NO174927B

NO174927B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyraner

Info

Publication number: NO174927B
Application number: NO904070A
Authority: NO
Inventors: Andreas Von Sprecher; Bruno Schaub; Robert Werner Lang
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-09-19
Filing date: 1990-09-18
Publication date: 1994-04-25
Also published as: IE903376A1; JPH03112979A; PT95337A; NO174927C; EP0419411A2; EP0419411A3; ZA907423B; AU6260590A; HUT54672A; HU207060B; MX22431A; FI904571A0; NZ235336A; IL95679A0; DD295839A5; KR910006268A; AU634286B2; NO904070L; NO904070D0; CA2025471A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, substituerte benzopyraner med den generelle formel I

der

Ri betyr C1_4alkyl,

I?2 betyr C^_4alkyl,

alk betyr C^_7alkylen,

R3betyr polyfluor-Cg-y-alkyl med minst 5 fluoratomer, og

R4betyr karboksy eller C1_4alkoksykarbonyl,

og salter derav.

De fleste forbindelser med formel I kan, alt efter individuell karakter, også foreligge i form av salter. De av dem som har en tilstrekkelig aciditet som spesielt de med karboksyl-, tetrazolyl- eller sulfamoylgrupper, kan danne salter med baser som spesielt uorganiske baser, fortrinnsvis fysiologisk godtagbare alkalimetallsalter og fremfor alt natrium- og kaliumsalter. I betraktning kommer også ammonium-salter med ammoniakk eller fysiologisk godtagbare organiske aminer som mono-, di- eller trilaverealkylaminer, for eksempel dietylamin, mono-, di- eller tri(hydroksyalkyl)-aminer som tris(hydroksymetyl)metylamin eller D-glukosamin.

Forbindelsene med formel I og deres salter oppviser fordel-aktige farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget leukotrienantagonisme.

Således hemmer de for eksempel in vitro og innen konsentra-sj onsområdet ca. 0,001 til 1,0 jjmol/1, den av leukotrien-D4(LTD4) induserte kontraksjonen til en glatt muskel. Denne såkalte LTD4-antagonisme fastslås eksperimentelt, for eksempel som følger: I segmenter som er tatt fra ileum til et 300 til 400 g tungt marsvin og som inkuberes i et organbad i tyrode-oppløsning ved 38°C og under gassbehandling med en blanding av 95$ oksygen og 5$ karbondioksyd ved en belastning på 1 g utløses kontraksjoner med syntetisk leukotrien-D4(som kaliumsalt) og disse registreres isotonisk. Graden av hemming på grunn av prøvesubstansen fastslås efter en forinkubering på 2 minutter og angis som IC50»det vil si den konsentrasjon som reduserer prøvekontraksjonen med 50$. Forbindelsene med formel I er også virksomme in vivo. De oppviser i tillegg til den spesifikke og terapeutisk meget betydelige fordel også en forholdsvis lang virkelevetid. Således kunne man ved in vivo bronkokontriksjonsstandardprøver på marsvin ved aerosol-administrering av en oppløsning inneholdende 0,0001 til 1 vekt-56 av prøvesubstansen, påvise en tydelig LTD4-antagoni-serende virkning.

Overraskende utøver flere forbindelser med formel I også en utpreget hemmevirkning på andre fysiologisk viktige enzym-systemer. Således har man observert hemming av fosfolipase A2fra humanleukocytter i prøvede konsentrasjonsområder på ca. 0,5 til 50 pmol/1. Likeledes har man observert hemming av fosfolipase C fra humantrombocytter i prøvede konsentrasjonsområder på ca. 1 til 100 jjmol/1.

Takket være disse verdifulle farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel I finne terapeutisk anvendelse over alt der virkningen av leukotriener fører til sykelige tilstander, og lindre eller fjerne disse. I henhold til dette kan de for eksempel anvendes for behandling av allergiske tilstander og sykdommer som spesielt astma, men også høyfeber og obstruktive lungesykdommer inkludert cystisk fibrose. Likeledes er de på grunn av den antiinflammatoriske virkning brukbare som betennelseshemmende middel, spesielt som eksternt (topisk) hudflogistatika for behandling av betennel-sesdermatoser av enhver genese, for eksempel lette hudirrita-sjoner, kontaktdermatitt, exanthemer og forbrenninger, samt som slimhinneflogostatika for behandling av mukosa-be-tennelser for eksempel i øyne, nese, lepper, munn og genital-henholdsvis analområdet. Videre kan de anvendes som sol-beskyttelsesmiddel.

Oppfinnelsen angår spesielt fremstilling av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter.

Oppfinnelsens fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter beror på i og for seg kjente metoder og karakteriseres ved at et epoksyd med formel II

der Ri, R2»alk og R3har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en tiol med formel III

der R4har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, og eventuelt omdanner en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I, separerer en ifølge oppfinnelsen oppnådd stereoisomerblanding i de enkelte

komponenter og/eller overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse til et salt eller et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den frie forbindelse eller et annet salt.

Omsetningen av epoksydet II med tiolet III skjer under konfigurasjonsomvending på det ved bindingen med tiogruppen deltagende C-atom og under konfigurasjonsopprettholdelse på C-atomet som bærer hydroksygruppen. For å komme frem til de foretrukne forbindelser med motsatt konfigurasjon på de to C-atomer, går man derfra fortrinnsvis ut fra de tilsvarende trans-epoksyder II. Derved oppnår man ved å gå ut fra R,R-epoksyder II forbindelser I med S(C-S-),R(C-OE)-konfigurasjon henholdsvis ved å gå ut fra S,S-epoksyder II, forbindelser I med R(C-S )-S(C-OH )-konfigurasjon. Omsetningen skjer ved i -og for seg kjente betingelser ved temperaturer fra ca. —20 til ca. +50°C, fortrinnsvis dog ved romtemperatur, det vil si 18 til 25°C, og fortrinnsvis i et basisk medium, for eksempel i nærvær av et amin og særlig et tertiært alifatisk, aryl-alifatisk eller mettet heterocyklisk amin som trialkylamin (for eksempel trietylamin eller etyl-diisopropylamin), dialkylbenzyl (for eksempel N,N-dimetylbenzylamin), N,N-dialkylanilin (for eksempel N,N-dimetylanilin) henholdsvis N—metyl- eller N-etylpiperidin eller N,N'-dimetylpiperazin. Vanligvis gjennomføres omsetningen i et indifferent organisk oppløsningsmiddel som laverealkanol, for eksempel metanol eller etanol.

I en foretrukket utførelsesform går man ut fra komponenter II og III der R4betyr forestret karboksy eller tetrazolyl og R3har den angitte betydning, hydrolyserer R4(eventuelt selektivt) til karboksy og overfører denne hvis ønskelig, til amidert karboksy.

Utgangsstoffer for oppfinnelsens fremgangsmåte er enten i og for seg kjent eller kan oppnås ved kjente analogimetoder på i og for seg kjent måte.

Det som utgangsmateriale anvendte epoksyd med den ovenfor definerte formel II kan spesielt fremstilles ved hjelp av den samme metode som anvendes ved syntese av leukotriener. Ved en typisk generell syntesemåte for forbindelse II, der n betyr 1 går man for eksempel ut fra et aldehyd med formelen

der A og R3har den ovenfor angitte betydning, hvorved en eventuelt tilstedeværende fri karboksylgruppe R3foreligger i en som ester beskyttet form, for eksempel som laverealkyl-ester. Denne forbindelse kondenseres med formylmetylen-trifenylfosforan (eller en ekvivalent reagens), hvorved det tilsvarende trans-3-R3-prop-2-enal med formel dannes. Denne forbindelse blir derefter epoksydert på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis under svak alkaliske betingelser (for eksempel i nærvær av alkalikarbonater) med vandig hydrogenperoksyd, hvorved det oppstår et trans, det vil si 2(RS ) ,3(RS )-epoksy-3-R3-propanal med formelen

Epoksyaldehydet VI kan så ved kondensasjon med et fosfonium-halogenid

der Ri, R2og alk har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr et halogenatom og fortrinnsvis brom, og en base, for eksempel natriumamid, i tetrahydrofuran, omsettes til det tilsvarende epoksyd II der R4betyr forestret karboksy og n betyr 1. Forbindelser VII fremstilles spesielt ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel

med trifenylfosfin på vanlig måte.

En annen metode for fremstilling av forbindelser med formel II består i at trans-3-R3~prop-2-enol med formelen

der R3har den ovenfor angitte betydning, for eksempel epoksyderes med tert-butylhydroperoksyd i nærvær av titan-tetraisopropanolat og en D— henholdsvis L-vinsyredilavere-alkylester, ved anvendelse av en D-vinsyreester oppnår man derved overveiende 2R,3R-epoksy-3-R3~propanol Xlla henholdsvis ved anvendelse av en L-vinsyreester overveiende det tilsvarende 2S,3S-epoksy-3-R3-propanol Xllb

Dette blir derefter oksydert ved behandling med oksalyl-klorid/dimetylsulfoksyd og derefter med trietylamin til det tilsvarende epoksyaldehyd VI som så kan omsettes med det tilsvarende fosfoniumsalt VII til det tilsvarende epoksyd II der R3betyr forestret karboksy.

Derved oppnår man overveiende epoksyd II der dobbeltbindingen har den foretrukne cis-stereotaksi. Anvender man en D-vinsyreester oppnår man som nevnt overveiende forbindelser II der epoksygruppen oppviser R,R-konfigurasjon henholdsvis S,S-enantiomerer når omsetningen skjer i nærvær av L-vinsyre-estre.

Ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan hvis ønskelig, overføres til andre forbindelser med formel I.

For eksempel kan forestrede eller amiderte karboksygrupper hydrolyseres til fri karboksy, fortrinnsvis under basiske betingelser, for eksempel i nærvær av natronlut, og fortrinnsvis i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan eller en laverealkanol som metanol eller etanol. Omvendt kan karboksy R4forestres på vanlig måte.

Fri eller forestret karboksy R4kan videre amideres på vanlig måte, for eksempel ved behandling med ammoniakk eller et mono- eller dilaverealkylamin. For eksempel kan karboksy R4overføres på vanlig måte, for eksempel i nærvær av et karbodiimidsalt, for eksempel i nærvær av N-etyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid og 4-dimetyl-aminopyridin, overføres med et eventuelt substituert benzensulfamid til den tilsvarende N-benzensulfamidoyl-karbamylgruppe.

Selvfølgelig kan de oppnådde diastereomerblandinger separeres på grunn av forskjellige fysikalske egenskaper for komponentene til de individuelle komponenter og/eller separere oppnådde enantiomerblandinger i henhold til vanlige racemat-separeringsmetoder til de individuelle enantiomerer.

Når man ønsker individuelle diastereomerer kan man fortrinnsvis på et hvilket som helst trinn i prosessen anvende en individuell diastereomer av et utgangsmateriale eller fra et i form av diastereomerer foreliggende utgangsmateriale foretrukket danne en diastereomer ved stereoselektive reaksjonsbetingelser eller optiske aktive reagenser eller separere racemiske diastereomerblandinger ved fysikalsk separering, eventuelt under anvendelse av optisk aktive hjelpestoffer.

I stereokjemisk henseende blir dog både oppfinnelsens kondensasjon av komponentene II og III samt fremstillingen av utgangsstoffene gjennomført slik at man alltid anvender stereotaktisk enhetlige utgangsstoffer, gjennomfører reaksjonene så langt mulig stereoselektivt, det vil si ved anvendelse av stereotaktisk enhetlige, optisk aktive reagenser og/eller hjelpestoffer og isolerer stereotaktisk enhetlige produkter fra reaksjonsblandingene umiddelbart efter reaksjonen.

Således separerer man for eksempel med en gang de ved fremstillingen av de umettede utgangsstoffer eventuelt dannede cis- og trans-isomerer, hvorved vanlige fysikalske separeringsmetoder som spesielt kromatografi, er egnet. I hovedreaksjonen anvender man fortrinnsvis det stereomere epoksydet II med den i sluttproduktet foretrukne stereotaksi for tilstedeværende dobbeltbindinger og dette i racemisk form (slik det ofte dannes ved varianten med epoksydering av forbindelse V med hydrogenperoksyd) eller fortrinnsvis som individuell diastereomer med den i forhold til slutt-produktets foretrukne konfigurasjon på (C-S-)-C-atomet motsatte konfigurasjon på det ved bindingen med S-atomet deltagende oksiran-C-atom.

Likeledes kan man overføre oppnådde salter til de frie syrer henholdsvis de oppnådde frie syrer til salter ved syrebehand-ling henholdsvis ved basebehandling.

På grunn av den nære sammenheng mellom de nye forbindelser i fri form og i form av salter menes ovenfor og i det følgende med frie forbindelser og salter naturlig nok også de tilsvarende salter henholdsvis frie forbindelser.

Fortrinnsvis anvender man slike utgangsstoffer og slike reaksjonsbetingelser at man kommer frem til de som spesielt foretrukne angitte forbindelser.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Alle temperaturer er angitt i °C.

Eksempel 1; 7 - f ( 6R. 7S)- 15-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propyl-f enoksy )- l. 1. 1. 2 , 2- pentafluor- 6- hvdroksy-pentadeca- 8( E). 10( Z1- dien- 7- vltiol- 4- okso- 4H- l-benzopyran- 2- karboksylsyrenretylester

En oppløsning av 1,49 g (6R,7S)-15-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy ) -6 , 7-ep ok sy-1,1,1,2 ,2 ,2-pentafluor-pentadeca-8(E),10(Z)-dien i 100 ml absolutt metanol omrøres i 20 timer ved romtemperatur med 3,3 ml trietylamin og 1,05 g 7-merkaptokromon-2-karboksylsyremetylester under argon og dampes så inn. Resten oppløses i eddikester og filtreres over silikagel. Filtratet vaskes med 25 ml IN saltsyre og med 4 x 25 ml av mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Rensing av resten ved kromatografi på silikagel med heksan:eddikester (2:1) som elueringsmiddel gir tittelforbindelsen som lysegult skum med smeltepunkt 48-49°C;

Rf (heksan:eddikester 3:2); = 0,33;

[a]D20(CHC13, 0,230$) = 67,4 ± 4,3°;

UV-spektrum (CHC13): X maks (c) = 271 (25120), 285 (22080),

324 (14000)

Utgangsstoffene fremstilles som følger:

a) 5, 5, 4, 4, 4- pentafluor- l- penten

Metode A: Til en 1 1 3-halskolbe med tørriskjøler og gass-innledningsrør innføres ved 20°C i 20 minutter 39,5 g (160 mmol ) gassformig pentafluoretyljodid i en suspensjon av 20,2 g (180 mmol) aktivert kadmiumpulver i 100 ml tørr dimetylformamid. Efter 5 minutters induksjonsperiode opptrer det en sterk eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved romtemperatur og filtreres så under nitrogen under filterfnokker. Derefter blir den lysegrønne, kadmiumorganiske oppløsning transmetallert ved 0°C med 17,2 g (120 mmol) kobber (I )bromid i 100 ml tørr heksametylfosforsyretriamid. Efter 10 minutters omrøring ved 0'C drypper man i løpet av 15 minutter til 12,1 g (100 mmol) allylbromid og det hele omrøres i 2 timer ved 25°C. Derefter blir det til den uklare reaksjonsoppløsning satt 250 ml kold N-saltsyre. Produktet destilleres direkte over en Vigreux-kolonne fra reaksjonskolben. Ved kokepunktet 42-44°C går tittelforbindelsen over som farveløs væske.

<1->H-NMR-spektrum (CDC13; 300 MHz): 5,33 (br. s, 1E); 5,28

(m, 1H); 5,81 (t x d x q, J 16,1, 7,0, sl, 1H); 2,89 (t x d x q, J 17,2, 7,0, x 0,5, 2H).

Metode B:

Som beskrevet under A) blir det under inertbetingelser ledet inn 39,5 g (160 mmol) pentafluoretyljodid i løpet av 20 minutter ved romtemperatur i en suspensjon av 11,8 g

(180 mmol) aktivert sinkstøv og 160 ml dimetoksyetan. Efter ca. 5 minutter skjer det en sterk eksoterm reaksjon og det oppstår en gulgrønn suspensjon. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved 25°C og filtreres så under inertbetingelser. Til det lysegrønne filtrat blir det først satt 18,6 g (160 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og ved 0'C derefter 17,2 g (120 mmol) kobber(I)bromid og til slutt 12,1 g (100 mmol) allylbromid. Efter 5 timers

omrøring ved 50°C blir reaksjonsblandingen blandet ved romtemperatur med 250 ml N-saltsyre og produktet destillert direkte fra reaksjonsbeholderen. Ved kokepunktet 51-45°C går tittelforbindelsen over som farveløs væske.

b ) 6. 6. 6. 5. 5- pentafluor- heksan- l- al

I en trykkautoklav oppløses under inerte betingelser 1,3 g (3,8 mmol) di-koboltoktakarbonyl i 50 ml absolutt benzen. Til dette settes ved -50°C 29,0 g (180 mmol) 5,5,5,4,4-pentafluor-l-penten og ved 60 bar inntil metning, også karbonmonoksyd og hydrogen. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 100°C og holdes i 5 timer ved denne temperatur samt et trykk på 160 bar. Derefter avkjøles det hele og 10 ml (~20 mmol) av den fiolette oppløsning destilleres fraksjonert. Kokepunktet for det termolabile og luftømfintlige aldehydet utgjør 92-93°C (120 mbar),

<1>H-NMR-spektrum (CDC13; 300 MEz): 9,77 (s, 1H); 2,61 (t,

J 7,0, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,91 (kvint, J 7,0, 2H).

c) 8, 8, 8, 7, 7- pentafluor- 2( El- oktensyreetylester

Til 40 ml (60 mmol) av benzenoppløsningen av 6,6,6,5,5-pentafluorheksan-l-al (reaksjonsoppløsningen fra det foregående trinn) settes det 17,4 g (50 mmol) etoksy-karbonylmetylen-trifenylfosforan og det hele holdes i 14 timer under tilbakeløp. Derefter blir benzenet destillert av over en rotasjonsfordamper og resten separert fra trifenylfosfinoksyd ved flashkromatografi over en silikagelsøyle med petroleter som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt destilleres fraksjonert. Ved kokepunktet lik 103-105°C (28 mbar) går trans-esteren over som farveløs væske (den første fraksjon inneholder små mengder cis-ester; E:Z-forhold før destillasjonen: 93:7).

<1>H-NMR-spektrum, E-forbindelse (CDC13, 60 MHz): 6,70

(d x t, J 15,5, 7, 1H); 5,67 (d, J 15,5, 1H); 4,07

(q, J 7, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,24 (t, J7).

<1>H-NMR-spektrum, Z-forbindelse (CDC13, 60 MHz): 6,73

(d x t, J 12, 7, 1H); 5,85 (d, J 12, 1H); 4,06 (q, J 7, 2H); 2,6 (m, 2H); 1,9 (m, 4H) , 1,12 (t, J 7, 3H).

d) 7. 7, 8, 8. 8- pentafluor- oct- 2( E)- enol

Til en oppløsning av 40,0 g 7,7,8,8,8-pentafluoroct-2(E)en-karboksylsyreetylester i 300 ml eter settes dråpevis 380 ml diisobutylaluminiumhydrid (1 molar i heksan) i løpet av 2 timer ved 0-5<0>C. Den oppnådde oppløsning helles på en blanding av 480 ml is/vann og 95 ml konsentrert saltsyre (avkjøling, eksoterm!). Man lar det hele omrøre kraftig inntil det er oppstått to faser. Den organiske fase vaskes tre ganger med mettet koksalt-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn. Den tilbakeblivende lysegul olje destilleres under vannstråle-vakuum. Man oppnår tittelforbindelsen med kokepunkt 81-86 °C ved (14 mm Hg);

Rf (heksan:eddikester 3:2) = 0,52;

IR-spektrum (CH2C12): 3600, 2950, 2860, 1450, 1380, 1200,

1130, 1030, 970, 650 cm-<1>.

e) ( 2R. 3R)- 2. 3- epoksv- 7. 7. 8. 8. 8- pentafluor- oktanol

Under absolutt vannfrie betingelser og under argon blir

oppløsningen av 13,3 ml tetraisopropylortotitanat i 100 ml diklormetan avkjølt til -80°C, det tilsettes 9,1 ml D(-)-vinsyredietylester og 14,0 g 7,7,8,8,8-pentafluor-oct-2(E)-enol i litt diklormetan. Efter 10 minutters omrøring ved -80°C tilsetter man 61,7 ml av en 2,7 molar tert-butylhydroperoksydoppløsning i toluen, hvorved temperaturen stiger til -68°C. Nu lar man temperaturen stige til 0°C i løpet av 2 timer, heller den resulterende gule oppløsning langsomt i en oppløsning av 41,5 g jern(II)-

sulfat og 16,0 g L( + )-vinsyre i 150 ml vann (avkjøling, eksoterm!) og omrører i 30 minutter ved 5-10°C.

Den vandige fase separeres og ekstraheres med 4 x 100 ml eter. De forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten oppløses i 100 ml eter, avkjøles til 0-5°C, det tilsettes en suspensjon av 7,0 g natriumhydroksyd i 250 ml mettet koksaltoppløsning og det hele omrøres i en time ved 0-5°C. Den vandige fase separeres og ekstraheres med 4 x 150 ml eter. De forenede eterfaser tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten renses kromatografisk på silikagel med heksan:eddikester (1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som lysegul olje: [oc]D2o (CHC13, 0,49$) = +15,312,0°; Rf (heksan:eddikester 1:1): = 0,36; IR-spektrum (CH2C12): 3550, 2900, 1440, 1370, 1180, 1130, 1010, 870, 635 cm-<1>. f) ( 4R. 5R)- 4. 5- epoksy- 9, 9. 10. 10. 10- pentafluor- dec- 2( E)- enal Til en oppløsning av 11,0 g (2R,3R)-2,3-epoksy-7,7,8,8,8-pentaf luor-oktanol i 200 ml dimetylsulfoksyd settes under argon 5,6 ml pyridin, 2,3 ml trifluoreddiksyre og 37,0 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid og det hele omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av 23,6 g formyl-metylentrifenylfosforan omrører man ytterligere 18 timer ved romtemperatur, tilsetter 500 ml eddikester og efter 10 minutter helles det hele i 1 liter mettet koksaltoppløs-ning. Den oppnådde suspensjon omrøres i 15 minutter og filtreres gjennom en P4-fritte. I filtratet blir den vandige fase ekstrahert med 3 x 100 ml eddikester. De forenede organiske faser vaskes 3 ganger med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten filtreres over silikagel med eter:heksan (4:1 + \ 1o trietylamin) som elueringsmiddel. Filtratet dampes inn og resten filtreres først over en med 2 kg silikagel fylt søyle, derefter over en med 500 g silikagel fylt søyle med heksan:eddikester (3:2) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås på denne måte som gul olje; Rf (heksan:eddikester 1:1) = 0,61; [oc]<D>20(0,21$ i CDC13) = +19,5 ± 4,8° g) ( 6R , 7S)- 15-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy)- 6 . 7-epoksy- 1, 1. 1. 2. 2- pentafluor- pentadeca- 8( E). 10( Z)- dien Suspensjonen av 4,0 g 5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-pentyl-trifenylfosfoniumbromid i 150 ml absolutt tetrahydrofuran omrøres med 1,0 g (4R,5R)-4,5-epoksy-9,9,10,10,10-pentafluor-dec-2(E)-enal o 0,54 g natriumamid under argon i 2V2time ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon helles på 400 ml fosfatbuffer (pH 7) og ekstraheres med 4 x 25 ml eter. De forenede eterekstrakter vaskes med 2 x 25 ml fosfatbuffer (pH 7) og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten tas opp med heksan:eddikester (1:1 + 1$ trietylamin) og filtreres over en med dette oppløsnings-middel på forhånd vasket silikagelsøyle. Filtratet dampes inn og resten renses ved kromatografi over silikagel med heksan:eddikester (7:3 + 1$ trietylamin). Tittelforbindelsen oppnås på denne måte som en gul olje; Rf (heksan:eddikester 1:1) = 0,50; [a]D20(CHCI3, 0,20$) = + 15 ± 5° Eksempel 2: 7 - f ( 6R. 7S)- 15-( 4- acetyl- 3- hvdroksy- 2- propvl- f enoksy)-!, 1. 1. 2, 2- pentafluor- 6- hydroksv-pentadeca- 8( E). 10( Z)- dien- 7- vltiol- 4- okso- 4H- l-benzopyran- 2- karboksyl syre- natriumsalt 1.3 g av den tilsvarende metylester ifølge eksempel 1 oppløses under argon i 40 ml tetrahydrofuran, det tilsettes 9.4 ml 0,2N natronlut ved 0°C og det hele omrøres i en time ved romtemperatur. Inndamping og rensing av resten over en 240 g Merck Lichroprep® RP-8-søyle med metanol:vann (7:3) som elueringsmiddel, ga tittelforbindelsen med formelen:

med smeltepunkt 155-158°C;

[a]D2o(0,12$, MéOH) = 44,2 ± 8,3°;

UV-spektrum (MeOH): Xmaks= 221 (c = 48080), 231/sh, 267 (c=

24720), 285 (c = 22080), 325/sh;

IR-spektrum (CH2C12): 3480, 2920, 1630, 1450, 1420, 1360,

1200, 1120, 810 cm-<1>;

Rf (MeOH:H20 = 3:1): = 0,20.

Eksempel 3: 7- f( 6R. 7S)- 14-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propyl-fenoksy)- l. 1. 1. 2, 2- pentafluor- 6- hydroksv-tetradeca- 8 ( E). 10( Z)- dien- 7- yltiol- 4- okso- 4H- l-benzopyran- 2- karboksylsyrenretylester

En oppløsning av 0,53 g (6R,7S )-14-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy)-6,7-epoksy-l,1,1,2,2-pentafluor-tetradeca-8(E),10(Z)-dien i 50 ml absolutt metanol omrøres under argon med 1,3 ml trietylamin og 0,4 g 7-merkaptokromon-2-karboksyl-syremetylester i 20 timer ved romtemperatur og dampes derefter inn. Resten oppløses i eddikester og filtreres over silikagel. Filtratet vaskes en gang med 25 ml IN saltsyre og så med 4 x 25 ml mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten renses ved kromatografi på silikagel med heksan:eddikester (7:3). Tittelforbindelsen oppnås som gul olje med Rf (heksan:eddikester 3:2) = 0,25.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

a) ( 6R . 7S)- 14-( 4- acetvl- 3- hvdroksv- 2- propvlfenoksy)- 6. 7-epoksy- 1. 1. 1, 2, 2- pentafluor- tetradeca- 8( E) , 10( Z )- dien

Til en suspensjon av 1,2 g 4-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy )-butyl-trifenylfosfoniumbromid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran settes under omrøring ved — 70° C og under argon 0,4 g (4R,5R )-4,5-epoksy-9,9,10,10,10-pentaf luor-dec-2 (E )-enal i 10 ml tetrahydrofuran, 0,156 g natriumamid og ca. 50 mg kalium-tert-butanolat. Derefter lar man det hele oppvarmes til romtemperatur i 2% time. Den resulterende suspensjon helles på 200 ml fosfatbuffer (pH 7) og ekstraheres med eter. De forenede eterfaser vaskes en gang med fosfatbuffer (pH 7) og 2 ganger med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten tas opp i heksan:eddikester (3:2 + -1$ trietylamin) og filtreres over en med dette oppløsnings-middel på forhånd vasket silikagelsøyle. Filtratet dampes inn og resten renses ved kromatografi på silikagel med heksan:eddikester (7:3 + 1$ trietylamin) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som lysegul olje.

Rf (heksan:eddikester 3:2) = 0,50;

[a]D20(CHC13, 0,0955$) = 8,4 ± 10,5°;

UV-spektrum (CHCI3); Xmaks = 287 (c 20920), 330/sh.

Eksempel 4: 7- f ( 6R. 7S)- 14-( 4- acetyl- 3- hvdroksv- 2- propvi-fenoksy)- l. 1. 1. 2. 2- pentafluor- 6- hvdroksy-tetradec- 8( E ) . 10( Z )- dien- 7- vltiol- 4- okso- 4H- l-benzopyran- 2- karboksylsyre- natriumsalt

Tittelforbindelsen med formelen

oppnås analogt eksempel 2 fra den tilsvarende metylester i henhold til eksempel 3. Smeltepunkt 159-160°C;

[cx]<D>2o (metanol, 0,087$) = +65,5 ± 11,5°;

UV-spektrum (metanol): Xmaks»(c)>221 (44480), 231/sh, 267

(22960), 285 (20400), 330/sh;

IR-spektrum (CH2C12): 3380, 2950, 1630, 1500, 1420, 1360,

1270, 1200, 1120, 810 cm-<1>.

Eksempel 5: 7- f ( 6R. 7S)- 15-( 4- acetyl- 3- hvdroksv- 2- propvl-fenoksy )- l. 1, 1. 2, 2- pentafluor- 6- hydroksv-pentadeca- 8( E ), 10( Z )- dien- 7- yltio1 - 4- okso- 4H- l-benzopyran- 2- karboksylsyre

0,87 g av den tilsvarende metylester ifølge eksempel 1 oppløses under argon i 30 ml tetrahydrofuran, det tilsettes 6,3 ml 0,2N natronlut ved 0°C og det hele omrøres i en time ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen befris for tetrahydrofuran på en rotasjonsfordamper og tas opp i 20 ml vann og 50 ml metylenklorid. Det hele surgjøres til pH 1 med 2N saltsyre og ekstraheres med 3 x 50 ml metylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten renses over en silikagelsøyle med metylenklorid:-metanol (4:1) og man oppnår tittelforbindelsen som en seig harpiks.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyraner med den generelle formel (I):

der Ri betyr C1_4alkyl, R2betyr C1_4alkyl, alk betyr C1_7<a>lkylen, R3betyr polyfluor-C2_7-alkyl med minst 5 fluoratomer, og R4betyr karboksy eller Ci_4alkoksykarbonyl, og salter derav, karakterisert vedat et epoksyd med formel (II):

der Ri, R2, alk og R3har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en tiol med formel (III):

der R4har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav; og hvis ønskelig, omdanner en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel (I), separerer en ifølge oppfinnelsen oppnådd stereoisomerblanding i de separate komponenter, og/eller overfører en ifølge oppfinnelsen oppnåelig fri forbindelse til et salt eller et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til frie forbindelse eller til et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-[(6R,7S)-15-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-l ,1,1,2 ,2-penta-f luor-6-hydroksy-pentadeca-8(E ), 10(Z )-dien-7-yltio]-4-okso-4H-i-benzopyran-2-karbonsyre, eller et salt derav,karakterisert vedat man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-[(6R,7S)-14 - ( 4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-f enoksy)-l ,1,1,2 ,2-penta-f luor-6-hydroksy-tetradeca-8(E), 10 (Z )-dien-7-yltio] -4-okso-4H-l-benzopyran-2-karbonsyre, eller et salt derav,karakterisert vedat man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.