NO172345B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO172345B NO172345B NO913456A NO913456A NO172345B NO 172345 B NO172345 B NO 172345B NO 913456 A NO913456 A NO 913456A NO 913456 A NO913456 A NO 913456A NO 172345 B NO172345 B NO 172345B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dideoxy
- reaction mixture
- deoxynucleoside
- anhydro
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- JPBRYDQRCOMYRY-IVZWLZJFSA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-methylsulfonyloxyoxolan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COS(C)(=O)=O)[C@@H](OS(C)(=O)=O)C1 JPBRYDQRCOMYRY-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHCGMPQZCIQPS-VNSJUHMKSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQHCGMPQZCIQPS-VNSJUHMKSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCMREXVCYFBIF-HVDHTTBBSA-N Nc1nc2n(cnc2c(=O)[nH]1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(N=[N+]=[N-])[C@H]1O Chemical compound Nc1nc2n(cnc2c(=O)[nH]1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(N=[N+]=[N-])[C@H]1O QMCMREXVCYFBIF-HVDHTTBBSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102000005583 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- ZECOJHNWIWGHIC-UHFFFAOYSA-M [F-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 Chemical compound [F-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 ZECOJHNWIWGHIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N anhydro nucleoside Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2N3C=C(C(N=C3O[C@@H]1[C@@H]2F)=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IIGJYLXJNYBXEO-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethanol Chemical compound COC(O)OC IIGJYLXJNYBXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- -1 methoxymethylidene compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider.
Erhvervet immunsviktsyndrom (AIDS) er resultatet av en infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)-*-. Dette retro-viruset utviser spesifikk tropisme for hjelpe/induktor T-celler<2>, hvilket fører til at cellene oppbrukes. Den resulterende immunundertrykkelsen predisponerer HIV-pasienter for livstruende opportunistiske infeksjoner.
Selv om det for øyeblikket ikke finnes noen helbredelse overfor AIDS, har et nukleosidderivat, 3'-azido-3'-deoksy-tymidin (AZT, Retrovir) allerede vist seg å være et virksomt middel ved behandling av AIDS i kliniske forsøk, og er blitt frigitt av myndighetene for anvendelse på pasienter med AIDS<3>. Et antall andre kjemiske og biologiske midler har vist seg å være biologisk aktive overfor HIV. 2',3'-dideoksy-cytidin (ddC), 2',3'-dideoksyadenosin (ddA)<4>, 2',3'-dideoksy-2'-3'-didehydrocytidin (d4C)^, suramin og analoger derav^, ribavarin<7>, foscarnet<8>, EPA-23^, d-penicillamin^<0>, kas-tanospermin<11>, fusidinsyre12, 3'-azidoguanosin (AZG)1<3> og 3'-f luor-3'-deoksytymidin (FDDT)-^ har alle vist seg å være effektive overfor HIV.
Et antall beskrivelser som er fremkommet i litteraturen har vist at 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (d4T) er i besittelse av aktivitet in vitro overfor HIV i flere cellelinjer^^.
2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (d4T) er blitt fremstilt av Horwitz et al. ifølge to forskjellige veier-^ <>>1<?>. Ved den første av disse fremgangsmåtene underkastes 3',5'-anhydroderivatet av tymidineliminerende reaksjonsbetingelser. Ved den andre av disse fremgangsmåtene underkastes det 5'-O-beskyttende 2,3'-anhydronukleosid-derivatet av tymidin ringåpnings-eliminerende reaksjonsbetingelser .
Anvendelsen av anhydronukleosider som mellomprodukter ved nukleosidfremstllling er beskrevet innenfor teknikken, som foreliggende oppfinnelse hører inn under<18>.
Med den nylige oppdagelsen av styrken av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydrotymidin (d4T) som et anti-HIV-middel, blir en fremgangsmåte som muliggjør billig fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider, herunder d4T, i stor målestokk viktig.
Fremgangsmåten ifølge Horwitz for fremstilling av d4T ut fra 3',5'-anhydroforbindelsen<1>^, er ikke gjennomført i større målestokk på grunn av at fullstendig fjerning av det store volumet DMSO, som anvendes ved utøvelse av fremgangsmåten ifølge Horwitz i større målestokk,- er meget vanskelig å oppnå, og krever høyvakuum (0,01 mmHg og oppvarming i et temperaturområde på ca. 40-50°C) i et omfattende tidsrom. Disse betingelsene fører til spaltning av glykosidbindingen som danner tymidin som et uønsket biprodukt. Forlenget utsettelse av basiske betingelser, som er nødvendige ved anvendelse av andre oppløsningsmidler enn DMSO (f.eks. THF, DMF), fører også til dekomponering av d4T, som igjen gir tymidin som et uønsket biprodukt.
Den alternative fremgangsmåten ifølge Horwitz krever beskyttelse av 5'-OH-stillingen forut for dannelse av 2,5'-anhydronukleosidet. Dette 2,5'-anhydronukleosidet kan åpnes for oppnåelse av det 5'-O-beskyttende nukleosidet.
Det ønskede 2,3'-anhydronukleosidet kan fremstilles direkte ved omsetning av tymidin med dietyl -(2-klor-l,1-2-tri-fluoretyl)aminl^.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider med formelen
med høyt utbytte og i relativ stor målestokk.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosid med formelen
hvor
X er N eller C-H,
Y er C-R<5> eller N,
Z er C-H eller N,
R4 er OH eller NH2, og
r<5> er H, usubstituert eller halogensubstituert alkyl med formelen CnH2nA, eller usubstituert eller halogensubstituert alkenyl med formelen -(CH2)m-CH=CHA, hvor m er 0, 1, 2 eller 3, n er 1, 2 eller 3 og A er H, F,
Cl, Br eller I, kjennetegnet ved at man
a) omdanner et 2'-deoksynukleosid med formelen
og
b) omdanner det reaktive 2,3 *-anhydro-2'-deoksynukleosi-det fra trinn (a) til det ønskede produkt 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosidet i nærvær av tetrabutylammoniumfluorid (TBAF).
Som beskrevet ovenfor, vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 2', 3 '-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider. Utgangsmaterialet er et 2'-deoksynukleosid.
Første trinn omfatter fremstilling av et reaktivt 3',5'-anhydro-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt ut fra et utgangs-2'-deoksynukleosid. Dette kjente mellomproduktet oppnås ved å omsette et tilsvarende 2'-deoksynukleosid med tilstrekkelig konvensjonelt, aktiverende hydroksygruppebeskyttelsesreagens, f.eks. MsCl eller TsCl, under konvensjonelle betingelser for oppnåelse av et første mellomprodukt i form av et 3',5'-0-beskyttelsesgruppe-2'-deoksynukleosid, og omsette dette mellomproduktet med sterk base i form av KOH eller NaOH, i et oppløsningsmiddel, f.eks. vann eller etanol. Selv om et vilkårlig velkjent, aktiverende hydroksylgruppebeskyttelses-reagens som er anvendelig i teknikken kan anvendes, anvendes fortrinnsvis mesylklorid ved fremgangsmåten ifølge Horwitz et al.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de ønskede 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider ut fra tilsvarende deoksynukleosid er å begynne ut fra det tilsvarende ribonuk-leosidet. Det har følgelig vist seg at man kan behandle uridin med trimetylortoformiat for oppnåelse av det tilsvarende reaktive ortoestermellomproduktet.
Skjema I belyser skjematisk fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Syntesevei A illustrerer utførelsesfor-men via det reaktive 3' ,5'-anhydro- eller "oksetan"-mellomproduktet.
Problemene ved de i litteraturen kjente fremgangsmåtene for fremstilling av de ønskede 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydro-nukleosider ved hjelp av det reaktive 2,3'-anhydromel-lomproduktet omfatter anvendelsen av dietyl(2-klor-l,1,2-trifluoretyl)amin, et fluoraminreagens, som er vanskelig å fremstille og som krever spesielt utstyr. Et alternativ beskrives i litteraturen og omfatter en langvarig 4-trinns-metode som omfatter 5'-O-tritylering, 3'-O-mesylering, detritylering og anhydrodannelse. I litteraturen beskrives at forskjellige andre produkter og biprodukter enn de ønskede 2',3 ' -dideoksy-2'3'-didehydronukleosidprodukter dannes.
De spesifikke forbedringene som blir foretatt i den foreliggende fremgangsmåten og som forløper via det reaktive 2,3'-anhydromellomproduktet omfatter den overraskende erkjennelse at anvendelsen av reagenset, tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), under ikke-nukleofile betingelser gir det ønskede produktet i ren tilstand, og i stort utbytte. Anvendelsen av KOtBu/DMSO og NaOH/DMF, men ikke NaCN/DMF eller DBU/DMF eller NaOH/MeOH eller KOtBu/BuOH, i stedet for TBAF i TEF eller DMF gir det ønskede produktet, selv om utbyttet er mindre og det oppnås noen uønskede biprodukter (3'-epi-tymidin) ved anvendelse av NaOH/DMF.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig nyttig ved fremstilling av forskjellige 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider, spesielt pyrimidin- og pyrinnukleo-sider, med antiviral, antimetabolsk og antineoplastisk aktivitet samt aktivitet overfor human immunsvikt-virus.
De følgende eksempler belyser noen få representative utførel-sesformer for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvis ikke annet er angitt, er alle delene og prosent-angivelsene på vektbasis og alle temperaturangivelsene er i
•c.
Biologiske data, herunder anti-HIV-data for d4T fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er ført opp i tabell I. Disse data er i overensstemmelse med publiserte data.
FORSØK
Smeltepunkter bestemmes på et "Elektrotermal"-kappilært apparat, og er ukorrigerte. TLC utføres på silisiumoksydgel-"60 F-254"-plater fra E.Merck & Co. , og kolonnekromatografi utføres på flammesilisiumoksydgel (40 pm partikkelstørrelse, Baker). Elementanalyse utføres av den analytiske avdelingen, Bristol-Myers, Wallingford. <1>H- og <13>C-NMR-spektre ble opptatt på et "AM360 Bruker NMR"-spektrometer med tetrametyl-silan som den interne standard. Kjemiske skift ble notert i ppm. Analytisk HPLC ble utført på en "Waters C18"-reversfase-kolonne.
3 ', 5 ' - Di- 0-( metansulfonyl) tymidin
En 3 liters, 3-halset, rundbundet kolbe ble utstyrt med en ovenfra montert omrører med propell, en 500 ml skilletrakt og en Claisen-adapter inneholdende tørrerør og termometer. Tymidin (200 g, 0,82 M) og pyridin (750 ml) ble satt til kolben. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på et vannbad (20 minutter) for oppnåelse av en klar oppløsning. Deretter ble oppløsningen avkjølt i et isbad til 0-3°C og skilletrakten ble fylt med metansulfonylklorid (206,5 g, 1,08 M). Metansul-fonylkloridet ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter uten tydelig eksoterm reaksjon. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time, og henstod deretter ved 5°C i 18 timer. Den lysebrune blandingen ble deretter utfelt i hurtig omrørt vann (3 liter) inneholdende is (ca. 500 g). Det ønskede produktet ble omgående utkrystallisert. Etter omrøring i 1/2 time ble produktet oppsamlet ved filtrering og flere ganger vasket med vann (3 x 100 ml). Det hvite faste stoffet ble deretter tørket over vakuum natten over (vekt i rå tilstand 322 g, 98$ utbytte). Produktet ble omkrystallisert fra varm aceton for oppnåelse av 267 g av et hvitt faststoff (8156 utbytte), sm.p. 169-171°C (lit. 170-171°C).
<i>HzNMR (360 MHz, d6-DMS0) §: 11,40 (s, 1H, NH), 7,50 (s, 1H, H-6), 6,21 (t, 1H, H-l<*>), 5,29 (m, 1H, E-3'), 4,45 (m, 2H, E-5'), 4,35 (m, 1H, H-4'), 3,31 (s, 6E, S02CH3), 2,50 (m, 2E, H-2' ), 1,78 (s, 3E, CE3).
Analyse (C12<H>18<N>2°9<S>2) c» H» N*
l -( 3. 5- anhydro- 2- deoksy- g- D- treo- pentofuranosylHvmin
3',5'-Di-0-(metansulfonyl)tymidin (248 g, 0,62 M) ble porsjonsvis satt til en omrørt oppløsning av natriumhydroksid (74,7 g, 1,87 M) i vann (1,6 1). Ved tilsetningen ble
reaksjonsblandingen en gulorange oppløsning. Den omrørte oppløsningen ble deretter oppvarmet med tilbakekjøling i 2 timer. Ved avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble 6N (100 ml) saltsyre. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved fjernelse av 1,3 1 vann. Den resulterende oppslemmingen ble avkjølt i et isbad i 2 timer. Deretter ble det faste stoffet frafiltrert og vasket forsiktig med isvann, og tørket i vakuum til konstant vekt (103,7 g, 7456). Produktet 3, sm.p. 188-190°C (lit. 190-193°C) ble anvendt under ytterligere rensning.
<i>H-NMR (360 MHz, d6-DMS0) S: 11,35 (s, 1H, NH), 8,01 (s, 1H, H-6), 6.49 (q, 1E, E-I'), 5,47 (m, 1H, E-3'), 4,88 og 4,67 (m, 2E, H-5'), 4,22 (d, 1E, E-4'), 2,47 (m, 2E, H-2'), 1,77 (s, 3E, CE3).
<13>C-NMR (75 MBz, d6-DMS0): 163,64 (C2), 151,10 (C4), 136,57 (C6), 109,62 (C5), 88,29 (C4'), 86,85 (cl'), 79,83 (C3'), 75,'14 (C5'), 37,17 (C2'), 12,33 (CE3).
Analyse (C10<E>12N2046) C, E, N.
l-( 2. 3- dideoksv- p- D- glysero- pent- 2- enofuranosyl) tymin
Til en trehalset 1 liters kolbe med rund bunn, utstyrt med mekanisk omrører, termometer og nitrogentilledning, ble tørt DMSO (400 ml) og oksetan (90,0 g, 0,402 M) tilsatt. Til oppløsningen ble 9756 KOtBu (74 g, 0,643 M) tilsatt i porsjoner på 1,5 g i løpet av 25 minutter. Temperaturen ble holdt mellom 18 og 22°C ved hjelp av et eksternt isbad. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time og det ble ikke iaktatt noen ytterligere stigning i temperaturen og TLC indikerte at omsetningen var løpt ca. 90$ til ende. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 21°C i 16 timer, hvorpå TLC indikerte at reaksjonen var slutt. Viskoseopp-løsningen ble helt i kaldt (4°C) toluen (3 liter), som resulterte i et beige-farvet presipitat. Blandingens temperatur steg til 20°C ved tilsetning av DMSO-oppløsningen. Blandingen ble omrystet av og til i 20 minutter, og filtrert på en 18,5 cm Buchner-trakt. Det oppsamlede, gulaktige, faste stoffet ble vasket to ganger med kald toluen og tørket under sug i 1 time. Det faste stoffet ble oppløst i 30 ml vann og 2 faser ble dannet. Blandingen ble overført til en skilletrakt og den øvre fasen (inneholdende resterende toluen) ble kastet. Den vandige fasen ble overført til et 1 liter begerglass tilsatt pE-probe, magnetpinne og termometer. Temperaturen ble senket til 10°C ved anvendelse av et eksternt isbad. Konsentrert EC1 ble dråpevis tilsatt til den omrørte oppløsningen ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 15°C. Etter tilsetning av EC1 (50,5 ml, 0,61 M) var pE = 7 ± 0,1 og det ble dannet et presipitat. Til den tykke blandingen ble kalsiumklorid. (70 g) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved 5°C i 1 time. Presipitatet ble oppsamlet og tørket i sug i 2 timer og lufttørket i 16 timer. Faststoffet ble knust og oppslemmet i varm aceton (500 ml) og filtrert. Resten på filterpapiret ble renset med varm aceton (2 x 200 ml), igjen oppslemmet i varm aceton (300 ml), filtrert og påny vasket med varm aceton (2 x 100 ml). Det kombinerte filtratet ble konsentrert til tørrhet for oppnåelse av 51,3 g (57$) d4T som et off-white fast stoff, sm.p. 165-166°C
[a]<g>° = 46,1° (c = 0,7, vann)
1-E-NMR (360 MEz, d6-DMS0) S: 11,29 (s, 1E, NE), 7,63 (s, 1E, E-6), 6,80 (d, 1E, J=l,2 Ez, H-l'), 6,38 (d, 1E, J=5,9 Ez, E-3'), 5,90 (dd, 1E, J=l,l, 4,7 Ez, E-3'), 5,01 (m, 1E, OE), 4,76 (s, 1H, E-4'), 3,60 (dd, 2E, J=4,8, 3,6 Ez, E-5'), 1,71 (d, 3E, J=l,2 Ez, CE3).
<13>C-NMR (75 MEz, d6-DMS0): 164,42 (C4), 151,30(C2), 137,23 (C2'), 135,36 (C3'), 126,35 (C6), 109,33 (C5), 89,15 (Cl'), 87,56 (C4'), 62,41 (C5'), 12,15 (C5CE3).
MS m/e (metan DCI) (relativ intensitet): 225 (+E, 20), 207 (15), 193 (8), 155 (13), 127 (100), 99 (20).
IR (cm-<1>): 3463, 3159, 3033, 1691, 1469, 1116, 1093. Analyse (C10E12<N>204) C, E, N. l-( 2. 3- dideoksy- p- D- glysero- pent- 2- enofuranosyl ) tymin Tetrabutylammoniumfluorid (0,22 ml, 0,22 mM, 1,0 M) ble satt til en suspensjon av anhydronukleosidet (25 mg, 0,11 mM) i tørt TEF (3 ml). Etter omrøring ved 22°C i 3 timer viste TLC bare utgangsmateriale. Blandingen ble oppvarmet med til-bakekjøling i 18 timer hvoretter reaksjonen forekom å være gått til ende. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum og resten oppløst i CE2Cl2/MeOE/NE4OE (90:10:1). Opprensingen ble utført på en 20 mm lynkromatografisk kolonne under eluering med CE2Cl2/Me0E/NE40E (90:10:1). Konsentrering av fraksjonene inneholdende produktet ga 18 mg (7256) d4T. l-( 5- 0- trityl- 2', 3'- tiokarbonmylribofuranosyl) uracil 5'-O-trityluridin (10,6 g, 22 mM) ble overført til en tørr 250 ml rundbundet kolbe under argonatmosfære. Tørt tetrahydrofuran (110 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt helt til den ble homogen. Ved tilsetning av 1,1-tiokarbonyldiimidazol (4,3 g, 27 mM) til oppløsningen ble reaksjonsblandingen gul, og den henstod deretter under omrøring ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den resulterende sirupen ble lynkromatografert på silisiumoksydgel med etylacetat/heksan (75:25) som elueringsmiddel. Produktet ble isolert og omkrystallisert fra absolutt etanol for oppnåelse av et off-white pulver (0,8 g, 7756).
%-NMR (360 MEz, CDC13) å: 8,9 (br s, 1H, NH), 7,3 (m, 16E, 3xC6E5, E6), 5,7 (d, 1E, E5), 5,6 (m, 2E, E2', H3'), 5,4 (m, 1H, El'),3,4 (q, 2E, E5'). 5'- 0- tritvl- 2'. 3'- dideoksy- 2'. 3'- didehydrouridin l-(5'-0-trityl-23'-tiokarbonylribofuranosyl)uracil (6,0 g, 11,5 mM) ble satt til trietylfosfitt (30 ml). Trietylfosfitt ble foroppvarmet til 160°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 160°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og det resulterende glassaktige faste stoffet ble lynkromatografert på silisiumoksydgel under eluering med etylacetat/heksan (75:25). Det ønskede produktet ble isolert fra kolonnen og ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og samlet som et hvitt fast stoff (2,0 g, 40$), sm.p. 188-191°C. l-H-NMR (360 MHz, CDC13) S: 8,95 (br2, 1E, MB), 8,00 (d, 1H, H6), 7,5 (m, 15H, 3xC6E5 ), 7,2 (m, 1E, El'), 6,7 (m, 1E, E2'), 6,05 (m, 1E, E3' ), 5,2 (dd, 1E, E5), 5,10 (br s, 1E, E4'), 3,6 (m, 2E, E5').
2' 3'- dideoksy- 2', 3'- didehydrouridin ( d4U)
5'-O-trityl-2',3'-dideoksy-2'3'-didehydrouridin (0,5 g, 1,1 mM) ble oppløst i en blanding av kloroform (10 ml) og metanol (2ml) inneholdende 2$ p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,75 t. og nøytralisert med 2N NaOE (0,5 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten kromatografert på silisiumoksydgel under eluering med kloroform/aceton (2:1). Det ønskede produktet ble isolert som et hvitt krystallinsk fast stoff med samme fysiske og spektroskopiske karakteristika som d4U fremstilt ved en alternativ metode, sm.p. 155°C.
%-NMR (360 MEz, D20/DMS0) S: 7,8 (d, 1E, E6), 6,7 (m, 1E, El'), 6,37 (m, 1E, H2'), 5,8 (m, 1E, E3'), 5,56 (d, 1E, E5), 4,7 (m, 1E, E4' ), 3,6 (m, 2E, E5' ).
<13>C-NMR (70 MEz, D20/DMS0): 163 (C4), 151 (C2), 141 (C2'), 135 (C3'), 126 (C6), 101 (C5), 89 (cl'), 87 (C4'), 62 (C5' ).
2'. 3'- metoksymetylidenuridin
Uridin (50 g, 0,025 M) ble overført til en 1 liters rundbundet kolbe under nitrogenatmosfære. Tørt, friskt destillert tetrahydrofuran (500 ml) og pyrldinium-p-toluensulfonat (5 g, 20 mM) ble satt til reaksjonsblandingen. Timetyl-ortoformiat (109 g, 1,03 M) ble deretter tilsatt langsomt via en tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemepratur, hvorved reaksjonsblandingen ble homogen. Vann (18 g, IM) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1/2 time hvoretter pyridin (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende hvite faste stoffet ble lynkromatografert på silisiumoksydgel for oppnåelse av det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (40 g, 68%), sm.p. 188-190°C (lit. 189-190° ).
5- 0- acetvl- 2'. 3'- dideoksy- 2' . 3'- didehydrouridin
Metoksymetylidenforbindelsen (11,8 g, 41 mM) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (110 ml) og p-toluensulfonat (20 mg) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet til 140°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og trietylamin (1 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og produktet kromatografert på silisiumoksydgel under eluering med kloroform/aceton (4:1) for oppnåelse av det ønskede produktet som en klar olje.
^E-NMR (360 MHz, DMSO) §: 11,3 (br s, 1H, NH), 7,4 (d, 1H, H6), 6,8 (m, 1E, Hl'), 6,4 (m, 1H, H2'), 5,9 (m, 1H, H3'), 5,6 (d, 1H, H5), 5,0 (m„ 1H, H4'), 4,2 (m, 2H, H5'), 2,0 (s, 3H, CH3).
5' - 0 - ( 2 '- acetoksyi sobutyryl)- 3- 0- acetyl- 2'- brom- 2' deok-s<y>uridin
Uridin (5,0 g, 0,021 M) ble suspendert i acetonitril (90 ml), og 2-acetoksyisobutyrylbromid (12,85 g, 0,063 M) ble tilsatt i løpet av 15 minutter, og reaksjonen ble oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Den homogene oppløsningen ble avkjølt til tomtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den resulterende sirupen ble oppløst i EtOAC (200 ml) og vasket med NaHCOO ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Kromatografi på Si02 ( 75% EtOAc/25# Heks) ga 6,7 g av et hvitt skum (67$), sm.p. 68-70°C (MS M<+> = 477).
2'. 3'- dihvdro- 2'. 3'- dideoksyuridin ( D4U)
Bromuridin (2 g, 4,2 mM) ble oppløst i 3 ml DMF og satt dråpevis til en oppslemming av Zn/Cu (0,70 g, 10,5 mM) i tørt DMF (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i2,5 timer ved romtemperatur og ikke noe utgangsmateriale kunne iaktaes ved TLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet konsentrert i vakuum i et høyvakuumsystem ved 20° C. Det resulterende hvite faste stoffet (1,1 g, 85$) ble oppløst i MeOH og avkjølt til 0°C med et is-vannbad. Vannfritt ammoniakk ble boblet gjennom i 20 minutter, og oppløsningen oppvarmet til 60°C i 18 timer. TLC avslørte en flekk svarende til D4TJ. Oppløsningsmidlene ble fjernet og det resulterende hvite faste stoffet ble kromatografert på Si02 (10$ MeOH/CH2C2) for oppnåelse av 5 g (5356) av det ønskede produktet, sm. p. 155°C (lit. 154-155°C).
Referanseliste
1. (a) F. Barre-S1nouss1, J.C. Chermann, R. Rey, M.T. Nugeyre, S. Chamaret, C. Gruest, C. Dauguet, C. Axler-BUn, C. Rouzioux, W. Rozembaum og L. Montagnier, Science (Washington D.C.) 1983, 220, 868-871. (b) S. Broder, R.C. Gallo, N. Engl. J. Med. 1984, 311, 1292-1297.
(c) S. Broder, R.C. Gallo: Annu. Rev. Immunol. 1985, 3, 321-336.
2. M. Popovic, M.G. Sarngadharan, E. Read, R.C. Gallo, Science (Washington D.C.) 1984, 224, 497-500. (b) R.C. Gallo, M.G. Sarngadharan, M. Popovic, G.M. Shaw, B. Hahn, F. Wong-Stahl, M. Robert-Guroff, Z. Salahaddian, P.D. Markham, Prog. Allergy 1986, 37, 1-45. 3. M.A. Fischl, D.D. Richman, M.H. Grieco, M.S. Gottlieb, P.A. Volberding, O.L. Laskin, J.M. Leedom, J.E. Groopman, D. Mildvan, R.T. Schooley, G.G. Jackson, D.T. Durack, D. King, New Engl. J. Med., 1987, 317, 185. 4. H. Mitsuya, S. Broder, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1986, 83, 1911-1915. 5. (a) T.S. Lin, R. Shinazi, M.S. Chen, E. Kinney-Thomas. W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1987, 36, 311. (b) J. Balzarini, R. Pauwels, P. Herdewijn, E. De Clercq, D.A. Cooney, G-J. Kang, M. Dalai, D.G. Johns, S. Broder, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1986, 140, 735. 6. B.D. Cheson, A.D. Levine, D. Mildvan, L.D. Kaplan, P. Wolfe, A. Rios, J. Groopman, P. Gill., P.A. Volbéderding, B.J. Poiesz, M.S. Gottlieb, H. Holden, D.J. Volsky, S.S. Silver, M.J. Hawkins, J. Amer. Med. Assoc. 1987, 258, 1347. 7. (a) J. Balzarini, H. Mitsuya, E. De Clercq, S. Broder, Int. J. Med., 1986, 37, 451. (b) S.W. Mitchell, D.R. H1cks, J.B. McCormick, Lancet 1984, ii, 1367. 8. (a). P.S. Sarin, Y. Taguchi, D, Sun, A; Thornton, R.C. Gallo, B. Oberg, Biochem. Pharmacol. 1985, 34, 4075. (b) E.G. Sandstrom, J.C. Kaplan, R.E. Byington, M.S. Hirsch, Lancet 1985, i, 480.
9. H.C. Lane, A.S. Fauci, Ann. Intern. Med. 1985, 103, 714.
10. P. Chandra, P.S. Sarin, Arznrim-Forsch/Drug Res. 1986, 36, 184. 11. A.S. Tyms, E.M. Berrie, T.A. Ryder, R.J. Nash, M.P. Hegarty, D.L. Taylor, M.A. Mobberley, J.M. Davis, E.A. Bell. D.A. Jeffries, D. Taylor-Robinson, L.E. Fellows, Lancet 1987, 1i, 1025. 12. V. Faber, A. Newell, A.G. Dalgleish, M. Malkovsky, Lancet 1987, ii, 827. 13. (a) H. Hartmann, G. Hunsmann, F. Eckstein, Lancet 1987, i, 40. (b) M. Baba, R. Pauwels, J. Balzarini, P. Herdewijn, E. De Clercq, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 145, 1080. 14. (a) P. Herdewijn, J. Balazarini, E. De Clercq, R. Pauwels, M. Baba, S. Broder, H. Vanderhaeghe, J. Med. Chem. 1987, 30, 1270. (b) E. Mattes, C. Lehmann, D. Scholz, M. von Janta-Lipinski, K. Gaertner, H.A. Rosenthal, P. Langen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 148, 78. (c) B. Polski, J.M.W. Gold, W.D. Hardy, P.A. Baron, E.E. Zuckermann, T-C. Chou, S.M. Levine, N. Flomenberg, L. Wang, K.A. Watanabe, J.J. Fox, D. Armstrong, 27th ICAAC 1987, Abstract 368, side 161. 15. (a) T.S. Lin, M.S. Chen, Y-S. Gao, I. Ghazzouli, W.H. Prusoff, J. Med. Chem. 1987, 30, 440. (b) T.S. Lin, R.F. Shinazi, W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1987, 17, 2713. (c) M. Baba, R. Pauwels, E. De Clercq, J. Desmyter, M. Vandeputte, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 142, 128. (d) J. Balazarini, G-J. Kang, M. Dalai, P. Herdewijn, E. De Clercq, S. Broder, D.G. Johns, Mol. Pharmacol. 1987, 32, 162. (e) Y. Hamamoto, H. Nakashima, T. Matsui, A. Matsuda, T. Ueda, N. Yamamoto, Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 907. 16. J. Horwitz, J. Chua, i "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry" (vol. 1), W.W. Zorbach, R.S. Tipson (eds.), Interscience, New York, side 344. 17. J. Horwitz, J. Chua, M.A. Da Rooge, M. Noel, I.L. Klundt, J. Org. Chem. 1966, 31, 205.
18. J.J. Fox, N.C. Miller, J. Org. Chem. 1963, 28, 936.
19. G. Kowollik, K. Gaertner, P. Langen, Tetrahedron Lett., 1969, nr. 44, 3863. 20. R.P. Glinski, M.S. Khan, R.L. Kal arnas, M.B. Sporn, J. Org. Chem., 1973, 38, 4299. 21. V.J. Davisson, D.R. Davis, V.M. Dixit, CD, Poulter, J. Org. Chem., 1987, 52, 1794. 22. B.E. Griffin, J. Jarman, C.B. Reese, J. Sulston, Tetrahedron, 1967, 23, 230.
23. M. Ando, H. Ohhara, K. Takase, Chem. Lett., 1986, 879.
24. T.C. Jain , I.D. Jenkins, A.F. Russell, J.P.H. Verheyden, J.H. Moffatt, J. Org. Chem., 1974, 39, 80.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et 2 3'-dideoksy-2'3 ' - didehydronukleosid med formelen
hvor
X er N eller C-H,
Y er C-R<5> eller N,
Z er C-H eller N,
R<4> er OH eller NH2, og
r<5> er H, usubstituert eller halogensubstituert alkyl med
formelen CnH2nA, eller usubstituert eller halogensubstituert alkenyl med formelen -(CH2)m-CH=CHA, hvor m er 0, 1, 2 eller 3, n er 1, 2 eller 3 og A er H, F, Cl, Br eller I,
karakterisert ved at man a) omdanner et 2'-deoksynukleosid med formelen
til et reaktivt 2,3'-anhydro-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt med formelen
og b) omdanner det reaktive 2,3'-anhydro-2'-deoksynukleosi-det fra trinn (a) til det ønskede produkt 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosidet i nærvær av tetrabutylammoniumfluorid (TBAF).
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et 2,3'-anhydro-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt, hvori pyrimidinbasen er tymin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO913456A NO172345C (no) | 1988-03-24 | 1991-09-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/173,473 US4904770A (en) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| NO891208A NO171367C (no) | 1988-03-24 | 1989-03-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider |
| NO913456A NO172345C (no) | 1988-03-24 | 1991-09-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913456L NO913456L (no) | 1989-09-25 |
| NO913456D0 NO913456D0 (no) | 1991-09-03 |
| NO172345B true NO172345B (no) | 1993-03-29 |
| NO172345C NO172345C (no) | 1993-07-07 |
Family
ID=27353092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913456A NO172345C (no) | 1988-03-24 | 1991-09-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO172345C (no) |
-
1991
- 1991-09-03 NO NO913456A patent/NO172345C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO913456D0 (no) | 1991-09-03 |
| NO913456L (no) | 1989-09-25 |
| NO172345C (no) | 1993-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1339448C (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| CA2075189C (en) | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds | |
| Mansuri et al. | Preparation of 1-(2, 3-dideoxy-. beta.-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine (d4T) and 2', 3'-dideoxyadenosine (ddA): general methods for the synthesis of 2', 3'-olefinic and 2', 3'-dideoxy nucleoside analogs active against HIV | |
| Fleet et al. | Methyl 5-0-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α β-d-threo-pentofuranoside as a divergent intermediate for the synthesis of 3'-substituted-2', 3'-dideoxynucleosides: synthesis of 3'-azido-3'-deoxythymidine, 3'-deoxy-3'-fluorothymidine and 3'-cyano-3'-deoxythymidine. | |
| US5128458A (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents | |
| HU193893B (en) | Process for preparing antiviral 2-deoxy-2,2-difluoropentozyl nucleoside derivatives | |
| JP2000501714A (ja) | β―立体配置をもつジオキソランヌクレオシドの合成のための方法および成分 | |
| US5130421A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| Béres et al. | Stereospecific synthesis and antiviral properties of different enantiomerically pure carbocyclic 2'-deoxyribonucleoside analogs derived from common chiral pools:(+)-(1R, 5S)-and (-)-(1S, 5R)-2-oxabicyclo [3.3. 0] oct-6-en-3-one | |
| FI95384C (fi) | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita | |
| JP2770162B2 (ja) | ２’− フルオロピリミジンおよび２’− フルオロプリンヌクレオシドの新しい製造方法 | |
| Eger et al. | Steric fixation of bromovinyluracil: Synthesis of furo [2, 3‐d] pyrimidine nucleosides | |
| NO172345B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| EP0340778A2 (en) | Prodrugs of 2',3'- Didehydro-2',3'-Dideoxynucleosides | |
| NO171315B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| NO171314B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| NO171316B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r | |
| CA1339861C (en) | 3roduction of 2',3' -dideoxy -2',3'-didehydronucleosides | |
| US5212294A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| Kitade et al. | Reductive cleavage of the ribose moiety in purine nucleosides using diisobutylaluminum hydride: a new method for the preparation of acyclonucleosides | |
| JP2708127B2 (ja) | マクロライド化合物 | |
| US5478928A (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides and synthetic precursors thereof | |
| KR0142110B1 (ko) | 2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로누클레오시드의 제조방법 | |
| NZ238678A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| KR100390096B1 (ko) | 알파-치환된아릴메틸렌기로씨-6위치가치환된신규한항바이러스성2,4-피리미딘디온유도체및이의제조방법 |