående viskoelastisk materiale er valgt fra gruppen omfattende: en vevbeskyttende virksom mengde, en vevmanipulativt virksom mengde og en legemiddelleveringsvirksom mengde av det forbigående visko
elastiske materiale; og hvor den andre terapeutisk virksomme mengde av det forbigående viskoelastiske materiale er valgt fra gruppen omfattende: en vevbeskyttende virksom mengde og en legemiddelleveringsvirksom mengde av det forbigående viskoelastiske materiale.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor det forbigående viskoelastiske materiale omfatter hydrofobt modifiset HA.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor den hydrofobt modifiserte HA er en HA og er valgt fra gruppen omfattende oktylamid-HA, dodekylamid-HA og heksadekylamid-HA.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor kirurgien er kataraktkirurgi.
14. Fremgangsmåte ved beskyttelse eller stabilisering av okulært vev i et øye under kirurgi på dette, omfattende å innføre i øyet en beskyttende eller stabiliserende virksom mengde av en steril, ikke-inflammatorisk viskoelastisk sammensetning, hvor den viskoelastiske sammensetning oppviser liten eller ingen IOP-topp når den testes i en validert IOP-topp-modell.
15. Steril, ikke-inflammatorisk forbigående viskoelastisk sammensetning omfattende et hydrofobt modifisert polysakkarid i en vandig oppløsning, hvor oppløsningen oppviser en null-skjær-viskositet på minst 1 Pa-s ved 25°C, og hvor null-skjær-viskositeten av oppløsningen nedsettes med minst 50% når oppløsningen gjennomgår en temperaturendring fra ca. 25°C til ca. 37°C.
16. Sammensetning ifølge krav 15, hvor oppløsningen oppviser en null-skjær-viskositet ved 25°C fra ca. 5 til ca.
10.000 Pa-s og en viskositetsfaktor fra. ca. 1.000 til ca.
20.000.
17. Sammensetning ifølge krav 16, hvor det hydrofobt modifiserte polysakkarid er valgt fra gruppen omfattende HA-amider, HA-estere, HA-aminer, HA-etere, HA-tioetere og HA-alkyler og blandinger derav.
18. Sammensetning ifølge krav 17, hvor polysakkaridet er et HA-amid valgt fra gruppen omfattende oktylamid-HA, dodekylamid-HA og heksadekylamid-HA.
19. Fremgangsmåte ved utføring av kirurgi på et øye, omfattende å:
(a) lage en kirurgisk åpning i øyet for å gi adgang til øyets indre;
(b) innføre et forbigående viskoelastisk materiale gjennom den kirurgiske åpning inn i øyets indre; og
(c) lukke den kirurgiske åpning.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor det forbigående viskoelastiske materiale har en null-skjærkraft-viskositet ved 25°C fra ca. 5 til ca. 10.000 Pa-s, og hvor denne viskositet nedsettes med minst 50% når det forbigående viskoelastiske materiale gjennomgår en temperaturendring fra ca. 25°C til ca. 37°C.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, hvor den kirurgiske åpning lukkes uten noen forutgående eksogen fjerning av det forbigående viskoelastiske materiale.
22. Fremgangsmåte ved utføring av kirurgi på et øye uten noen betydelig postoperativ intraokulær trykk-topp, omfattende å:
(a) innføre i øyet en første terapeutisk virksom mengde av et forbigående viskoelastisk materiale, hvor det forbigående viskoelastiske materiale er en steril, ikke-inf lammatorisk, vandig oppløsning som har en null-skjær-viskositet på minst 5 Pa-s ved 25°C, og hvor denne viskositet nedsettes med minst 50% når det forbigående viskoelastiske materiale gjennomgår en temperaturendring fra ca. 25°C til ca. 37°C; og
(b) la en andre terapeutisk virksom mengde av det forbigående viskoelastiske materiale få bli igjen i øyet etter avsluttet kirurgi; hvor den første og den andre terapeutisk virksomme mengde av det forbigående viskoelastiske materiale kan være like eller forskjellige.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor den første terapeutisk virksomme mengde av et forbigående viskoelastisk materiale er valgt fra gruppen omfattende: en vevbeskyttende virksom mengde, en vevmanipulativt virksom mengde og en legemiddelleveringsvirksom mengde av det forbigående viskoelastiske materiale; og hvor den andre terapeutisk virksomme mengde av det forbigående viskoelastiske materiale er valgt fra gruppen omfattende: en vevbeskyttende virksom mengde og en legemiddelleveringsvirksom mengde av det forbigående viskoelastiske materiale.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvor det forbigående viskoelastiske materiale omfatter hydrofobt modifisert HA.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, hvor det hydrofobt modifiserte HA er en HA og er valgt fra gruppen omfattende oktylamid-HA, dodekylamid-HA og heksadekylamid-HA.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvor kirurgien er kata-rakt kirurgi .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24618100P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| US24618700P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| PCT/US2001/044063 WO2002036096A2 (en) | 2000-11-06 | 2001-11-05 | Non-aspirating transitional viscoelastics for use in surgery |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032010D0 NO20032010D0 (no) | 2003-05-05 |
| NO20032010L true NO20032010L (no) | 2003-07-01 |
Family
ID=26937777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032010A NO20032010L (no) | 2000-11-06 | 2003-05-05 | Ikke-aspirerende overgangsviskosielastikker for anvendelse i kirurgi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1341519A2 (no) |
| JP (1) | JP2004530452A (no) |
| KR (1) | KR20040011426A (no) |
| CN (1) | CN1477951A (no) |
| AR (1) | AR035597A1 (no) |
| AU (1) | AU2001298050A1 (no) |
| BR (1) | BR0115154A (no) |
| CA (1) | CA2428066A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03004025A (no) |
| NO (1) | NO20032010L (no) |
| WO (1) | WO2002036096A2 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070225727A1 (en) * | 2004-05-31 | 2007-09-27 | Keiichi Matsuhisa | Transparent Tissue-Visualizng Preparation |
| JP4982839B2 (ja) * | 2005-06-22 | 2012-07-25 | 国立大学法人京都大学 | 硝子体可視化剤 |
| GB2501943B (en) * | 2012-05-10 | 2020-09-23 | Zeiss Carl Meditec Ag | Ophthalmic viscoelastic device |
| WO2015102000A2 (en) * | 2014-01-02 | 2015-07-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Ophthalmic viscosurgical device |
| EP3193832B1 (en) * | 2015-06-17 | 2019-08-07 | AL.CHI.MI.A. S.r.l. | Viscoelastic preparation for use in surgical methods of ophthalmic surgery |
| KR200483283Y1 (ko) | 2015-07-21 | 2017-04-25 | 박윤 | 비닐덮개의 구멍형성구조 |
| IT201900006038A1 (it) * | 2019-04-18 | 2020-10-18 | Fidia Farm Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti statine e derivati dell’acido ialuronico |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1284250C (en) * | 1985-09-06 | 1991-05-14 | Dale P. Devore | Viscoelastic collagen solution for ophthalmic use and method of preparation |
| WO1994025004A1 (en) * | 1993-04-30 | 1994-11-10 | Webb Bradford C | Synthetic viscoelastic material for ophthalmic applications |
| US5792103A (en) * | 1995-02-03 | 1998-08-11 | Schwartz; Daniel M. | Viscosurgical method and apparatus |
| IT1296689B1 (it) * | 1997-11-06 | 1999-07-14 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico aventi proprieta viscoelastiche e loro uso in campo biomedico-sanitario |
| US7060297B2 (en) * | 2000-11-06 | 2006-06-13 | Alcon, Inc. | Carrageenan viscoelastics for ocular surgery |
-
2001
- 2001-11-05 KR KR10-2003-7006177A patent/KR20040011426A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 MX MXPA03004025A patent/MXPA03004025A/es unknown
- 2001-11-05 WO PCT/US2001/044063 patent/WO2002036096A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 EP EP01992564A patent/EP1341519A2/en not_active Withdrawn
- 2001-11-05 AU AU2001298050A patent/AU2001298050A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 CA CA002428066A patent/CA2428066A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 JP JP2002538908A patent/JP2004530452A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-05 BR BRPI0115154-1A patent/BR0115154A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 CN CNA018181953A patent/CN1477951A/zh active Pending
- 2001-11-06 AR ARP010105192A patent/AR035597A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-05 NO NO20032010A patent/NO20032010L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20032010D0 (no) | 2003-05-05 |
| BR0115154A (pt) | 2006-06-06 |
| WO2002036096A3 (en) | 2003-01-23 |
| WO2002036096A2 (en) | 2002-05-10 |
| AR035597A1 (es) | 2004-06-16 |
| EP1341519A2 (en) | 2003-09-10 |
| WO2002036096A8 (en) | 2002-08-29 |
| CN1477951A (zh) | 2004-02-25 |
| MXPA03004025A (es) | 2003-08-19 |
| CA2428066A1 (en) | 2002-05-10 |
| AU2001298050A1 (en) | 2002-05-15 |
| JP2004530452A (ja) | 2004-10-07 |
| KR20040011426A (ko) | 2004-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050281862A1 (en) | Non-aspirating transitional viscoelastics for use in surgery | |
| US4819617A (en) | Viscoelastic material for ophthalmic surgery | |
| Tao et al. | Evaluation of an in situ chemically crosslinked hydrogel as a long-term vitreous substitute material | |
| US5792103A (en) | Viscosurgical method and apparatus | |
| CN105833344B (zh) | 一种可注射水凝胶在制备眼内填充物中的应用 | |
| CA1338509C (en) | Viscoelastic material for ophthalmic surgery | |
| US10973954B2 (en) | Methods and polymer compositions for treating retinal detachment and other ocular disorders | |
| JP2013519445A (ja) | 組成物 | |
| US7060297B2 (en) | Carrageenan viscoelastics for ocular surgery | |
| AU2005231687B2 (en) | New free-radical scavenger containing viscoelastic composition, methods of use and package | |
| US7578809B2 (en) | Surface modified viscoelastics for ocular surgery | |
| Wang et al. | In-situ forming PEG-engineering hydrogels with anti-fouling characteristics as an artificial vitreous body | |
| JP2007525515A (ja) | アルギネートの粘弾性組成物、その使用法及びパッケージ | |
| NO20032010L (no) | Ikke-aspirerende overgangsviskosielastikker for anvendelse i kirurgi | |
| US7363928B2 (en) | Dilution resistant viscoelastic compositions | |
| WO2003059391A2 (en) | Viscoelastics for ocular surgery | |
| Ran et al. | Super-fast in situ formation of hydrogels based on multi-arm functional polyethylene glycols as endotamponade substitutes | |
| ZA200404533B (en) | Combinations of viscoelastics for use during surgery | |
| US20060002982A1 (en) | Xanthan gum viscoelastic composition, method of use and package | |
| US20060003964A1 (en) | Dilution resistant viscoelastic compositions | |
| Choi et al. | Injectable alginate-based in situ self-healable transparent hydrogel as a vitreous substitute with a tamponading function | |
| RU2286170C1 (ru) | Глазная пленка | |
| CN112999419B (zh) | 一种凝胶及其制备方法 | |
| US20230201112A1 (en) | Dissolvable medical device and kit for corneal surface protection | |
| WO2019223748A1 (zh) | 粘弹剂材料 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |