NO172275B - Oralt antitannstenpreparat - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et oralt antitannstenpreparat. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen vandige, orale preparater som inneholder komplekser av vannoppløselige, ikke-toksiske aluminiumsalter og visse alifatiske carboxylsyrer og vannoppløselige salter derav.

Dentalforskningen har frembragt vesentlige bevis for at tap av tenner etter 40-årsalderen overveiende er en følge av forhold som involverer tannrothinnen snarere enn tannråte. En viktig faktor som bidrar til tannrothinnesykdom er oppsam-ling av tannsten (f.eks. tartrater fra spytt) på tennene. Disse avsetninger bidrar til betennelse av det omgivende tann-kjøtt, og etter hvert som tilstanden blir alvorligere, påvir-kes også den bærende benstruktur. Disse reaksjoner fører til ødeleggelse av de bærende strukturer og påfølgende tap av tennene .

Et bredt utvalg av kjemiske og biologiske midler er i faget blitt omtalt som anvendelige for å sinke tannstendannel-sen eller for å fjerne tannsten etter at den er blitt dannet. Periodisk mekanisk fjerning av kalkavsetninger foretas som en rutine av tannlegen eller tannpleieren. Imidlertid er det en vesentlig andel av befolkningen som ikke sørger for periodisk mekanisk fjerning av avsetninger, enten på grunn av ulempene som er forbundet med å oppsøke en tannlege, eller av andre grunner. Således er det primære siktemål med oppfinnelsen å utnytte preparater som inneholder aluminiumcarboxylatkomplek-ser som er overraskende og uventet effektive som antitann-stensmidler (dvs. midler som er anvendelige for å redusere en tendens hos oralt hårdvev til å akkumulere tannsten), og som like fullt trygt kan anvendes i munnhulen.

Det er angitt i US patentskrift nr. 4 146 605 at visse aluminiumforbindelser kan være effektive i antitannstenpreparater beregnet for oral anvendelse, som f.eks. tann-pleiepreparater, tannpastaer og tyggegummi. I henhold til dette US patentskrift må aluminiumet foreligge "hovedsakelig i ionisk form". Det angis i patentskriftet at "den aktive bestanddel med hensyn til antitannstenaktivitet er aluminiumio-net" og at "en teori som forklarer virkningen av aluminium i forbindelse med oppfinnelsen, går ut på at aluminium kan in-volveres i en reaksjon av utvekslingstypen som finner sted på overflaten av tannsten". Preparater i overensstemmelse med nevnte US patentskrift har imidlertid ikke vært effektive mot tannsten, tilsynelatende fordi de er basert på ionisk aluminium som aktiv bestanddel.

Også anvendelse av carboxylsyrer sammen med kalsinert kaolin i en tyggegummi er funnet å gi fordeler med hensyn til tannstenbekjempelse. Eksempelvis er det i US patentskrift nr. 4 400 372 beskrevet et slikt preparat som, anvendt for tann-puss, hevdes å fjerne tannsten og hindre ny dannelse av tannsten. Antitannstenmekanismen som gjør seg gjeldende for den omtalte forbindelse, er representativ også for andre materialer hvis virkning mot tannsten er basert på fysiske virkemidler snarere enn på kjemiske virkemidler.

Foreliggende oppfinnelse er basert på den erkjennelse at komplekser av visse aluminiumsalter og visse alifatiske carboxylsyrer og deres salter oppviser overraskende antitannstenaktivitet, spesielt sammenlignet med tilsvarende materialer som enten ikke inneholder noe aluminium, eller som inneholder ikke-kompleksdannet ionisk aluminium i fravær av en kompleksdannende alifatisk carboxylsyre eller et salt derav.

Med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det således et oralt antitannstenpreparat som er kjennetegnet ved at det i det vesentlige består av: et aluminium-carboxylat-kompleks som omfatter et vannløselig, ikke-toksisk aluminiumsalt og en alifatisk carboxylsyre eller et vannløselig salt av denne, som er valgt blant sitronsyre, ascorbinsyre, eplesyre, glycerolsyre, glucolsyre, malonsyre, gluconsyre, vinsyre og tartronsyre og sal-tene av disse, hvor det molare forhold mellom carboxylsyren eller saltet av denne, og aluminiumsaltet er i området fra 6:1 til 1:3, og

en bærer som er egnet for bruk i munnhulen,

hvilket preparat har en pH i området fra 2 til 10 og er i det vesentlige fritt for ionisk aluminium, og hvor aluminium-carboxylat-komplekset er til stede i en mengde som er større enn 0 og som er opp til 25 vekt% av preparatet.

Fordelene med oppfinnelsen kan oppnås over et bredt område for mengdeforholdet mellom aluminium og carboxylsyre, avhengig av pH-verdien, den benyttede kompleksdannende car boxylsyre og dannelsen av det ønskede kompleks med aluminium. Aluminium-carboxylat-kompleksene tjener til å inhibere tannstendannelse og samtidig til å påvirke pathogene orale mik-roorganismer, slik at forekomsten av tannkjøttbetennelse redu-seres. Regelmessig bruk av et oralt preparat av den beskrevne type vil redusere dannelsen av tannsten.

De orale antitannstenpreparater ifølge oppfinnelsen omfatter et vannoppløselig kompleks av et ikke-toksisk aluminiumsalt og en stabil, kompleksdannende carboxylsyre eller et vannoppløselig salt derav, i hvilket preparat tilstedeværelsen av frie aluminiumioner holdes på et minimum. Med "orale preparater" menes her produkter som anvendes i munnen, og som kom-mer i kontakt med praktisk talt alle tannflater. Slike produkter innbefatter f.eks. tannkrem, munnvann, tyggegummi, tabletter, topiske oppløsninger, forebyggende pastaer og lignende* I tillegg til de vandige aluminium-carboxylsyre-komplekser omfatter slike orale preparater også en bærer som er egnet for bruk i munnhulen, som f.eks. rense- og poleringsmidler, skummemidler, tyggegummibasismaterialer, fuktemidler og lignende og som i det nedenstående omtales som konstituerende bestanddeler av tannkremer, tyggegummier og forebyggende pastaer, og som i tillegg til vann og andre væsker tjener som bærere i munnvann og topiske oppløsningsmidler.

Det antas at de vannoppløselige, aluminium-carboxylsyrekomplekser ifølge oppfinnelsen omfatter aluminium i okta-ederkoordinering med toverdige eller flerverdige ligander be-stående av alifatiske carboxylsyrer som har minst én hydroxy-lgruppe (eller ketogruppe) i nabostilling til en carboxylsyre eller minst to carboxylsyrer som er adskilt med høyst ett car-bonatom. Koordinering av carboxylater av denne type, hvor hyd-roxyl- og carboxylgrupper er de eneste donorer, gir toverdige og flerverdige ligander som danner 5- og/eller 6-leddede che-latringer med aluminium. Det antas videre at et viktig trekk ved disse komplekser består deri at oktaederkoordineringsskal-let ikke nødvendigvis er mettet, men gir mulighet for diverse hydratiserte og hydroxylerte varianter, avhengig av pH-verdien, som er i stand til å koordineres med fosfatgrupper og derved "blokkere" mineraliseringsseter, hvilket gjør dem anvendelige som effektive antitannstenmidler. I motsetning her- til vil en flerverdig ligand, som f.eks. ethylenidamintetraed-diksyre (EDTA) fullstendig mette aluminiumets koordinerings-skal? derved gi et så bemerkelsesverdig stabilt kompleks at ingen koordineringsseter blir tilgjengelige, og EDTA-komplekset er således ikke anvendelig som en tannstenin-hibitor.

De vandige aluminium-carboxylsyrekomplekser som anvendes i henhold til oppfinnelsen, kan fremstilles etter mange forskjellige metoder, såfremt aluminiumioner og kompleksdannende carboxylationer tilveiebringes i et vandig medium ved en pH-verdi i området fra 2 til 10. Dette pH-område er vesentlig, fordi carboxylatkompleksene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, kun kan eksistere innenfor dette pH-område. Under pH 2 vil de hydratiserte aluminiumforbindelser Al(H20)6+3 foreligge i overveiende mengde, og ved pH-verdi høyere enn 10 vil det tetraedriske hydroxylerte kompleks, som er kjent som aluminat, A1(0H)4-, utgjøre hovedbestanddelen. Det foretrukne pH-område er området fra 4 til 8, og dette innstilles fortrinnsvis gjennom en hensiktsmessig avpasning av mengden av aluminiumsalter til mengden av carboxylatsalter eller ved tilsetning av et alkalisk eller surt middel.

Carboxylatliganden og aluminiumionene kan tilføres innenfor et bredt molforholdområde som er avhengig av pH-verdien, det benyttede kompleksdannende carboxylat og den led-sagende dannelse av det ønskede kompleks med aluminium. Imidlertid kan fordelene med oppfinnelsen oppnås ved bruk av mol-forhold mellom carboxylat og aluminium i området fra 6:1 til 1:3.

Aluminium-carboxylat-kompleksene kan dannes ved tilsetning av aluminiumioner og kompleksdannende carboxylationer i de angitte mengdeforhold i et vandig medium ved en pH-verdi i området fra 2 til 10. Dannelsen av de ønskede komplekser synes å være optimal i pH-området fra 4 til 8. Alternativt kan de ønskede komplekser dannes in situ under fremstillingen av orale preparater dannet i henhold til oppfinnelsen. Det kan være ønskelig å fremstille kompleksene og å utelukke tilstede-værelse av passive ioner som ville kunne påvirke smaken på en uheldig måte. Egnede fremstillingsveier med dette for øye innbefatter omsetning av natriumaluminat med carboxylsyren i et vandig medium for direkte dannelse av komplekset. En annen metode går ut på å omsette aluminiumsulfat med carboxylsyren og deretter fjerne sulfatanionet gjennom tilsetning av barium-hydroxyd, slik at man samtidig får utfelt passive ioner og får innstilt pH-verdien. Ytterligere en metode involverer det trinn å lede en oppløsning inneholdende passive ioner gjennom en ionebyttekolonne med blandet skikt i den hensikt å oppnå et system som er fritt for passive ioner. Det vil også kunne benyttes en rekke andre prosedyrer som vil være åpenbare for fagfolk på området.

Det vannoppløselige aluminiumsalt er valgt fra den gruppe som gir aluminiumioner i oppløsning som er tilgjengelige for dannelse av antitannsten-carboxylatkompleksene som anvendes i henhold til oppfinnelsen. Egnede aluminiumsalter innbefatter aluminiumacetat, aluminiumammoniumsulfat, alumi-niumbromat, aluminiumbromid, aluminiumklorat, aluminiumklorid, aluminiumjodid, aluminiumlactat, aluminiumnitrat, aluminium-fenolsufonat, aluminiumkaliumsulfat, aluminiumnatriumsulfat, aluminiumsulfat, kaliumaluminat og natriumaluminat. Aluminiumklorid og aluminiumkaliumsulfat foretrekkes, fordi de er lett oppløselige, er lette å anskaffe og er anerkjent ufarlige i bruk.

De stabile kompleksdannende carboxylsyrer som kan anvendes innbefatter dicarboxylsyrer (f.eks. malonsyre, methylmalonsyre, dimethylmalonsyre og oxalsyre), tricarboxyl-syrer (f.eks. carboxymalonsyre), a-hydroxymonocarboxylsyrer (f.eks. acetonsyre, askorbinsyre, gluconsyre, glycerinsyre, glycolsyre, 2-hydroxysmøresyre, 2-hydroxyhexansyre, 2-hydroxy-2-methylsmørsyre, 2-hydroxy-3-methylsmørsyre, hydroxyvale-riansyre, idonsyre, melkesyre og leucinsyre), a-ketomono-carboxylsyrer (f.eks. acetylpyrovinsyre, 2-ketosmørsyre og pyrovinsyre), a-hydroxydicarboxylsyrer (f.eks. citramalein-syre, dihydroxymaleinsyre, dihydroxymaleinsyre, dihydroxymalo-nsyre, dihydroxyvinsyre, dimethylmaleinsyre, dimethylmalonsyre, glucarsyre, hydroxyfumarsyre, hydroxyisoravsyre, hydro-xymaleinsyre, 2-hydroxyglutarsyre, eplesyre, slimskyre, vinsyre og tartronsyre), a-ketodicarboxylsyrer (f.eks. 2-ketoadi-pinsyre, 2-ketoglutarsyre, ketomalonsyre, oxaeddiksyre og tri-hydroxyglutarsyre), og a-hydroxytricarboxylsyrer (f.eks. sit ronsyre, 1,2-dihydroxy-l,2,3-propantricarboxylsyre, isositron-syre og hydroxymethantricarboxylsyre).

De foretrukne kompleksdannende carboxylsyrer i henhold til oppfinnelsen, er a-hydroxycarboxylsyrer, inklusive naturlig forekommende og vanlig benyttede næringsmiddelsyrer, som sitronsyre, eplesyre, vinsyre, askorbinsyre, glycerolsyre, glucolsyre, tartronsyre, malonsyre og gluconsyre.

Aluminium-carboxylat-kompleksene bør vanligvis tilveiebringes i en mengde svarende til fra mer enn 0 vekt% til 25 vekt% av det orale preparat. En økning i mengden av kompleksene utover dette vil begrenses av kompleksets opp-løselighet og av hensyn til smaken.

Carboxylsyren og aluminiumsaltet innlemmes sammen med bærere som egner seg for anvendelse i munnhulen, i orale preparater som f.eks. tannkremer, forebyggende pastaer, munnvann, topiske oppløsninger, tyggegummier, tabletter og lignende. Egnede bærere vil i tilfelle av tannkremer og forebyggende pastaer innbefatte rense- og poleringsmidler og de andre bestanddeler som vanligvis benyttes i tannkremer og forebyggende pastaer. For topiske oppløsninger og munnvann vil egnede bærere innbefatte vann og andre væsker. En egnet tyggegummibærer innbefatter hvilke som helst av de tyggegummibasismaterialer som fås i handelen, og de andre bestanddeler som vanligvis benyttes i tyggegummier. I tabletter kan det benyttes bærere som f.eks. sorbitol, xylitol, dextrose, fructose og lignende.

De nye preparater oppviser en vesentlig grad av effektivitet med hensyn til å inhibere såvel igangsettelse av forkalkning som mineralisering av tannsten på oralt hårdvev. Preparatenes antitannstenaktivitet er overraskende meget høyere enn den som kan oppnås ved hjelp av aluminiumioner i fravær av en kompleksdannende carboxylsyre, og som tidligere er omtalt i faget.

Det antas nu at tannstendannelse finner sted når kal-sium og fosfat i spytt mineraliserer fosfoproteolipid-materialet i plaqueavsetningene på tennene ved tannkjøttkan-ten. Det antas at aluminium-carboxylsyrekomplekset i det orale preparat ifølge oppfinnelsen koordineres med fosfatene i fos-foproteolipidene og derved "blokkerer" de seter ved hvilke mineralisering ellers ville kunne igangsettes. Graden i hvil ken denne mekanisme lykkes i å hindre igangsetting av forkalkning, er i stor utstrekning avhengig av den grad i hvilken aluminium-carboxylat-komplekset "blokkerer" setet. Fordi fri-gjøringen av de aktive antitannstenmidler og den derav føl-gende blokkering av mineraliseringsseter synes å være tidsav-hengig, har det vist seg at en økning av den tid det orale preparat befinner seg i kontakt med munnhulen, avstedkommer en dramatisk økning i inhiberingen av tannsten. Følgelig foretrekkes det å øke oppholdstiden for det orale preparat i munnen ved at det anvendes med f.eks. en tyggegummi eller en pas-till som bærer.

Orale preparater tilpasset regelmessig bruk, som f.eks. tannkremer og lignende, inneholder vanligvis fra 10 til 95 vekt% av et rense- og poleringsmiddel som en bærer egnet for bruk i munnhulen. Forskjellige rense- og poleringsmidler som egner seg for bruk i tannkremer, innbefatter rensede, kalsinerte kaoliner som beskrevet i US patentskrift nr. 4.122.163, blandinger av kalsihert kaolin og talkum som beskrevet i US patentskrift nr. 4 428 928, aluminiumsilicater, utfelt silica, silicageler, aluminiumoxyd, uoppløselige meta-fosfater og pyrofosfater, samt blandinger derav. En annen klasse av slipemidler som egner seg for bruk i preparatene, er partikkelformige, varmherdende, polymeriserte harpikser inn-befattende f.eks. melaminer, fenolharpikser, ureaharpikser, melamin-ureaharpikser, urea-formaldehyder, tverrbundne epoxy-der og tverrbundne polyestere. De foretrukne slipemidler er rensede, kalsinerte kaoliner.

En mindre, men effektiv og ikke-toksisk mengde av en fluoridforbindelse, vanligvis i en mengde som er tilstrekkelig til å tilveiebringe fra 0,01 til 1,0% fluoridioner (fortrinnsvis ca. 0,1% fluoridioner), kan også innlemmes i preparatet for å gjøre dette anticariogent. Fluoridforbindelser som gir fluoridioner i vandig oppløsning, og som således egner seg for bruk i de orale preparater ifølge oppfinnelsen, er vel-kjente i faget. Eksempler på slike forbindelser er vannopp-løselige fluoridsalter som f.eks. natriumfluorid, tinn(II)-fluorid og natriummonofluorfosfat. Andre egnede til-setninger er aluminiumfluorid, tinn(IV)fluorid, kaliumfluorid, sinkfluorid, indiumfluorid, blyfluorid, jernfluorid og am- moniumfluorid, samt mer komplekse tilsetningsmidler som f.eks. fluorsilicater, fluorzirconater, fluortannitter, fluorborater, fluortitanater, fluorgermanater og diverse organiske fluori-der. Også blandinger av egnede fluoridtilsetninger kan benyttes. Natriummonofluorfosfat og natriumfluorid foretrekkes.

Også kationiske antibakterielle midler kan eventuelt settes til preparatene ifølge oppfinnelsen. Egnede slike midler er blant annet kvartære ammoniumforbindelser, som f.eks. benzethoniumklorid og cetylpyridiniumklorid; biguanider, som f.eks. klorhexidin, alexidin og hexetidin; og polyhexamethy-lenbiguanidhydroklorid. Disse midler kan anvendes i effektive mengder i området fra 0,01 til 5 vekt% av tannkremen.

Tannpasta krever et bindemateriale for å frembringe de ønskede konsistensegenskaper. For dette formål kan det benyttes naturgummibindematerialer som f.eks. xanthangummi, tra-gacanthgummi, karayagummi, gummi arabicum, guargummi og lignende, samt tangderivater som f.eks. carragheen og alginat, og vannoppløselige cellulosederivater, som f.eks. hydroxy-ethyl-cellulose og natriumcarboxymethylcellulose. Det er ønskelig at de materialer som benyttes, er de som er mest forlikelige med fluoridioner og aluminium-carboxylsyre-kompleksene som anvendes i henhold til oppfinnelsen. Bindematerialer som ikke har ioniske grupper, som f.eks. hydroxyethylcellulose, foretrekkes spesielt. Konsistensforbedringer kan også oppnås gjennom inn-lemmelse av et ytterligere matriale som f.eks. kolloidalt mag-nesiumaluminiumsilicat, avrøket silica eller lignende. For å oppnå en tilfredsstillende tannpasta kan det benyttes for-tykningsmidler i en mengde av fra 0,5 til 5,0 vekt%.

Tannpastaer inneholder vanligvis organiske overflateaktive midler, som kan være anioniske, kationiske, ikke-ioniske eller amfolyttiske. Egnede skummemidler innbefatter, men er ikke begrenset til, vannoppløselige. alkylsulfater med fra 8 til 18 carbonatomer i alkylkjeden, som f.eks. natrium-laurylsulfat, vannoppløselige salter av sulfonerte monoglycer-ider av fettsyrer med fra 10 til 18 carbonatomer i alkyl-radikalet, som f.eks. natriumkokosnøtt-monoglyceridsulfonat, salter av fettsyreamider av tauriner, som f.eks. natrium-N-methyl-palmitoyltaurin, og salter av fettsyreestere av ise-thionsyre. Andre særlig velegnede overflateaktive midler er ikke-ioniske midler som f.eks. kondensater av sorbitanmono-stearat og ethylenoxyd, copolymerer av poly(oxypropyl)-poly-(oxyethylen)-typen og amfotære midler som f.eks. kvatærniserte imidazolderivater. Anvendelige kationiske overflateaktive ger-micider og antibakterielle forbindelser innbefatter tertiære aminer inneholdende @en fettalkylgruppe og to poly(oxyethylen-)grupper, benzyldimethylstearylammoniumklorid og diisobutyl-fenoxyethoxyethyl-dimethylbenzylammoniumklorid. Overflateaktive midler kan benyttes i preparatene ifølge oppfinnelsen i en mengde av fra 0,5 til 5,0 vekt% av det totale preparat.

Det er også ønskelig å innlemme en viss mengde fuk-temiddel i tannpastaen for å hindre denne i å herdne. Materialer som det er vanlig å benytte for dette formål, innbefatter glycerol, sorbitol og andre spiselige flerverdige alkoholer. Fuktemidlene kan utgjøre inntil 80% av tannpastaen.

Også smaksstoffer kan innlemmes i tannpastaen, derib-lant små mengder av oljer av grønnmynte, vintergrønn og peppermynte eller andre naturlig forekommende eller syntetiske smaksstoffer, og likeledes søtningsmidler som f.eks. sac-charin, cyclamat, aspartam, dextrose og levulose.

Noen eksempler på foretrukne tannkremer er gitt i det nedenstående.

Eksempel 1 - Tannkrem

Eksempel 2 - Tannkrem

Tannkremer som er sammensatt som ovenfor beskrevet, egner seg for hyppig bruk på tennene (f.eks. flere ganger pr. dag.) Slik bruk representerer en ny og anvendelig metode for å bek j empe tannsten.

Egnede råmaterialer for gummibasismaterialer som kan anvendes ved preparatet i henhold til oppfinnelsen, innbefatter chicle, lateks, RBH-harpiks, estergummi, petroleumvoks, harpikser, krongummi, Malsamateriale, PUC, picllylittharpiks, candelillavoks, chiquibilgummi, polyvinylacetat, styren-butadien og lignende. Egnede konvensjonelle klebetyggegum-mibasismaterialer innbefatter "Paloja T", "Firm Paloja T" og "Nova T". Egnede ballongtyggegummibasismaterialer innbefatter "Pajola Bubble T", "Ladco T" og "Grande Bubble T". Alle disse basismaterialer føres i handelen (L.A. Dreyfus Corporation, P.O. Box 500, South Plainfield, New Jersey, USA). Gummibasismaterialet anvendes normalt i en mengde av 10-60% av den totale gummivekt. Med fordel utgjør gummibasismaterialet 15-30%, fortrinnsvis 18-26%, av det totale gummimateriale.

I tillegg til aluminium-carboxylsyre-komplekset og det beskrevne gummibasismateriale kan tyggegummier i henhold til oppfinnelsen omfatte eksipienter som f.eks. maissirup, sucrose, sorbitol, xylitol og andre smaksstoffer og søt- ningsmidler, samt diverse inerte fyllstoffer.

Eksipientbestanddelene i tyggegummien kan inkludere hvilke som helst av de konvensjonelle smaks- og søtningsbe-standdeler, i en mengde av 30-80% av tyggegummiens totalvekt. Smaksstoffer som grønnmynte, peppermynte, vintergrønn, frukt-smaksstoffer og lignende kan benyttes.

Inerte fyllstoffbestanddeler, som f.eks. talkum, sorbitol, mannitol, glycerin, lecithin eller lignende innlemmes i gummibasismaterialet for å bedre konsistensen av det totale materiale.

De ovenfor omtalte gummibasismaterialer, eksipienter og fyllstoffer er alle kjente tyggegummibestanddeler og anvendes i konvensjonelle mengder. De utgjør derfor i seg selv ingen del av den foreliggende oppfinnelse.

Nedenfor gis noen eksempler på foretrukne orale preparater .

Eksempel 3 - Tyggegummi

Eksempel 4 - Munnvann Eksempel 5 - Forebyggende pasta

Eksempel 6 - Tabletter

1. Laboratorieundersøkelser.

De tannsteninhiberende egenskaper av eksperimentelle og kommersielle tannpastaer ble undersøkt in vitro under anvendelse av en innretning (den såkalte "tannstenmaskin") som simulerer munnhulen. Tannstenmaskinen omfatter en elektrisk motor som driver en plaststav med en konstant hastighet på 1 rpm. Gjengede hull, i hvilke det er innskrudd prøvningstenner, er anordnet med regelmessige mellomrom i plaststavens lengder-etning. Prøvningstennene dreies rundt i spytt i en plastbehol-der som er lukket mot atmosfæren.

Fortenner fra kveg ble trimmet og deretter montert i kvadratiske blokker med sidekant 1,5 cm ved bruk av selvher-dende acrylplast for dental bruk. En plastskrue ble satt inn i baksiden av hver blokk under monteringen for å feste blokken til plaststaven. Forekomsten av plater og overflateuregelmes-sigheter på den labiale overflate ble redusert ved bruk av en diamantskive, hvoretter det ble foretatt behandling med en vandig pimpstenoppslemning.

Spytt ble oppsamlet fra laboratoriepersonell hver dag i éngangs plastbegere. Friskt spytt ble anbragt i beholderen hver dag, etter at prøvningstennene var blitt skyllet ved å dreies rundt i destillert vann i to minutter. Etter behandlingen ble det foretatt ytterligere en to minutters skylling med vann. Tannstenmaskinen ble holdt ved 37°C i en inkubator i 4 uker, unntatt under den daglige spyttutskiftning og under behandlingene.

Omtrent 25 ml av den eksperimentelle oppløsning ble hellet over i ett av kamrene av en i kammere inndelt beholder. I det andre kammer ble det hellet destillert vann. De 8 prøv-ningstenner for hver beholder ble dreiet rundt i oppløsningene ved romtemperatur i 5 minutter hver dag. Etter behandlingen ble prøvningstennene dreiet rundt i destillert vann i to minutter i sine respektive kammere for å hindre spredning av forurensninger. pH-verdien for prøveoppløsningene ble innstilt med natriumhydroxydoppløsninger.

Etter fullført 4 ukers testperiode ble prøvningsten-nene forsiktig skrudd løs fra plaststaven og tillatt å tørre i luft. Avsetningene ble omhyggelig fjernet fra emaljeoverflaten av hver prøvningstann med en tannskrape og overført til et veiepapir, og de ble veiet individuelt for hver tann. Fysi-kalske analyser av tannstensavsetningene fra prøvningstennene ble deretter foretatt for å bestemme den prosentvise forkal-kede mengde.

Et sammendrag av vektmengdene av tannstensavsetninger dannet ved forsøk hvor det ble benyttet forskjellige aluminium-carboxylat-behandlingsgrupper, er gitt i tabell 1. I 9 separate forsøk avstedkom aluminium-carboxylat-kompleksene be-tydelige reduksjoner i tannstensavsetningen og forkalkningen sammenlignet med kontrollforsøk utført i vann.

2. Dyreforsøk.

I tillegg til de ovenstående laboratorieforsøk utført in vitro for å vise egenskapene av preparatene ifølge oppfinnelsen ble det utført to undersøkelser på rotter for å bestemme hvilken evne aluminium-carboxylat-kompleksene i anti-tannstenpreparatet ifølge oppfinnelsen har til å inhibere dannelsen av tannsten på tennene.

Under anvendelse av et balansert, komplett blokktest-opplegg ble nylig avvendte rotter inndelt tilfeldig, med én fra hvert kull pr. gruppe, i ekvivalente behandlingsgrupper på 20 i henhold til kjønn og kroppsvekt. Rottene ble gitt en tannstenfremkallende diett i tre uker, hvorunder de ble behandlet daglig i fem dager ukentlig med den tildelte oppløs-ning eller tannpasta. Behandlingene ble foretatt med en bo-mullsdott på hver jekselkvadrant i 15 sekunder. Etter endt behandlingsperiode ble rottene avlivet og sortert etter tann-stenakkumulering. Dataene ble analysert ved variansanalyse ved bruk av en teknikk som var tilpasset etter kullene for å redusere forekomsten av eksperimentelle feil, og ved samtidig bruk av en signifikanstest for å kunne foreta multiple sammenlig-ninger .

Forekomsten av tannsten ble vurdert ved bedømmelse av emaljeoverflatearealet som var blitt dekket og tykkelsen av avsetningene, i henhold til metoden beskrevet av M.D. Francis og W.W. Briner (J.Dent.Res. 48:1185-95, 1969). Metoden går ut på å inndele hver jeksel i såvel overkjevekvadrantene som underkjevekvadrantene i områder, slik at hver kvadrant får elleve områder avgrenset av furer eller linjer for minste av-stand mellom jekslene. Hvert dyr får således 44 flater, som

hver tildeles et poengtall fra 0 til 3 som følger:

0 = Ingen tannsten.

1 = Fra såvidt påviselig belegg (dog en reell avsetning av hard tannsten) til 25% av arealet dekket med et tynt belegg. 2 = 25 - 75% av arealet dekket, men ingen tykk avsetning . 3 = 50 - 100% av arealet dekket med en tykk, massiv avsetning.

Det ble benyttet et stereomikroskop med forstørrelse på 20X, og tannstenakkumuleringene ble tegnet inn på et tannsten-diagram. Tannstenverdiene angies som det totale antall tann-stenspoeng pr. dyr (maksimalt antall poeng = 132).

I den første undersøkelse var gruppene og behandlingene som ble foretatt for disse, som følger:

Gruppe 1 Destillert vann (kontroll).

Gruppe 2 Tannpasta med kalsinert kaolin og talkum,

uten aktive midler; pH 7 (placebo).

Gruppe 3 Tannpasta med kalsinert kaolin og talkum,

inneholdende 0,05 M aluminiumkloridcitrat-kompleks og 0,76% natriummonofluorfosfat;

pH 4,3.

Gruppe 4 Samme som Gruppe 3; pH 7.

Et sammendrag av resultatene for samtlige rotter er gitt i tabell 2. Statistisk signifikante reduksjoner i ak-kumuleringen av tannsten, sammenlignet med en vannbehandlet kontrollgruppe (Gruppe 1) og en gruppe som ble behandlet med placebo-pasta inneholdende kalsinert kaolin og talkum (Gruppe 2), ble iakttatt for begge de eksperimentelle tannpastaer (Grupper 3 og 4). Nærmere bestemt ble det oppnådd signifikant tannsteninhiberende aktivitet med tannpastaer inneholdende aluminiumklorid-citrat ved såvel pH 4,3 som ved pH 7. Sammen-ligninger mellom de behandlede grupper viste at begge de to tannpastaer som inneholdt aluminium-citrat-komplekset, statistisk var ekvivalente med hverandre med hensyn til effektivitet ved tannsteninhibering.

Ved den andre undersøkelse var gruppene og behandlingene som følger:

Gruppe 1 Destillert vann (kontroll).

Gruppe 2 Colgate tannpasta på dikalsiumfosfatbasis, inneholdende natriummonofluorfosfat (kommersiell placebo-tannpasta).

Gruppe 3 Tannpasta på basis av kalsinert kaolin og talkum, inneholdende 0,05 M aluminiumklorid- citrat-kompleks og 0,76% natriummonofluorfosfat; pH 4,3.

Gruppe 4 Vandig oppløsning inneholdende 0,05 M aluminiumklorid-citrat-kompleks og 0,76% natriummonofluorfosfat; pH 4,3.

Gruppe 5 Samme som Gruppe 3, bortsett fra at kon-sentrasjonen av aluminium-citrat-komplekset var på 0,25 M.

Også poengtallene for tannstensbekjempelse for den andre rotteundersøkelse er sammenfattet i tabell 2. Alle behandlede grupper oppviste signifikant mindre akkumulering av tannsten enn kontrollgruppen som ble behandlet med vann (Gruppe 1) og gruppen som ble behandlet med kommersiell placebo-tannpasta (Gruppe 2). Nærmere bestemt ble det registrert signifikant tannsteninhiberende aktivitet for komplekser av aluminiumklorid og natriumcitrat med pH 4,3 i vandig oppløs-ning og i to konsentrasjoner i tannpastaer. De tre grupper som ble behandlet med aluminium-citrat-systemer, var statistisk sett innbyrdes ekvivalente.

Ingen uheldige reaksjoner som skyldtes behandlingen, ble iakttatt hos noen av dyrene. I begge undersøkelser oppviste rottene i samtlige grupper normale vektøkninger som var statistisk ekvivalente.

3. Undersøkelse utført på mennesker.

En klinisk undersøkelse på mennesker ble også utført for å bestemme et aluminium-carboxylat-kompleks' evne til å inhibere tannstendannelse.

Ved undersøkelsen ble det benyttet 52 frivillige voksne mennesker fra en befolkning som var kjent for å utvikle tannsten relativt hurtig. På basis av deres utgangspoengtall for tannsten og gingivitis ble deltagerne inndelt i to ekvivalente grupper. Etter at deres fortenner i underkjeven var blitt gitt forebyggende tannpleie ble de gitt tyggegummi, tannpasta og en tannbørste. Den eksperimentelle gruppe ble gitt en tyggegummi inneholdende et aluminium-citrat-kompleks inneholdende som aktive bestanddeler 5,0% aluminiumsulfat og 4,9% natrium-citrat ved nøytral pH og en tannpasta inneholdende et aluminium-citrat-kompleks inneholdende 7,5% aluminiumsulfat og 7,4% natriumcitrat ved pH 4,2. Kontrollgruppen ble gitt en placebo-tyggegummi som var identisk med den eksperimentelle tyggegummi, bortsett fra at den ikke inneholdt de aktive bestanddeler, og en kommersiell placebo-tannpasta (dvs. Colgate). Samtlige deltagere ble bedt om å tygge på tyggegummien i minst 5 minutter seks ganger om dagen og å børste tennene to ganger hver dag, hver gang i ett minutt.

Etter en fire måneders forsøksperiode ble samtlige forsøkspersoner undersøkt med hensyn til forekomst av tannsten under anvendelse av tannstenoverflateindeksmetoden (C.S.I.)

(C.S.I. = Calculus Surface Index) ifølge Ennever et al. (J. Periodontol 32:54, 1961). Denne metode er basert på under-søkelse av seksten flater - to proksimale flater (sett fra tungesiden), en labial og en lingual - på de fire underkjeve-fortenner. Det totale antall flater på hvilke det påvises tannsten (maksimalt seksten), tas som personens tannsten-poengtall. Mengden av tannsten på hver av disse flater bedøm-mes etter en skala fra 0 til 3 (maksimalt poengtall = 48) og betegnes som gradsindeksen for tannsten på flater (C.S.S.I.)

(C.S.S.I. = Calculus Surface Severity Index).

Samtlige deltagere ble også undersøkt med hensyn til forekomst av betennelse av tannkjøttet. Denne undersøkelse ble foretatt under anvendelse av en modifikasjon av P.M.A.-indeksen (se M. Massler, I. Schour og B. Chopra: J. Periodontol 21:146, 1950). Den modifiserte P.M.A.-indeks er basert på undersøkelse av tannkjøttet som omgir de fire fortenner i underkjeven. Graden av betennelse av hver tannkjøtt-enhet bestemmes som beskrevet av M. Massler (J. Periodontol 38:592, 1967).

De midlere poengtall fra forsøksperioden ved denne undersøkelse er, for såvel tannstenoverflateindeksen (C.S.I.) som gradsindeksen for tannsten på flater (C.S.S.I.), sammenfattet etter behandlingsgruppe i tabell 3. Tabell 3 angir også de midlere poengtall for gingivitis etter behandlingsgruppe. Dataene som er angitt i tabell 3, viser klart signifikante reduksjoner på ca. 40% både i akkumulering av tannsten og i betennelse av tannkjøtt for den eksperimentelle gruppe i sam-

menligning med kontrollgruppen.

Analyser av hastigheten med hvilken de aktive bestanddeler frigjøres under tygging av den eksperimentelle tyggegummi, viser at mer enn 60% av aluminiumet ble frigjort i løpet av det første minutt og ca. 90% etter 5 minutters tygging.

Claims (5)

1. Oralt antitannstenpreparat,karakterisert vedat det i det vesentlige består av: et aluminium-carboxylat-kompleks som omfatter et vannløselig, ikke-toksisk aluminiumsalt og en alifatisk carboxylsyre eller et vannløselig salt av denne, som er valgt blant sitronsyre, ascorbinsyre, eplesyre, glycerolsyre, glucolsyre, malonsyre, gluconsyre, vinsyre og tartronsyre og sal-tene av disse, hvor det molare forhold mellom carboxylsyren eller saltet av denne, og aluminiumsaltet er i området fra 6:1 til 1:3, og en bærer som er egnet for bruk i munnhulen, hvilket preparat har en pH i området fra 2 til 10 og er i det vesentlige fritt for ionisk aluminium, og hvor aluminium-carboxylat-komplekset er til stede i en mengde som er større enn 0 og som er opp til 25 vekt% av preparatet.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat bæreren er valgt blant tannpastaer, tyggegummier, forebyggende pastaer, munnvann, tabletter og topiske oppløsninger.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det også inneholder en effektiv mengde av en fluoridforbindelse.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat aluminiumsaltet er alu-miniumsulf at og at saltet av carboxylsyren er natriumcitrat.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat bæreren er en tygge-gummibase.