NO171316B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r Download PDFInfo
- Publication number
- NO171316B NO171316B NO913459A NO913459A NO171316B NO 171316 B NO171316 B NO 171316B NO 913459 A NO913459 A NO 913459A NO 913459 A NO913459 A NO 913459A NO 171316 B NO171316 B NO 171316B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dideoxy
- pyrimidine
- purine
- formula
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 13
- -1 deaza-purine Chemical compound 0.000 claims description 12
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 6
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 3
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 claims description 2
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPBRYDQRCOMYRY-IVZWLZJFSA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-methylsulfonyloxyoxolan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COS(C)(=O)=O)[C@@H](OS(C)(=O)=O)C1 JPBRYDQRCOMYRY-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQHCGMPQZCIQPS-VNSJUHMKSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQHCGMPQZCIQPS-VNSJUHMKSA-N 0.000 description 1
- XDQFBMPFEBUDIC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1C=CNC(=O)N1 XDQFBMPFEBUDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBXRHFIVUFPES-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O.CC1=CNC(=O)NC1=O AFBXRHFIVUFPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical group NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCMREXVCYFBIF-HVDHTTBBSA-N Nc1nc2n(cnc2c(=O)[nH]1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(N=[N+]=[N-])[C@H]1O Chemical compound Nc1nc2n(cnc2c(=O)[nH]1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(N=[N+]=[N-])[C@H]1O QMCMREXVCYFBIF-HVDHTTBBSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102000005583 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- ZECOJHNWIWGHIC-UHFFFAOYSA-M [F-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 Chemical compound [F-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 ZECOJHNWIWGHIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N anhydro nucleoside Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2N3C=C(C(N=C3O[C@@H]1[C@@H]2F)=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IIGJYLXJNYBXEO-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethanol Chemical compound COC(O)OC IIGJYLXJNYBXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 2 ',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleo-sider .
Erhvervet immunsviktsyndrom (AIDS) er resultatet av en infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)<1>. Dette retro-viruset utviser spesifikk tropisme for hjelpe/induktor T-celler<2>, hvilket fører til at cellene oppbrukes. Den resulterende immunundertrykkelsen predisponerer HIV-pasienter for livstruende opportunistiske infeksjoner.
Selv om det for øyeblikket ikke finnes noen helbredelse overfor AIDS, har et nukleosiddervat, 3'-azido-3'-deoksy-tymidin (AZT, Retrovir) allerede vist seg å være et virksomt middel ved behandling av AIDS i kliniske forsøk, og er blitt frigitt av myndighetene for anvendelse på pasienter med AIDS<3>. Et antall andre kjemiske og biologiske midler har vist seg å være biologisk aktive overfor HIV. 2',3'-dideoksy-cytidin (ddC), 2 ' , 3'-dideoksyadenosin (ddA)<4>, 2',3'-dideoksy-2'-3'-didehydrocytidin (d4C)<5>, suramin og analoger derav<**>, ribavarin<7>, foscarnet<8>, HPA-23^, d-penicillamin<10>, kas-tanospermin11, fusidinsyre<12>, 3'-azidoguanosin (AZG)<13> og 3'-f luor-3'-deoksytymidin (FDDT)<14> har alle vist seg å være effektive overfor HIV.
Et antall beskrivelser som er fremkommet i litteraturen har vist at 2' ,3 '-dideoksy-2*,3'-didehydrotymidin (d4T) er i besittelse av aktivitet in vitro overfor HIV i flere cellelinjer155.
2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (d4T) er blitt fremstilt av Horwitz et al. ifølge to forskjellige veier1*''17. Ved den første av disse fremgangsmåtene underkastes 3',5'-anhydroderivatet av tymidineliminerende reaksjonsbetingelser. Ved den andre av disse fremgangsmåtene
underkastes det 5'-O-beskyttende 2,3 *-anhydronukleosid-
derivatet av tymidin ringåpnings-eliminerende reaksjonsbetingelser.
Anvendelsen av anhydronukleosider som mellomprodukter ved nukleosidfremstilling er beskrevet innenfor teknikken, som foreliggende oppfinnelse hører inn under<18>.
Med den nylige oppdagelsen av styrken av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydrotymidin (d4T) som et anti-HIV-middel, blir en fremgangsmåte som muliggjør billig fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider, herunder d4T, i stor målestokk viktig.
Fremgangsmåten ifølge Horwitz for fremstilling av d4T ut fra 3 ' , 5 '-anhydroforbindelsen1**, er ikke gjennomført i større målestokk på grunn av at fullstendig fjerning av det store volumet DMSO, som anvendes ved utøvelse av fremgangsmåten ifølge Horwitz i større målestokk, er meget vanskelig å oppnå, og krever høyvakuum (0,01 mmHg og oppvarming i et temperaturområde på ca. 40-50°C) i et omfattende tidsrom. Disse betingelsene fører til spaltning av glykosidbindingen som danner tymidin som et uønsket biprodukt. Forlenget utsettelse av basiske betingelser, som er nødvendige ved anvendelse av andre oppløsningsmidler enn DMSO (f.eks. THF, DMF), fører også til dekomponering av d4T, som igjen gir tymidin som et uønsket biprodukt.
Den alternative fremgangsmåten ifølge Horwitz krever beskyttelse av 5'-OH-stillingen forut for dannelse av 2,5'-anhydronukleosidet. Dette 2,5'-anhydronukleosidet kan åpnes for oppnåelse av det 5'-O-beskyttende nukleosidet.
Det ønskede 2,3'-anhydronukleosidet kan fremstilles direkte ved omsetning av tymidin med dietyl -(2-klor-l,1-2-tri-fluoretyl)amin<1>^.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider med formelen
hvor
B er valgt fra gruppen av baser bestående av purin-, aza-purin-, deaza-purin-, pyrimidin-, aza-pyrimidin-, deazapyrimidin- og triazolringbaser, kjennetegnet ved at man
a) omsetter et utgangs-ribonukleosid med formelen
med et acyloksyisobutyrylbromid, i et polart oppløsningsmid-del under vannfrie betingelser ved en forhøyet temperatur på 75-100°c i 1-3 timer for oppnåelse av et reaktivt mellomprodukt med formelen
hvor
R er acyloksyisobutyrylgruppen, og R' er acylgruppen i acyloksyisobutyrylbromidet,
b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) en eliminerende reaksjon ved behandling av mellomproduktet i et aprotisk polart oppløsningsmiddel med et Zn/Cu-reagens for oppnåelse av et mellomprodukt med formelen
c) avspalter den 5'-O-beskyttende gruppen i mellomproduktet fra trinn (b) ved behandling av mellomproduktet med en
mild base for oppnåelse av avledet 23'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosid.
Utgangsmaterialet for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosidet er et 2'-deoksynukleosid og basekompo-nenten B er avledet fra en gruppe av baser bestående av usubstituert eller substituert pyrimidin, azapyrimidin eller deazapyrimidin, fortrinnsvis usubstituert eller substituert pyrimidin. Som basedel anvendes fortrinnsvis usubstituert eller substituert pyrimidin, svarende til den nedenfor angitte formelen for passende usubstituerte eller substituerte pyrimidinbaser. Mere foretrukket anvendes som basedel ved disse to utførelsesformene tymin (5-metyl-2,6-dihydroksypyrimidin ), cytosin (2-hydroksy-6-aminopyrimidin), uracil (2,6-dihydroksypyrimidin) eller 5-etyl-, 5-vinyl-, 5-halogenvinyl-, 5-halogenmetyl- eller 5-halogenetyl-2,6-dihydroksypyrimidin-3-yl. Mest foretrukket anvendes tymin som basedel ved disse to utførelsesformene.
Egnede usubstituerte og substituerte purinbaser omfatter purinbasene med formelen
hvor
R<1> og R<2> kan være like eller forskjellige, og er valgt blant hydrogen, hydroksy, halogen (F, Cl, Br), amino, monoalkyl-amino, dialkylamino, alkoksy og cyano, hvor alkyldelen er valgt blant C^_3-alkyl.
Egnede usubstituerte eller substituerte pyrimidinbaser omfatter pyrimidinbasene med formelen
hvor
R er hydroksy, amino eller sulfhydryl,
R<4> er hydrogen, hydroksy, amino eller sulfhydryl,
r<5> er hydroksy eller amino, og
R*" er hydrogen, C^.^-alkyl, C2_3-alkenyl, C2_3-halogenalkenyl med 1-5 halogenatomer som definert ovenfor, C2_3~alkynyl, alkoksy, hvor alkyldelen inneholder 1-3 karbonatomer, cyano og halogen (F, Cl, Br eller I).
Når B er avledet fra purinbaser, kan følgende representative eksempler nevnes:
6-aminopurin-9-yl
2-aminopurin-9-yl
2,6-diaminpurin-9-yl
2-amino-6-hydroksypurin-9-yl (guanin-9-yl) 6-hydroksypurin-9-yl.
Når B er avledet fra pyrimidinbase kan følgende representative eksempler nevnes: 2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl
5-metyl-2,4-dihydroksypyridimin-l-yl
5-etyl-2,4-amlnopyrImidin-1-yl
2-hydroksy-4-aminopyridin-l-yl
5-vinyl-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl
5-halogenvinyl-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl 5-halogenmetyl-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl 5-halogenety1-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl
Ovennevnte 5-metyl- og 5-etylsubstituenter er representative eksempler på 5-alkylsubstituenter og 5-vinylsubstituenten er et representativt eksempel på 5-alkenylsubstituenter. Eksempler på halogenatomer i 5-halogenvinyl- (eller 5-halogenalkenyl)-gruppen omfatter 1-4 F-, Cl- eller Br-atomer.
Problemene ved de i litteraturen kjente fremgangsmåtene for fremstilling av de ønskede 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydro-nukleosider ved hjelp av det reaktive 2,3'-anhydromel-lomproduktet omfatter anvendelsen av dietyl(2-klor-l,1,2-trifluoretyl)amin, et fluoraminreagens, som er vnaskelig å fremstille og som krever spesielt utstyr. Et alternativ beskrives i litteraturen og omfatter en langvarig 4-trinns-metode som omfatter 5'-O-tritylering, 3'-O-mesylering, detritylering og anhydrodannelse. I litteraturen beskrives at forskjellige andre produkter og biprodukter enn de ønskede 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosidprodukter dannes.
De spesifikke forbedringene som blir foretatt i den foreliggende fremgangsmåten og som forløper via det reaktive 2,3'-anhydromellomproduktet omfatter den overraskende erkjennelse at anvendelsen av reagenset, tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), under ikke-nukleofile betingelser gir det ønskede produktet i ren tilstand, og i stort utbytte. Anvendelsen av KOtBu/DMSO og NaOH/DMF, men ikke NaCN/DMF eller DBU/DMF eller NaOH/MeOH eller KOtBu/BuOH, i stedet for TBAF i THF eller DMF gir det ønskede produktet, selv om utbyttet er mindre og det oppnås noen uønskede biprodukter (3'-epi-tymidin) ved anvendelse av NaOH/DMF.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig nyttig ved fremstilling av forskjellige 2',3'-dideoksy-2<*>3'-didehydronukleosider, spesielt pyrimidin- og pyrinnukleo-sider, med antiviral, antimetabolsk og antineoplastisk aktivitet samt aktivitet overfor human immunsvikt-virus.
De følgende eksempler belyser noen få representative utførel-sesformer for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvis ikke annet er angitt, er alle delene og prosent-angivelsene på vektbasis og alle temperaturangivelsene er i
•c.
Biologiske data, herunder anti-HIV-data for d4T fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er ført opp i tabell I. Disse data er i overensstemmelse med publiserte data.
FORSØK
Smeltepunkter bestemmes på et "Elektrotermal"-kappilært apparat, og er ukorrigerte. TLC utføres på silisiumoksydgel-"60 F-254"-plater fra E.Merck & Co., og kolonnekromatografi utføres på flammesilisiumoksydgel (40 um partikkelstørrelse, Baker). Elementanalyse utføres av den analytiske avdelingen, Bristol-Myers, Wallingford. ^-H- og <13>C-NMR-spektre ble opptatt på et "AM360 Bruker NMR"-spektrometer med tetrametyl-silan som den interne standard. Kjemiske skift ble notert i ppm. Analytisk HPLC ble utført på en "Waters C18"-reversfase-kolonne.
3', 5'- Di- 0-( metansulfonyl) tymidin
En 3 liters, 3-halset, rundbundet kolbe ble utstyrt med en ovenfra montert omrører med propell, en 500 ml skilletrakt og en Claisen-adapter inneholdende tørrerør og termometer. Tymidin (200 g, 0,82 M) og pyridin (750 ml) ble satt til kolben. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på et vannbad (20 minutter) for oppnåelse av en klar oppløsning. Deretter ble oppløsningen avkjølt i et isbad til 0-3°C og skilletrakten ble fylt med metansulfonylklorid (206,5 g, 1,08 M). Metansul-fonylkloridet ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter uten tydelig eksoterm reaksjon. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time, og henstod deretter ved 5°C i 18 timer. Den lysebrune blandingen ble deretter utfelt i hurtig omrørt vann (3 liter) inneholdende is (ca. 500 g). Det ønskede produktet ble omgående utkrystallisert. Etter omrøring i 1/2 time ble produktet oppsamlet ved filtrering og flere ganger vasket med vann (3 x 100 ml). Det hvite faste stoffet ble deretter tørket over vakuum natten over (vekt i rå tilstand 322 g, 98$ utbytte). Produktet ble omkrystallisert fra varm aceton for oppnåelse av 267 g av et hvitt faststoff (81# utbytte), sm.p. 169-171°C (lit. 170-171°C).
<i>H.-NMR (360 MHz, d6-DMS0) S: 11,40 (s, 1H, NH), 7,50 (s, 1H, H-6), 6,21 (t, 1H, H-l'), 5,29 (m, 1H, H-3<*>), 4,45 (m, 2H, H-5'), 4,35 (m, 1H, H-4'), 3,31 (s, 6H, S02CH3), 2,50 (m, 2H, E-2' ), 1,78 (s, 3H, CH3).
Analyse (C12<H>18<N>209S2) C, H, N.
l-( 3. 5- anhydro- 2- deoksy- g- D- treo- pentofuranosyl) tymin
3',5'-Di-0-(metansulfonyl)tymidin (248 g, 0,62 M) ble porsjonsvis satt til en omrørt oppløsning av natriumhydroksid (74,7 g, 1,87 M) i vann (1,6 1). Ved tilsetningen ble reaksjonsblandingen en gulorange oppløsning. Den omrørte
oppløsningen ble deretter oppvarmet med tilbakekjøling i 2 timer. Ved avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble 6N (100 ml) saltsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved fjernelse av 1,3 1 vann. Den resulterende oppslemmingen ble avkjølt i et isbad i 2 timer. Deretter ble det faste stoffet frafiltrert og vasket forsiktig med isvann, og tørket i vakuum til konstant vekt (103,7 g, 7456). Produktet 3, sm.p. 188-190'C (lit. 190-193°C) ble anvendt under ytterligere rensning.
<1>H-NME (360 MHz, d6-DMS0) S : 11,35 (s, 1H, NH), 8,01 (s, 1H, H-6), 6.49 (q, 1H, H-l' ), 5,47 (m, 1H, H-3'), 4,88 og 4,67 (m, 2H, H-5'), 4,22 (d, 1H, H-4'), 2,47 (m, 2H, H-2<*>), 1,77 (s, 3H, CH3).
<13>C-NMR (75 MHz, d6-DMS0): 163,64 (C2), 151,10 (C4), 136,57 (C6), 109,62 (C5), 88,29 (C4'), 86,85 (cl'), 79,83 (C3'), 75,14 (C5'), 37,17 (C2'), 12,33 (CH3).
Analyse (C10<H>12<N>2046) C, H, N.
l-( 2. 3- dideoksy- P- D- glysero- pent- 2- enofuranosyl) tymin
Til en trehalset 1 liters kolbe med rund bunn, utstyrt med mekanisk omrører, termometer og nitrogentilledning, ble tørt DMSO (400 ml) og oksetan (90,0 g, 0,402 M) tilsatt. Til oppløsningen ble 97$ KOtBu (74 g, 0,643 M) tilsatt i porsjoner på 1,5 g i løpet av 25 minutter. Temperaturen ble holdt mellom 18 og 22°C ved hjelp av et eksternt isbad. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time og det ble ikke iaktatt noen ytterligere stigning i temperaturen og TLC indikerte at omsetningen var løpt ca. 90% til ende. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 21°C i 16 timer, hvorpå TLC indikerte at reaksjonen var slutt. Viskoseopp-løsningen ble helt i kaldt (4°C) toluen (3 liter), som resulterte i et beige-farvet presipitat. Blandingens temperatur steg til 20"C ved tilsetning av DMSO-oppløsningen. Blandingen ble omrystet av og til i 20 minutter, og filtrert på en 18,5 cm Buchner-trakt. Det oppsamlede, gulaktige, faste stoffet ble vasket to ganger med kald toluen og tørket under sug i 1 time. Det faste stoffet ble oppløst i 30 ml vann og 2 faser ble dannet. Blandingen ble overført til en skilletrakt og den øvre fasen (inneholdende resterende toluen) ble kastet. Den vandige fasen ble overført til et 1 liter begerglass tilsatt pH-probe, magnetpinne og termometer. Temperaturen ble senket til 10°C ved anvendelse av et eksternt isbad. Konsentrert HC1 ble dråpevis tilsatt til den omrørte oppløsningen ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 15<0>C. Etter tilsetning av HC1 (50,5 ml, 0,61 M) var pH = 7 + 0,1 og det ble dannet et presipitat. Til den tykke blandingen ble kalsiumklorid (70 g) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved 5°C i 1 time. Presipitatet ble oppsamlet og tørket i sug i 2 timer og lufttørket i 16 timer. Faststoffet ble knust og oppslemmet i varm aceton (500 ml) og filtrert. Resten på filterpapiret ble renset med varm aceton (2 x 200 ml), igjen oppslemmet i varm aceton (300 ml), filtrert og påny vasket med varm aceton (2 x 100 ml). Det kombinerte filtratet ble konsentrert til tørrhet for oppnåelse av 51,3 g (57$) d4T som et of f-white fast stoff, sm.p. 165-166°C
[Q]<g0> = 46,1<»> (c = 0,7, vann)
<1->H-NMR (360 MHz, d6-DMS0) S: 11,29 (s, 1H, NH), 7,63 (s, 1H, H-6), 6,80 (d, 1H, J=l,2 Hz, H-l'), 6,38 (d, 1H, J=5,9 Hz, H-3'), 5,90 (dd, 1H, J=l,l, 4,7 Hz, H-3' ), 5,01 (m, 1H, OH), 4,76 (s, 1H, H-4'), 3,60 (dd, 2H, J=4,8, 3,6 Hz, H-5'), 1,71 (d, 3H, J = l ,2 Hz, CH3).
<13>C-NMR (75 MHz, d6-DMS0): 164,42 (C4), 151,30(C2), 137,23 (C2'), 135,36 (C3'), 126,35 (C6), 109,33 (C5), 89,15 (Cl'), 87,56 (C4'), 62,41 (C5'), 12,15 (C5CH3).
MS m/e (metan DCI) (relativ intensitet): 225 (+H, 20), 207 (15), 193 (8), 155 (13), 127 (100), 99 (20).
IR (cm-<1>): 3463, 3159, 3033, 1691, 1469, 1116, 1093. Analyse (C10<H>12<N>204) C, H, N.
1-( 2. 3- dideoksy- g- D- glysero- pent- 2- enofuranosyl) tymin Tetrabutylammoniumfluorid (0,22 ml, 0,22 mM, 1,0 M) ble satt til en suspensjon av anhydronukleosidet (25 mg, 0,11 mM) i tørt THF (3 ml). Etter omrøring ved 22°C i 3 timer viste TLC bare utgangsmateriale. Blandingen ble oppvarmet med til-bakekjøling i 18 timer hvoretter reaksjonen forekom å være gått til ende. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum og resten oppløst i CH2Cl2/Me0H/NH40H (90:10:1). Opprensingen ble utført på en 20 mm lynkromatografisk kolonne under eluering med CHgClg/MeOH/NB^OH (90:10:1). Konsentrering av fraksjonene inneholdende produktet ga 18 mg (72$) d4T.
l-( 5- 0- trityl- 2'. 3'- tiokarbonmylribofuranosylluracil
5'-O-trityluridin (10,6 g, 22 mM) ble overført til en tørr 250 ml rundbundet kolbe under argonatmosfære. Tørt tetrahydrofuran (110 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen Omrørt helt til den ble homogen. Ved tilsetning av 1,1-tiokarbonyldiimidazol (4,3 g, 27 mM) til oppløsningen ble reaksjonsblandingen gul, og den henstod deretter under omrøring ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den resulterende sirupen ble lynkromatografert på silisiumoksydgel med etylacetat/heksan (75:25) som elueringsmiddel. Produktet ble isolert og omkrystallisert fra absolutt etanol for oppnåelse av et off-white pulver (0,8 g, 77*).
<1>H-NMR (360 MHz, CDC13) 5: 8,9 (br s, 1H, NH), 7,3 (m, 16H, 3xC6H5, H6), 5,7 (d, 1H, H5), 5,6 (m, 2H, H2', H3' ), 5,4 (m, 1H, Hl'),3,4 (q, 2H, H5').
5 '- O- trityl- 2'. 3'- dideoksy- 2', 3'- didehydrouridin l-(5'-0-trityl-23'-tiokarbonylribofuranosyl)uracil (6,0 g, 11,5 mM) ble satt til trietylfosfitt (30 ml). Trietylfosfitt ble foroppvarmet til 160°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 160°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og det resulterende glassaktige faste stoffet ble lynkromatografert på silisiumoksydgel under eluering med etylacetat/heksan (75:25). Det ønskede produktet ble isolert fra kolonnen og ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og samlet som et hvitt fast stoff (2,0 g, 4056), sm.p. 188-191°C.
<i>H-NMR (360 MHz, CDC13) S: 8,95 (br2, 1H, NH), 8,00 (d, 1H, H6), 7,5 (m, 15H, 3xC6H5), 7,2 (m, 1H, Hl'), 6,7 (m, 1H, H2'), 6,05 (m, 1H, H3' ), 5,2 (dd, 1H, H5), 5,10 (br s, 1H, H4'), 3,6 (m, 2H, H5').
2' 3'- dideoksy- 2'. 3'- didehydrouridin ( d4U)
5'-O-trityl-2',3'-dideoksy-2'3'-didehydrouridin (0,5 g, 1,1 mM) ble oppløst i en blanding av kloroform (10 ml) og metanol (2ml) inneholdende 2% p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,75 t. og nøytralisert med 2N NaOH (0,5 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten kromatografert på silisiumoksydgel under eluering med kloroform/aceton (2:1). Det ønskede produktet ble isolert som et hvitt krystallinsk fast stoff med samme fysiske og spektroskopiske karakteristika som d4U fremstilt ved en alternativ metode, sm.p. 155°C.
1-H-NMR (360 MHz, D20/DMS0) S: 7,8 (d, 1H, H6), 6,7 (m, 1H, Hl'), 6,37 (m, 1H, H2'), 5,8 (m, 1H, H3'), 5,56 (d, 1H, H5), 4,7 (m, 1H, H4'), 3,6 (m, 2H, H5').
<13>C-NMR (70 MHz, D20/DMS0): 163 (C4), 151 (C2), 141 (C2<«>), 135 (C3'), 126 (C6), 101 (C5), 89 (cl'), 87 (C4<*>), 62 (C5* ).
2' . 3'- metoksyoretylidenuridin
Uridin (50 g, 0,025 M) ble overført til en 1 liters rundbundet kolbe under nitrogenatmosfære. Tørt, friskt destillert tetrahydrofuran (500 ml) og pyridinium-p-toluensulfonat (5 g, 20 mM) ble satt til reaksjonsblandingen. Timetyl-ortoformiat (109 g, 1,03 M) ble deretter tilsatt langsomt via en tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemepratur, hvorved reaksjonsblandingen ble homogen. Vann (18 g, IM) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1/2 time hvoretter pyridin (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende hvite faste stoffet ble lynkromatografert på silisiumoksydgel for oppnåelse av det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (40 g, 6856), sm.p. ISS-i<g>CC (lit. 189-190° ).
5- 0- acetvl- 2'. 3'- dideoksy- 2', 3'- didehydrouridin
Metoksymetylidenforbindelsen (11,8 g, 41 mM) ble oppløst 1 eddiksyreanhydrid (110 ml) og p-toluensulfonat (20 mg) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet til 140°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og trietylamin (1 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og produktet kromatografert på silisiumoksydgel under eluering med kloroform/aceton (4:1) for oppnåelse av det ønskede produktet som en klar olje.
<3->H-NMR (360 MHz, DMSO) S: 11,3 (br s, 1H, NH), 7,4 (d, 1H, H6), 6,8 (m, 1H, Hl'), 6,4 (m, 1H, H2'), 5,9 (m, 1H, H3'), 5,6 (d, 1H, H5), 5,0 (m, 1H, H4'), 4,2 (m, 2H, H5'), 2,0 (s, 3H, CH3).
5'-0-(2'- acetoksyi sobutyryl1- 3- 0- acetyl- 2'- brom- 2' deoksy-urldin
Uridin (5,0 g, 0,021 M) ble suspendert i acetonitril (90 ml), og 2-acetoksyisobutyrylbromid (12,85 g, 0,063 M) ble tilsatt i løpet av 15 minutter, og reaksjonen ble oppvarmet ved 80"C i 3 timer. Den homogene oppløsningen ble avkjølt til tomtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den resulterende sirupen ble oppløst i EtOAC (200 ml) og vasket med NaHCOO ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Kromatografi på S102 (75* EtOAc/25* Heks) ga 6,7 g av et hvitt skum (67*), sm.p. 68-70°C (MS M<+> = 477).
2'. 3>- dihydro- 2,. 3'- dideoksvuridin ( D4U)
Bromur idin (2 g, 4,2 mM) ble oppløst i 3 ml DMF og satt dråpevis til en oppslemming av Zn/Cu (0,70 g, 10,5 mM) i tørt DMF (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt 12,5 timer ved romtemperatur og ikke noe utgangsmateriale kunne iaktaes ved TLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet konsentrert i vakuum i et høyvakuumsystem ved 20°C. Det resulterende hvite faste stoffet (1,1 g, 85*) ble oppløst i MeOH og avkjølt til 0°C med et is-vannbad. Vannfritt ammoniakk ble boblet gjennom i 20 minutter, og oppløsningen oppvarmet til 60"C i 18 timer. TLC avslørte en flekk svarende til D4U. Oppløsningsmidlene ble fjernet og det resulterende hvite faste stoffet ble kromatografert på S102 (10* MeOH/CH2C2) for oppnåelse av 5 g (53*) av det ønskede produktet, sm. p. 155°C (lit. 154-155°C). 1. (a) F. Barre-S1noussi, J.C. Chermann, R. Rey, M.T. Nugeyre, S. Chamaret, C. Gruest, C. Dauguet, C. Axler-Blin, C. Rouzioux, W. Rozembaum og L. Hontagnier, Science (Washington D.C.) 1983, 220, 868-871. (b) S. Broder, R.C. Gallo, N. Engl. J. Med. 1984, 311, 1292-1297.
(c) S. Broder, R.C. Gallo: Annu. Rev. Immunol. 1985, 3, 321-336.
2. M. Popovic, M.G. Sarngadharan, E. Read, R.C. Gallo, Science (Washington D.C.) 1984, 224, 497-500. (b) R.C. Gallo, M.G. Sarngadharan, M. Popovic, G.M. Shaw, B. Hahn, F. Wong-Stahl, M. Robert-Guroff, Z. Salahaddian, P.D. Markham, Prog. Allergy 1986, 37, 1-45. 3. M.A. Fischl, D.D. Richman, M.H. Grleco, M.S. Gottlieb, P.A. Volberding, O.L. Laskin, J.M. Leedom, J.E. Groopman, D. Mildvan, R.T. Schooley, G.G. Jackson, D.T. Durack, D. King, New Engl. J. Med., 1987, 317, 185. 4. H. Mitsuya, S. Broder, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1986, 83, 1911-1915. 5. (a) T.S. Lin, R. Shinazi, M.S. Chen, E. Kinney-Thomas. W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1987, 36, 311. (b) J. Balzarini, R. Pauwels, P. Herdewijn, E. Oe Clercq, D.A. Cooney, G-J. Kang, M. Dalai, D.G. Johns, S. Broder, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1986, 140, 735. 6. B.D. Cheson, A.D. Levine, D. Mildvan, L.D. Kaplan, P. Wolfe, A. Rios, J. Groopman, P. Gill., P.A. Volbéderding, B.J. Poiesz, M.S. Gottlieb, H. Holden, D.J. Volsky, S.S. Silver, M.J. Hawkins, J. Amer. Med. Assoc. 1987, 258, 1347. 7. (a) J. Balzarini, H. Mitsuya, E. De Clercq, S. Broder, Int. J. Med., 1986, 37, 451. (b) S.W. Mitchell, D.R. H1cks, J.B. McCormick, Lancet 1984, 11, 1367. 8. (a). P.S. Sarin, Y. Taguchi, D, Sun, A; Thornton, R.C. Gallo, B. Oberg, Biochem. Pharmacol. 1985, 34, 4075. (b) E.G. Sandstrom, J.C. Kaplan, R.E. Byington, M.S. Hirsch, Lancet 1985, i, 480.
9. H.C. Lane, A.S. Fauci, Ann. Intern. Med. 1985, 103, 714.
10. P. Chandra, P.S. Sarin, Arznrim-Forsch/Drug Res. 1986, 36, 184. 11. A.S. Tyms, E.M. Berrie, T.A. Ryder, R.J. Nash, M.P. Hegarty, D.L. Taylor, M.A. Mobberley, J.M. Davis, E.A. Bell. D.A. Jeffries, D. Taylor-Robinson, L.E. Fellows, Lancet 1987, ii, 1025. 12. V. Faber, A. Newell, A.G. Dalgleish, M. Malkovsky, Lancet 1987, ii, 827. 13. (a) H. Hartmann, G. Hunsmann, F. Eckstein, Lanéit 1987, i, 40. (b) M. Baba, R. Pauwels, J. Balzarini, P. Herdewijn, E. De Clercq, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 145, 1080. 14. (a) P. Herdewijn, J. Balazarini, E. De Clercq, R. Pauwels, M. Baba, S. Broder, H. Vanderhaeghe, J. Med. Chem. 1987, 30, 1270. (b) E. Mattes, C. Lehmann, D. Scholz, M. von Janta-Lipinski, K. Gaertner, H.A. Rosenthal, P. Langen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 148, 78. (c) B. Polski, J.M.W. Gold, W.D. Hardy, P.A. Baron, E.E. Zuckermann, T-C. Chou, S.M. Levine, N. Flomenberg, L. Wang, K.A. Watanabe, J.J. Fox, D. Armstrong, 27th ICAAC 1987, Abstract 368, side 161. 15. (a) T.S. Lin, M.S. Chen, Y-S. Gao, I. Ghazzouli, W.H. Prusoff, J. Med. Chem. 1987, 30, 440. (b) T.S. Lin, R.F. Shinazi, W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1987, 17, 2713. (c) M. Baba, R. Pauwels, E. De Clercq, J. Desmyter, M. Vandeputte, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 142, 128. (d) J. Balazarini, G-J. Kang, M. Dalai, P. Herdewijn, E. De Clercq, S. Broder, D.G. Johns, Mol. Pharmacol. 1987, 32, 162. (e) Y. Hamamoto, H. Nakashima, T. Matsui, A. Matsuda, T. Ueda, N. Yamamoto, Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 907. 16. J. Horwitz, J. Chua, i "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry" (vol. 1), W.W. Zorbach, R.S. Tipson (eds.), Interscience, New York, side 344. 17. J. Horwitz, J. Chua, M.A. Da Rooge, M. Noel, I.L. Klundt, J. Org. Chem. 1966, 31, 205.
18. J.J. Fox, N.C. Miller, J. Org. Chem. 1963, 28, 936.
19. 6. Kowollik, K. Gaertner, P. Langen, Tetrahedron Lett., 1969, nr. 44, 3863. 20. R.P. Glinski, M.S. Khan, R.L. Kal arnas, M.B. Sporn, J. Org. Chem., 1973, 38, 4299. 21. V.J. Davisson, D.R. Davis, V.M. Dixit, CD. Poulter, J. Org. Chem., 1987, 52, 1794. 22. B.E. Griffin, J. Jarman, C.B. Reese, J. Sulston, Tetrahedron, 1967, 23, 230.
23. M. Ando, H. Ohhara, K. Takase, Chem. Lett., 1986, 879.
24. T.C. Jain , I.D. Jenkins, A.F. Russell, J.P.H. Verheyden, J.H. Moffatt, J. Org. Chem., 1974, 39, 80.
Claims (4)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosid med formelen
hvor
B er valgt fra gruppen av baser bestående av purin-, aza-purin-, deaza-purin-, pyrimidin-, aza-pyrimidin-, deazapyrimidin- og triazolringbaser, karakterisert ved at man a) omsetter et utgangs-ribonukleosid med formelen
med et acyloksyisobutyrylbromid, i et polart oppløsningsmid-del under vannfrie betingelser ved en forhøyet temperatur på 75-100°c i 1-3 timer for oppnåelse av et reaktivt mellomprodukt med formelen
hvor R er acyloksyisobutyrylgruppen, og R' er acylgruppen i acyloksyisobutyrylbromidet, b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) en eliminerende reaksjon ved behandling av mellomproduktet i et aprotisk polart oppløsningsmiddel med et Zn/Cu-reagens for
oppnåelse av et mellomprodukt med formelen c) avspalter den 5'-O-beskyttende gruppen i mellomproduktet fra trinn (b) ved behandling av mellomproduktet med en mild base for oppnåelse av avledet 2',3'-dideoksy-23'-didehydronukleosid.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at basen B velges blant purin- og pyrimidinbaser.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basen B som anvendes er en pyrimidinbase.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at pyrimidinbasen som anvendes er uridin eller 5-metyluridin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO913459A NO171316C (no) | 1988-03-24 | 1991-09-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/173,473 US4904770A (en) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| NO891208A NO171367C (no) | 1988-03-24 | 1989-03-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider |
| NO913459A NO171316C (no) | 1988-03-24 | 1991-09-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913459L NO913459L (no) | 1989-09-25 |
| NO913459D0 NO913459D0 (no) | 1991-09-03 |
| NO171316B true NO171316B (no) | 1992-11-16 |
| NO171316C NO171316C (no) | 1993-02-24 |
Family
ID=27353095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913459A NO171316C (no) | 1988-03-24 | 1991-09-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO171316C (no) |
-
1991
- 1991-09-03 NO NO913459A patent/NO171316C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO171316C (no) | 1993-02-24 |
| NO913459D0 (no) | 1991-09-03 |
| NO913459L (no) | 1989-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1339448C (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
| Tanaka et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT) | |
| WO1989012061A1 (en) | Pyrimidine nucleosides and intermediates | |
| US5128458A (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents | |
| FI63946C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5'deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5-fluoruridin | |
| US5130421A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| WO1996032403A2 (de) | Neue cytosin- und cytidinderivate | |
| Kasnar et al. | Synthesis of 2′, 3′-Dideoxy-and 3′-Azido-2′, 3′-dideoxy-pyridazine Nucleosides as Potential Antiviral Agents | |
| NO171316B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r | |
| EP0340778A2 (en) | Prodrugs of 2',3'- Didehydro-2',3'-Dideoxynucleosides | |
| NO171314B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| NO171315B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| US5175267A (en) | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases | |
| CA1339861C (en) | 3roduction of 2',3' -dideoxy -2',3'-didehydronucleosides | |
| NO172345B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider | |
| US5212294A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| KR0142110B1 (ko) | 2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로누클레오시드의 제조방법 | |
| Marchand et al. | Stereospecific synthesis of unnatural β-L-enantiomers of 2-chloroadenine pentofuranonucleoside derivatives | |
| Anderson et al. | Synthesis of certain 3‐alkoxy‐1‐β‐D‐ribofuranosylpyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines structurally related to adenosine, inosine and guanosine | |
| US5478928A (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides and synthetic precursors thereof | |
| NZ238678A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| Marchand et al. | Synthesis and Antiviral Evaluation of Unnatural β-L-Enantiomers of 3′-Fluoro-and 3′-Azido-2, 3′-dideoxyguanosine Derivatives | |
| Hřebabecký et al. | Synthesis of 3'-azido-2', 3'-dideoxy-6-methyluridine, 2', 3'-dideoxy-6-methyluridine and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-6-methyluridine | |
| Larsen et al. | Synthesis of 2, 3’-Anhydro-2’-deoxyuridines and 2’, 3’-Didehydro-2’, 3’-dideoxyuridines Using Polymer Supported Fluoride |