NO171636B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive i 6-stillingen substituerte etynylbenzen-4,4-dimetylkromaner eller-tiokromaner - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive i 6-stillingen substituerte etynylbenzen-4,4-dimetylkromaner eller-tiokromaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO171636B NO171636B NO881326A NO881326A NO171636B NO 171636 B NO171636 B NO 171636B NO 881326 A NO881326 A NO 881326A NO 881326 A NO881326 A NO 881326A NO 171636 B NO171636 B NO 171636B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- mmol
- formula
- mixture
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 8
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- -1 thiochroman compound Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N isopentenyl alcohol Chemical compound CC(=C)CCO CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- APBGIHIRYOFIJA-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-6-yl)ethanone Chemical compound O1CCC(C)(C)C2=CC(C(=O)C)=CC=C21 APBGIHIRYOFIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZOJLZIGCQKKKH-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCOC2=C1 IZOJLZIGCQKKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKTQYFIDMREWNQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1 UKTQYFIDMREWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N thiochrome Chemical compound CC1=NC=C2CN3C(C)=C(CCO)SC3=NC2=N1 GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- PZUOLAAWLHEINK-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2,2-diphenylbut-3-enyl) dihydrogen phosphate Chemical compound CC(=C)C(COP(O)(O)=O)(c1ccccc1)c1ccccc1 PZUOLAAWLHEINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHIVJYNSSSHXRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethanone Chemical compound S1CCC(C)(C)C2=CC(C(=O)C)=CC=C21 DHIVJYNSSSHXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSGANIYBODQTB-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylbenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1C#C IOSGANIYBODQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHNVHGCQWNGLG-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound C1=C(C#C)C=C2C(C)(C)CCSC2=C1 KVHNVHGCQWNGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000001324 CD59 Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010055167 CD59 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- YNVGGCASKMBSKC-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-1-(3-methyl-1-phenylbut-2-enyl)sulfanylbut-2-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=C(C)C)SC(C=C(C)C)C1=CC=CC=C1 YNVGGCASKMBSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor X er S eller 0, og A er -C00R<1> hvor R<1> er hydrogen eller C1-C4 alkyl; -(CH2)n0H, hvori n er 1-3, CH3COOCH2-, -CHO, -CH(OCH3)2- Forbindelsene har retinoidliknende aktivitet.
Karboksylsyrederivater som er anvendelige for å inhibere degenerering av brusk med den generelle formel
4-(2-(4,4-dimetyl-6-X)-2-metylvinyl)benzosyre hvor X er tetra-hydrokinolinyl, kromanyl eller tiokromanyl er beskrevet i europeisk patentsøknad 0133795 publisert 9. januar 1985. En artikkel i J. Med. Chem., 27, 1516 (1984) av M.I. Dawson et al. beskriver liknende forbindelser med dem som her kreves, men i foreliggende oppfinnelse har man en acetylengruppe i steden for den metylsubstituerte transdobbeltbindingen som er vist i Dawson. Se også europeisk patentsøknad 176034A publisert 2. april 1986, hvor tetrahydronaftalenforbindelser med en etynylbenzosyregruppe er beskrevet.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I kan anvendes for behandling av dermatoser, såsom akne, Dariers sykdom, psoriasis, icthyosis, eksemer, atopisk dermatitt og epiteliale kreftformer. Disse forbindelser er også anvendelige ved behandling av artritiske sykdommer og andre immunologiske forstyrrelser (f.eks. lupus erythematosus), ved påskynding av sårheling for behandling av tørt øyesyndrom og ved reversering av solbrentvirkninger på huden.
Således vedrører denne oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvilken fremgangsmåte består i å omsette en forbindelse med formel II med en formel III i nærvær av Pd(PQ3)4 (Q er fenyl) eller et liknende kompleks hvor X' er et halogen, fortrinnsvis I; X er som definert ovenfor; og A er som ovenfor angitt, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I.
De foretrukne forbindelser i denne oppfinnelsen er slike hvor resten A sitter para i forhold til etynylgruppen på fenylringen.
Behandling av dermatoser eller enhver annen indikasjon som er kjent eller funnet å reagere på behandling med retinsyreliknende forbindelser vil utføres ved administrering av den terapeutisk effektive dose av en eller flere forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. En terapeutisk konsentrasjon vil være den konsentrasjon som bevirker reduksjon av den spesielle tilstand, eller hindre den i å øke. I visse tilfeller kunne legemiddelet eventuelt brukes på profy-laktisk måte for å forhindre at en spesiell tilstand oppstår. En gitt terapeutisk konsentrasjon vil variere fra tilstand til tilstand og kan i visse tilfeller variere med graden av til-standen som behandles og pasientens reaksjon på behandlingen. Følgelig vil en gitt terapeutisk konsentrasjon best bestemmes på tidspunktet og stedet gjennom rutinemessig eksperimente-ring. Imidlertid forventes det at i behandlingen av f.eks. akne eller andre slike dermatoser vil en formulering inneholde mellom 0,001 og 5 vektprosent, fortrinnsvis ca. 0,01-1 prosent normalt utgjøre en terapeutisk virksom konsentrasjon. Ved systemisk administrering vil en mengde mellom 0,01 og 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, men fortrinnsvis ca. 0,1-10 mg/kg, bevirke et terapeutisk resultat i de fleste tilfeller.
Den retinsyreliknende aktiviteten til disse forbindelser blir bekreftet gjennom den klassiske måling av retinsyre-aktivitet som innbefatter virkningene av denne forbindelsen på ornitindekarboksylase. Det opprinnelige arbeidet på korrela-sjonen mellom retinsyre og reduksjon i celleformering ble foretatt av Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37., 2196-2201. Denne henvisningen beskriver at ornitindekarboksylase (ODC)-aktivitet økte forut for polyaminbiosyntese. Det er blitt fastslått annetsteds at økninger i polyaminsyntese kan korreleres eller settes i forbindelse med celleformering. Hvis således ODC-aktivitet kunne inhiberes, kunne cellehyper-formering moduleres. Skjønt alle grunner for ODC-aktivitets-økning er ukjente, er det kjent at 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) induserer ODC-aktivitet. Retinsyre inhiberer denne induksjonen av ODC-aktivitet ved TPA. Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen inhiberer også TPA-induksjon av ODC som påvist ved en måling som i det vesentlige følger fremgangsmåten som er angitt i Cancer Res.; 1662-1670, 1875.
Spesifikke utførelsesformer
Forbindelsene i denne oppfinnelsen kan fremstilles ad en rekke forskjellige syntetiske kjemiske veier. For å illustrere denne oppfinnelsen beskrives her en rekke trinn som brukes for å fremstille forbindelser med formel I når en slik syntese følges i prinsipp og idé. Den syntetiske kjemiker vil lett se at forbindelsene som her er angitt er spesifikke utførelses-former, som kan generaliseres for enhver av alle forbindelsene med formel I.
Forbindelser med formel I hvor X er svovel, fremstilles som ved reaksjonsskjema I.
A er -COOR1, hvor R1 er som forut angitt, X' kan være Br, Cl eller I, men Br og I er foretrukket.
Generaliserte reaksjonsbetingelser som er anvendelige på den syntese som er beskrevet i reaksjonsskjema I er beskrevet nedenunder. Tiofenolen for formel I behandles først med en omtrent ekvimolar mengde av en sterk base, såsom et alkali-metallhydroksid, fortrinnsvis natriumhydroksyd, i et polart løsningsmiddel såsom aceton ved tilbakeløp mellom 1 og 4 timer, fortrinnsvis 2,5 timer, hvoretter løsningen behandles med en ekvimolar mengde med formel 2, l-brom-3-metyl-2-buten (Aldrich), og oppløses i løsningsmiddelet. Deretter fortsetter tilbakeløpskoking i ca. 2 dager, hvoretter løsningen røres i ytterligere 24 timer ved romtemperatur for å oppnå dannelse av forbindelsen med formel 3. Produktet isoleres på vanlig måte.
Ringslutning utføres (forbindelse 4) ved å behandle sulfidet, hvis dannelse er beskrevet ovenfor, med fosforpentoksid i nærvær av fosforsyre under en inert atmosfære. Sulfidet oppløses først i et inert løsningsmiddel såsom benzen, toluen eller liknende, og behandles deretter med et lite overskudd av fosforpentoksid sammen med konsentrert fosforsyre. Løsningen oppvarmes ved tilbakeløp med røring under en inert gassatmosfære, såsom argon eller nitrogen i opp til 24 timer. Produktet utvinnes og renses deretter ved vanlige metoder.
Ketonet med formel 5 oppnås ved å behandle tiokroman-forbindelsen med acetylklorid i nærvær av aluminiumklorid. En oppslemming av aluminiumkloridet i et polart inert løsnings-middel fremstilles under en inert atmosfære og ved redusert trykk, dvs. -10 til 10°C. Den inerte atmosfæren kan være argon eller nitrogen, fortrinnsvis argon. Reaksjonen utføres lett i et løsningsmiddel såsom metylenklorid. Aluminiumkloridsuspen-sjonen tilsettes tiokromanet og acetylkloridet gjennom en dråpetrakt eller liknende anordning. Et ca. 5 prosent molart overskudd av acetylklorid og 10 prosent molart overskudd av aluminiumklorid i forhold til tiokromanmaterialet anvendes. Reaksjonen utføres under røring i 0,5-4 timer ved en temperatur mellom 10 og 50"C. Fortrinnsvis utføres reaksjonen på ca. 2 timer ved romtemperatur. Deretter avbrytes reaksjonen med vann og/eller is, produktet ekstraheres og renses videre ved destillasjon eller andre egnede metoder.
Acetylengruppen på formel 6 innføres ved hjelp av litiumdiisopropylamid, eller en liknende base, ved redusert temperatur under en inert atmosfære. Reaksjonen utføres i en etertype løsningsmiddel såsom en dialkyleter eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, pyran eller liknende.
Nærmere bestemt dannes litiumdiisopropylamid in situ ved å blande diisopropylamin i et tørt løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, som deretter kjøles til mellom -70 og -50°C under en inert atmosfære. En ekvimolar mengde av en alkyllitium-forbindelse såsom n-butyllitium i et passende løsningsmiddel tilsettes deretter ved den reduserte temperatur og blandes i en passende tid som muliggjør dannelse av litiumdiisopropylamid (LDA). Ketonet med formel 5 (i det minste et 10 prosent molart overskudd) oppløses i reaksjonsløsningsmiddelet, løs-ningen avkjøles til LDA-blandingens og settes til denne løs-ningen. Etter kort blanding behandles løsningen deretter med et dialkylklorfosfat, fortrinnsvis dietylklorfosfat i ca. 20 prosent molart overskudd. Reaksjonsløsningen bringes så grad-vis til romtemperatur. Denne løsningen settes deretter til en andre litiumdiisopropylamidløsning som fremstilles in situ ved å bruke tørt løsningsmiddel og under en inert atmosfære, fortrinnsvis argon, ved redusert trykk (f.eks. 78°C). Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen igjen til romtemperatur, hvor den røres over en lengre tid, fortrinnsvis mellom 10 og 20 timer, helst ca. 15 timer. Løsningen surgjøres deretter, og produktet utvinnes ved vanlige metoder.
Formel 7-forbindelser, zinkkloridsaltene, fremstilles under betingelser som utelukker vann og oksygen. Et tørt, etertypeløsningsmiddel såsom dialkyleter eller en cyklisk eter såsom et furan eller pyran, spesielt tetrahydrofuran, kan brukes som løsningsmiddel. En løsning av formel 6 fremstilles først under en inert atmosfære, såsom argon eller nitrogen, og deretter tilsettes en sterk base såsom n-butyllitium (i et ca.
10 prosent molart overskudd). Denne reaksjonen starter opp ved en redusert temperatur på mellom -10° og +10°C, fortrinnsvis
ca. 0°C. Reaksjonsblandingen røres en kort tid, mellom 30 minutter og 2 timer, og behandles deretter med et ca. 10 prosent molart overskudd av brent zinkklorid oppløst i reak-sjonsløsningsmiddelet. Denne blandingen røres i ytterligere 1-3 timer ved ca. utgangstemperatur, deretter økes temperaturen til rundt romtemperatur i 10-40 minutter.
Forbindelser med formel I fremstilles ved å koble ZnCl-salter med formel 7 med det halogensubstituerte fenylbaserte fragment med formel 8, hvor A er hydrogen eller et beskyttet syre, alkohol, aldehyd eller keton eller hydrogen. Disse siste forbindelser, den beskyttede syre osv., er alle tilgjengelige fra kjemifabrikanter eller kan fremstilles ved publiserte metoder. Hvis utgangsmaterialet er en syre, forestres den ved tilbakeløpskoking av syren i en løsning av den tilsvarende alkohol i nærvær av tionylklorid. Tilbakeløpskoking i 2-5 timer gir den ønskede ester. Esteren utvinnes og renses ved vanlige metoder. Alkoholer, aldehyder og ketoner kan alle beskyttes ved å danne henholdsvis etere og estere, acetaler eller ketaler ved kjente metoder såsom dem som er beskrevet i McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 og Protectin<g> Groups. Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
For å øke verdien av n, når slike forbindelser ikke er tilgjengelige i handelen, underkastes den halogensubstituerte benzosyren eller fenylalkylsyrehomologer homologisering ved etterfølgende behandling under Arndt-Eistert-betingelser. Disse syrer forestres deretter ved den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i det foregående avsnitt. Fra slike syrer kan man også fremstille den tilsvarende alkohol eller aldehyd, som etter forestring eller dannelse av et acetal, eller en liknende beskyttelsesreaksjon, brukes i koblingsreaksjonen som
følger.
For å fremstille formel I (gjennom en koblingsreaksjon) oppløses først formel 8 i et tørt reaksjonsløsningsmiddel. Formel 8-forbindelsen brukes i en mengde som nærmer seg den molare konsentrasjonen for formel 7. Denne løsningen innføres i en suspensjon av tetrakis-trifenylfosfinpalladium (ca. en 5-10 prosent molar mengde i forhold til reaktantene) i reak-sjonsløsningsmiddelet ved en temperatur mellom ca. -10° og +10°C. Denne blandingen røres kort i ca. 15 minutter. Til denne nyfremstilte blanding settes deretter den forpreparerte løsning av formel 7, idet tilsetningen foretas ved ca. romtemperatur. Denne løsningen røres i en lengre tid, mellom ca. 15 og 25 timer ved romtemperatur. Reaksjonen avbrytes deretter med syre, og produktet skilles fra og renses ved vanlige metoder og gir forbindelsene med formel I.
Forbindelser med formel I hvor X er oksygen fremstilles etter reaksjonsskjerna II.
A, X' og Q er som forut angitt.
Disse forbindelser fremstilles som følger. Fosfatet med formel 11 fremstilles fra det tilsvarende difenylklorfosfat og 3-metyl-3-buten-l-ol som er tilgjengelig fra Aldrich eller fremstilles ved hjelp av kjente metoder. Det foretrekkes å fremstille formel 11 ved å oppløse alkoholen med formel 10 i et ca. 10 prosent overskudd av pyridin eller liknende under en inert atmosfære avkjølt til ca. -10-10°C. Denne løsningen tilsettes deretter dråpevis under en inert atmosfære til en løsning av difenylklorfosfat i ca. en lik mengde reaksjons-løsningsmiddel. Ca. et 2-5 prosent molart overskudd av difenylklorfosfat i forhold til alkoholen anvendes. Atmosfæren kan være argon, nitrogen eller annen inert gass. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i mellom 1 og 5 timer, fortrinnsvis ca. 3, for å bevirke reaksjonen. Produktet utvinnes deretter ved vanlige metoder.
Difenylfosfatesteren fra det foregående avsnitt (formel 11) omsettes deretter med en fenol for å bevirke dannelsen av forbindelsen 12. F.eks. settes fenol til en kolbe som allerede inneholder tinnklorid under argon som er blitt avkjølt til mellom -10 og 10°C. Etter grundig blanding av denne kombina-sjonen i ca. 15 minutter til en time ved redusert temperatur tilsettes fosfatet ved den reduserte temperatur. Begge disse trinn utføres under en inert atmosfære såsom argon eller nitrogen. Når tilsetningen av fosfatet er avsluttet, røres blandingen rundt romtemperatur i opptil 24 timer. Deretter avbrytes reaksjonen med en fortynnet løsning av vandig alkali-metallbase eller liknende. Produktet utvinnes ved ekstraksjon og andre vanlige metoder.
Deretter behandles forbindelsene med formel 12 i rekke-følge på samme måte som beskrevet for fremstillingen av ketonet, acetylenforbindelsene og dens ZnCl-salter, koblingsreaksjonen og deretter dannelse av formel I-forbindelser ved de påfølgende trinn i reaksjonsskjerna I.
Mellomprodukt I
Feny1- 3- metylbut- 2- eny1sulfid
En blanding av 14,91 g (135,324 mmol) tiofenol og 5,5 g (137,5 mmol) NaOH i 100 ml aceton ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer og deretter behandlet dråpevis med en løsning av 20 g (134,19 mmol) l-brom-3-metyl-2-buten i 20 ml aceton. Denne løsningen ble tilbakeløpskokt i 40 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum og resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med 3 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med 3 x 30 ml 5% NaOH-løsning, deretter vann, mettet NaCl-løsning og tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum, og resten ble renset videre med kulerørsdestillasjon (80"C, 0,75 mm) som ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDCI3) :<S 1,57 (3H, s) , 1,69 (3H, s) , 3,52 (2H, d, J » 7,7 Hz), 5,29 (1H, t, J » 7,7 Hz), 7,14 (1H, t, J « 7,0 Hz), 7,24 (2H, t, J « 7,0 Hz), 7,32 (2H, d, J « 7,0 Hz) .
Mellomprodukt II
4, 4- dimetvltiokroman
Til en løsning av 15,48 g (86,824 mmol) fenyl-3-metylbut-2-enylsulfid (fra eksempel 1) i 160 ml benzen satte man i rekkefølge 12,6 g (88,767 mmol) fosforpentoksyd og 11 ml 85% fosforsyre. Denne løsningen ble tilbakeløpskokt under kraftig røring under argon i 20 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Det overliggende organiske skikt ble helt av, og den sirupaktige rest ekstrahert med 3 x 50 ml eter. De organiske fraksjoner ble slått sammen og vasket med vann, mettet NaHC03-og mettet NaCl-løsninger og deretter tørket (MgSOJ . Løsnings-middelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved kulerørsdestillasjon (80°C, 0,5 mm) og ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDC13) :S 1,30 (6H, s), 1.90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m) , 6,96-7,00 (2H, m) , 7,04-7,07 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m).
Mellomprodukt III
4. 4- dimetyl- 6- acetyltiokroman
En løsning av 14,3 g (80,21 mmol) 4,4-dimetyltiokroman (fra eksempel 2) og 6,76 g (86,12 mmol) acetylklorid i 65 ml benzen ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 26,712 g (102,54 mmol) tinnklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer, deretter behandlet med 65 ml vann og 3 3 ml conc. hydrogenklorid og oppvarmet ved tilbakeløp i 0,5 timer. Etter å ha blitt avkjølt til romtemperatur ble det organiske skikt skilt fra og det vandige skikt ekstrahert med 5 x 50 ml benzen. De utvunnede organiske fraksjoner ble slått sammen og vasket med 5% natriumkarbonat, vann, mettet NaCl og deretter tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved søylekromatografi (kiselgel; 5% etylacetat i heksaner), etterfulgt av kulerørsdestillasjon (150°C, 0,7 mm) som ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDClg) : S 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J « 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J « 8,6 Hz, 2 Hz), 7,99 (1H, d, J * 2 Hz).
Denne fremgangsmåten tjener til å acetylere alle forbindelsene som kan fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 2.
Mellomprodukt IV
4, 4- dimetyl- 6- etynyltiokroman
Til en løsning av 1,441 g (14,2405 mmol) diisopropylamin i 30 ml tørt tetrahydrofuran under argon, satte man ved -78°C dråpevis 9 ml av 1,6 M (14,4 mmol) n-butyllitium i heksan. Etter røring av denne løsning ved -78°C i en time ble den dråpevis behandlet med en løsning av 2,95 g (13,389 mmol) 4,4-dimetyl-6-acetyltiokroman (fra eksempel 3) i 5 ml tørr tetrahydrofuran. Etter en times røring til ved -78°C ble løsningen behandlet med 2,507 g (14,53 mmol) dietylklorfosfat og bragt til romtemperatur, hvor den ble rørt i 3,75 timer. Denne løsningen ble så overført ved å bruke en dobbeltendet nål til en løsning av litiumdiisopropylamid [fremstilt ved å bruke 2,882 g (28,481 mmol) diisopropylamin og 18 ml 1,6M (28,8 mmol) n-butyllitium i heksan] i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved -78"C. Kjølebadet ble fjernet og løsningen rørt ved romtemperatur i 15 timer, deretter bråkjølt med vann og surgjort til pH 1 med 3N hydrogenklorid. Blandingen ble ekstrahert med 5 x 50 ml pentan, og de sammenslåtte organiske fraksjoner vasket med 3N hydrogenklorid, vann, mettet NaHC03 og mettet NaCl, og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum og resten renset ved kulerørsdestillasjon (100°C,
0,7 mm), hvilket ga tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff. PMR (CDCI3) : S 1,34 (6H, s) , 1,94-1,99 (2H, m) , 3,04-3,08 (3H, m), 7,06 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J « 8,4 Hz), 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J « 2,1Hz).
Mellomprodukt V
Etyl 4- iodbenzoat
Til en suspensjon av 10 g (40,32 mmol) 4-jodbenzosyre i 100 ml absolutt etanol satte man 2 ml tionylklorid, og blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Løs-ningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i 100 ml eter. Eterløsningen ble vasket med mettet NaHC03- og mettet NaCl-løsninger og tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum og resten kulerørsdestillert (100°C; 0,55 mm), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : S 1,42 (3H, t, J « 7 Hz), 4,4 (2H, q, J « 7 Hz), 7,8 (4H).
Sluttprodukt
Eksempel 1
Etyl 4- r4, 4- dimetvl- tiokroman- 6- yl- etynyl1benzoat
Reaksjonskjeier som ble brukt i denne fremgangsmåten var flammetørket under vakuum, og alle operasjoner ble utført i en oksygenfri, argon- eller nitrogenatmosfære. Til en løsning av 533,9 mg (2,6389 mmol) 4,4-dimetyl-6-etynyltiokroman (fra eksempel 4) i 4 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C satte man dråpevis 1,7 ml 1,6M (2,72 mmol) n-butyllitium i heksan. Dette ble rørt ved 0°C i 10 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, igjen avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en løsning av 410 mg (3,005 mmol) brent ZnCl2 i 4 ml tørt tetrahydrofuran ved bruk av en dobbeltendet nål. Deretter ble løsningen rørt ved 0°C i 45 minutter, så ved romtemperatur i 20 minutter. En løsning av 724,4 mg (2,6243 mmol) etyl 4-jodbenzoat (fra eksempel 5) i 4 ml tørt tetrahydrofuran ble overført med dobbeltendet nål til en oppslemming av 520 mg (0,45 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium i 5 ml tørt tetrahydrofuran og rørt ved romtemperatur i 20 minutter, deretter behandlet med dobbeltendet nål med løsningen av alkynylzink-kloridet fremstilt ovenfor. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter bråkjølt med is og 30 ml 3N hydrogenklorid. Produktet ble utvunnet ved ekstraksjon med 3 x 7 5 ml eter. Eterfraksjonene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med mettet NaHC03- og mettet NaCl-løsninger og tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten renset ved søylekromatografi (kiselgel; 5% etylacetat i heksan), etterfulgt av HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50; 4% etylacetat i heksan), som ga tittelforbindelsen som en farge-løs olje. PMR (CDC13) : S 1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J » 7 Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 4,40 (2H, q, J « 7 Hz), 7,09 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,59 (2H, d, J 7,8 Hz), 8,04 (2H, d, J « 7,8 Hz).
Mellomprodukt VI
Difenyl- 3- metvl- 3- buten- l- yl- fosfat
Til en iskjølt løsning av 12,2 g (141,65 mmol) 3-metyl-3-buten-l-ol (Aldrich) og 11,9 g (150,44 mmol) pyridin i 100 ml tetrahydrofuran satte man dråpevis under argon en løsning av 38,5 g (143,21 mmol) difenylklorfosfat i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten oppløst i 400 ml 1:1 eter og heksan og deretter vasket med 2 x 200 ml vann, 75 ml mettet NaCl-løsning og tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og ga tittelforbindelsen som en lys gul olje. PMR (CDCI3) : S 1,69 (3H, s) 2,37 /2H, t, J « 7 Hz), 4,32 (2H, q, J a 7 Hz) , 4,72 (1H, s) 4,80 (1H) , 7,10 - 7,35 (10H, m) .
Mellomprodukt VII
4, 4- dimetvlkroman
Til en tørr, isavkjølt kolbe som inneholdt 34,95 g (0,134 mol) tinnklorid sattes raskt under argon 63,0 g (0,669 mol) fenol. Blandingen ble rørt ved 0°C i en halv time og deretter behandlet med 43,0 g (0,135 mol) difenyl-3-metyl-3-buten-l-ylfosfat (fra eksempel 7), etterfulgt av en 5 ml karbondisulfidrens. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer og deretter bråkjølt ved å helle på 700 g is og 1 1 1,5 N NaOH. Blandingen ble ekstrahert med 1x600 ml og 2x300 ml eter. De sammenslåtte eterfraksjonene ble vasket med 2N NaOH, mettet NaCl og tørket (MgSOj . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved søylekromatografi (kiselgel; 2% eter i heksan) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDCI3) 6: 1,30(6H,s),1,90-1,95(2H,m),2,95-3,00(2H,m) 6,96-7,00(2H,m),7,04-7,07(lH,m),7,30-7,33(lH,m).
Mellomprodukt VIII
4, 4- dimetvl- 6- acetylkroman
Til en omrørt løsning av 7,94 g (48,9425 mmol) 4,4-dimetylkroman (fra eksempel 8) i 70 ml nitrometan satte man under argon 4,0 g (50,96 mmol) acetylklorid, etterfulgt av 6,8 g (51 mmol) aluminiumklorid. Dette ble rørt ved romtemperatur i 5,5 timer og deretter avkjølt i et isbad og langsomt behandlet med 70 ml 6N hydrogenklorid. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter behandlet med 100 ml eter og det organiske skiktet skilt fra. Det organiske skiktet ble vasket med vann, mettet NaHC03- og mettet NaCl-løsninger og tørket (MgS0A) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved søylekromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksaner). Dette ble etterfulgt av kulerørsdestillasjon (95-100°C; 0,15 mm) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : 6" 1,40 (6H) , 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J » 8,0 Hz), 1,5 Hz), 8,00 (1H, d, J 1,5 Hz).
Ved å gå frem på samme måte, omdannes de andre kroman-forbindelser fremstilt som i eksempel 8 i sine respektive acetylanaloger.
Mellomprodukt IX
4, 4- dimetyl- 6- etvnvlkroman
Til en løsning av 2,47 g (24,41 mmol) diisopropylamin i 40 ml tøtt tetrahydrofuran satte man under argon ved -78°C dråpevis 15,2 ml 1,6M (24,32 mmol) n-butyllitium i heksan. Denne blandingen ble rørt ved -78°C i en time og deretter dråpevis behandlet med en løsning av 4,98 g (24,38 mmol) 4,4-dimetyl-6-acetylkroman (fra eksempel 9) i 4 ml tørt tetrahydrofuran. Etter røring ved -78°C i en time ble løsningen behandlet med 4,2 g (24,36 mmol) i dietylklorfosfat. Kjøle-badet ble så fjernet og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 2,75 timer. Denne løsningen ble deretter overført ved bruk av en dobbeltendet nål til en løsning av litiumdiisopropylamid [fremstilt ved å bruke 4,95 g (48,92 mmol) diisopropylamin og 3 0,5 ml 1,6M (48,8 mmol) n-butyllitium i heksan] i 80 ml tørt tetrahydrofuran ved -78°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter bråkjølt med 50 ml vann og 25 ml 3N hydrogenklorid. Blandingen ble ekstrahert med 2x100 ml og 3x50 ml pentan, og de sammenslåtte organiske fraksjonene vasket med 3N hydrogenklorid, vann, mettet NaHC03 og mettede NaCl-løsninger og deretter tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum og resten renset ved søylekromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksan), etterfulgt av kulerørsdestillasjon (70°C; 0,35 mm) som ga tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff. PMR (CDC13) : S 1,33 (6H), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J » 8,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J » 8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J « 2,3 Hz).
Ved å bruke denne fremgangsmåten overføres acetyl-derivatene fremstilt i eksempel 9 i etynylformen.
Eksempel 2
Etyl 4 r 4. 4- dimetylkroman- 6- vletvnvl1benzoat
Reaksjonsbeholdere som ble brukt i denne fremgangsmåten var flammetørkede under vakuum, og alle operasjoner ble utført i en oksygenfri argon- eller nitrogenatmosfære. Til en løsning av 509,4 mg (2,74 mmol= 4,4-dimetyl-6-etynylkroman (fra eksempel 10) i 4 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C satte man dråpevis 1,72 ml 1,6M (2,75 mmol) n-butyllitium i heksan. Røring fort-satte ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter løsningen igjen ble kjølt til 0°C og så behandlet med en løsning av 380 mg (2,79 mmol) brent zinkklorid i 5 ml tørt tetrahydrofuran ved bruk av en dobbeltendet nål. Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i en time og deretter ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av 628,6 mg (2,74 mmol) etyl 4-brombenzoat i 4 ml tørt tetrahydrofuran ble overført med dobbeltendet nål i en suspensjon av 380 mg (0,33 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium i 5 ml tørt tetrahydrofuran og rørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter behandlet med dobbeltendet nål med løsningen av alkynylzink-klorid fremstilt ovenfor. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter bråkjølt med is og 30 ml 3N hydrogenklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med 3x75 ml eter, og eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekke-følge med mettede NaHC03- og mettede NaCl-løsninger og så tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten videre renset ved søylekromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksan) som ga den tilsiktede forbindelse som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : S 1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J « 7,3 Hz), 1,82-1,86 (2H, m) , 4,21-4,25 (2H, m) , 4,40 (2H, q, J « 7,3 Hz), 6,79 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J 8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J « 8,7 Hz).
Eksempel 3
4- f4-( 4, 4- dimetylkroman- 6- yletynvllbenzosyre og 4-[ 4-( 4, 4- dimetyltiokroman- 6- yletynyllbenzosyre
Den absolutte etanol som ble brukt i dette eksperimentet ble avgasset ved å pålegge et vakuum mens nitrogen samtidig ble boblet igjennom den. En løsning av 101,1 mg (0,30 mmol) etyl 4-[4-(4,4-dimetylkroman-6-yl)etynyl]benzoat (fra eksempel 11) i 2 ml etanol ble behandlet under argon med 0,7 ml av en 1,8IM (1,27 mmol) løsning av kaliumhydroksyd i etanol og vann. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 25 ml vann og ekstrahert med 25 ml eter, og eter-ekstraktet ble kastet. Det vandige skiktet ble surgjort med iseddik og ekstrahert med 4,50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann, deretter mettet NaCl-oppløs-ning og tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR ((CD3)2CO): S 1,39 (6H), 1,86-1,90 (2H, m), 4,32-4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J « 8,4 Hz, 1,9 Hz), 7,50 (1H, d, J 1,9 HZ), 7,61 (2H, d, J a 8,3 Hz), 8,08 (2H, d, J « 8,3 HZ).
Ved å anvende den generelle fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, men istedet bruke etyl 4-[4-(4,4-dimetyltiokroman-6-yletynyl]benzoat (fra eksempel 6), 4-[4-(4,4-dimetyltiokroman-6-yletynyl]benzosyre syntetisert som et hvitt faststoff. PMR ((CD3)2CO): 6 1,34 (6H), 1,93-1,98 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 7,09 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J « 8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,62 (1H, d, J 1,7 Hz), 7,63 (2H, d, J 9,0 Hz), 8,03 (2H, d, J « 9,0 Hz).
Ved å gå frem på liknende måte, kan estrene i denne oppfinnelse omdannes til sine tilsvarende syrer.
Eksempel 4
4- f 4-( 4, 4- dimetylkroman- 6- yletynyl1benzylalkohol
En 250 ml 3-halset kolbe utstyres med en rører, en dråpetrakt, et nitrogeninnløp og et termometer. I kolben plasseres en løsning av 379,5 mg (10 mmol) litiumaluminium-hydrid i 30 ml tørr dietyleter. Løsningen avkjøles til -65°C under nitrogen, og en løsning av 3,3441 g (10 mmol) etyl-4-((4,4-dimetylkroman-6-yletynyl)benzoat i 15 ml tørr eter tilsettes dråpevis med en slik hastighet at temperaturen ikke overskrider -60°C. Blandingen røres ved -30°C i en time, og hydridoverskuddet ødelegges så ved tilsetning av 300 mg (3,4 mmol) etylacetat. Reaksjonsblandingen hydrolyseres deretter ved å tilsette 3 ml mettet ammoniumkloridløsning og la temperaturen stige til romtemperatur.- Blandingen filtreres deretter, og resten vaskes med eter. Eterskiktet vaskes så med mettet natriumkloridløsning, tørkes (MgSOJ og konsentreres så i vakuum. Resten renses ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, hvilket gir tittelforbindelsen.
Ved den samme fremgangsmåte kan esterene eller syrene omdannes i sine tilsvarende primære alkoholanaloger.
Eksempel 5
4- f 4-( 4. 4- dimetylkroman- 6- yletynyl]- 1- acetoksvmetylbenzen
En løsning av 2,92 g (10 mmol) 4-[4-(4,4-dimetylkroman-6-yletynyl]benzylalkohol, 600 mg (10 mmol) iseddik, 2,06 g (10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 460 mg (3,765 mmol) 4-di-metylaminopyridin i 150 ml metylenklorid røres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter, og resten vaskes med 50 ml metylenklorid. Filtratet konsentreres så i vakuum, og resten renses ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, som gir tittelforbindelsen.
Denne fremgangsmåten kan brukes til å forestre alle de primære alkoholer fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 6
4 - f 4 , 4 - d ime ty 1 kr oman- 6 - v 1 e ty ny 1 ] b en z a 1 dehy d
En løsning av 1,396 g (11 mmol) nydestillert oksalyl-klorid i 25 ml metylenklorid plasseres i en 4-halskolbe utstyrt med en rører, et termometer og to trykkutjevningstil-setningstrakter utstyrt med tørkerør. Løsningen avkjøles til -60°C og behandles så dråpevis med en løsning av 1,875 g (24 mmol) dimetylsulfoksid (destillert fra kalsiumhydrid) i 5 ml metylenklorid over et fem minutters tidsrom. Reaksjonsblandingen røres deretter ved -60°C i 10 minutter til. En løsning av 2,92 g (10 mmol) 4-[(4,4-dimetylkroman-6-yletynyl]-benzylalkohol i 10 ml metylenklorid tilsettes deretter til reaksjonsblandingen over et tidsrom på 5 minutter. Blandingen røres i 15 minutter til, og behandles så med 5,06 g (50 mmol) trietylamin. Kjølebadet fjernes deretter, og blandingen får oppvarmes til romtemperatur. 30 ml vann settes så til blandingen, og røringen fortsetter i 10 minutter til. Det organiske skiktet skilles så fra, og det vandige skiktet ekstraheres med 20 ml metylenklorid. De organiske skiktene slås så sammen og vaskes i rekkefølge med fortynnet HC1, vann og fortynnet Na2C03-løsning og tørkes så (MgSOA) . Løsningen filtreres deretter og konsentreres i vakuum, og resten renses ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, som gir tittelforbindelsen.
Alkoholene fremstilt i denne oppfinnelsen kan oksideres til sitt tilsvarende aldehyd eller keton ved denne fremgangsmåten .
Eksempel 7
4- f 4. 4- dimetylkroman- 6- vletynyl] 1-( 1- hvdroksvpropvl) benzen
4 ml av en 3M (12 mmol) løsning av etylmagnesiumbromid i eter plasseres i en 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskjøler beskyttet med et tørkerør og en trykkutjevningsdråpetrakt beskyttet med et tørkerør. Kolben kjøles i et isbad, og en løsning av 2,9 g (10 mmol) av karboksaldehydet fra eksempel 15 i 10 ml tørr eter tilsettes langsomt under kraftig røring. Kjølebadet fjernes deretter, og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjøles så i et is-saltbad, og 5 ml mettet ammoniumklorid-løsning tilsettes. Blandingen røres i 1 time til og filtreres så, og resten vaskes med to 10 ml's porsjoner eter. Eter-løsningen skilles så fra, tørkes (MgS04) , og eteren fjernes i vakuum. Resten renses så ved kromatografi, etterfulgt av omkrystallisering, som gir tittelforbindelsen.
Ved å bruke den samme fremgangsmåten, men anvende et annet aldehyd, kan alle de andre aldehydene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen omdannes i en sekundær alkohol.
Eksempel 8
4- f4. 4- dimetylkroman- 6- yletynvl11- dimetoksymetvlbenzen
En rundbunnet kolbe utstyres med et Dean-Stark-apparat under en tilbakeløpskjøler beskyttet med et tørkerør. En blanding av 3,48 g (12 mmol) 4-[4-(4,4-dimetylkroman-6-yl-etynyljbenzaldehyd, 4,80 mg (15 mmol) vannfri metanol, 2 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og 10 ml vannfri benzen plasseres i kolben, og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp under nitrogen inntil innpå den teoretiske mengde vann er samlet i Dean-Stark-fellen. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ekstraheres i rekkefølge med 5 ml 10% natriumhydroksyd-løsning og to 5 ml's porsjoner vann og tørkes deretter (MgSOA) . Løsningen filtreres så, og løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten renses ved kromatografi og deretter omkrystallisering og gir tittelforbindelsen.
På liknende måte kan ethvert aldehyd eller keton fremstilt ifølge denne oppfinnelsen omdannes i et acetal eller et ketal.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelhvor X er S eller 0, og A er -COOR 1 hvor R er hydrogen eller C1-C4 alkyl, -(CH2)nOH, hvori n er 1-3, CH3COOCH2-, -CHO, -CH(OCH3)2,karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II med en formel III i nærvær av Pd(PQ3)4 (Q er fenyl) eller et liknende kompleks hvor X' er et halogen, fortrinnsvis I; X som definert ovenfor; og A er som ovenfor angitt, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/031,476 US4810804A (en) | 1987-03-26 | 1987-03-26 | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881326D0 NO881326D0 (no) | 1988-03-25 |
NO881326L NO881326L (no) | 1988-09-27 |
NO171636B true NO171636B (no) | 1993-01-04 |
NO171636C NO171636C (no) | 1993-04-14 |
Family
ID=21859663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO881326A NO171636C (no) | 1987-03-26 | 1988-03-25 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive i 6-stillingen substituerte etynylbenzen-4,4-dimetylkromaner eller-tiokromaner |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4810804A (no) |
EP (1) | EP0290130B1 (no) |
JP (1) | JP2820690B2 (no) |
KR (1) | KR960016543B1 (no) |
CN (1) | CN1032204C (no) |
AT (1) | ATE69224T1 (no) |
AU (1) | AU613608B2 (no) |
CA (1) | CA1314891C (no) |
DE (1) | DE3866010D1 (no) |
DK (1) | DK156588A (no) |
ES (1) | ES2038752T3 (no) |
FI (1) | FI92485C (no) |
GR (1) | GR3003556T3 (no) |
HU (1) | HU201041B (no) |
IE (1) | IE62775B1 (no) |
IL (1) | IL85795A (no) |
MY (1) | MY103250A (no) |
NO (1) | NO171636C (no) |
NZ (1) | NZ224009A (no) |
PH (1) | PH27108A (no) |
PT (1) | PT86976B (no) |
ZA (1) | ZA881516B (no) |
Families Citing this family (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5089509A (en) * | 1988-09-15 | 1992-02-18 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5231113A (en) * | 1988-04-11 | 1993-07-27 | Allergan, Inc. | Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity |
KR0139216B1 (ko) * | 1988-04-11 | 1998-05-01 | 제임스 엠. 캐내지 | 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르 |
US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
US4992468A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-12 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
US5068252A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-26 | Allergan, Inc. | Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
DE3926148A1 (de) * | 1989-08-08 | 1991-02-28 | Basf Ag | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US5023341A (en) * | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5248777A (en) * | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US4980369A (en) * | 1989-09-19 | 1990-12-25 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity |
US5162546A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
US4946860A (en) * | 1989-11-03 | 1990-08-07 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5202471A (en) * | 1990-02-06 | 1993-04-13 | Allergan, Inc. | Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity |
PL168679B1 (en) * | 1990-10-09 | 1996-03-29 | Allergan Inc | Method of obtaining novel chromates and thiochromates of activity similar to that of retidiones |
ES2094350T3 (es) * | 1991-02-13 | 1997-01-16 | Allergan Inc | Cromano y tiocromanos con sustituyentes de feniletinilo en la posicion 7 que tienen actividad biologica de tipo retinoide. |
US5134159A (en) * | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
JP3157523B2 (ja) * | 1991-03-26 | 2001-04-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様生物学的活性を有する7位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン |
US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
AU3659293A (en) * | 1992-02-11 | 1993-09-03 | Allergan, Inc. | Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
US5324840A (en) | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5451605A (en) * | 1993-12-30 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5470999A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-28 | Allergan, Inc. | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
US5420295A (en) * | 1994-01-19 | 1995-05-30 | Allergan, Inc. | Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates |
ZA954599B (en) * | 1994-06-07 | 1996-01-26 | Allergan Inc | Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions |
US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5648514A (en) * | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
AU698527B2 (en) * | 1994-12-29 | 1998-10-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US6025388A (en) * | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) * | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US20030219832A1 (en) * | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
WO2000030628A2 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
US6903121B1 (en) | 2000-08-17 | 2005-06-07 | Allergan, Inc. | Treatment of tumors with acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaromatic group and a substituted chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group in combination with other anti-tumor agents |
US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6683092B1 (en) | 2003-04-09 | 2004-01-27 | Allergan, Inc. | [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-phenyl and [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-heteroaryl derivatives having anti-tumor activity |
WO2005016241A2 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
US6734193B1 (en) | 2003-06-03 | 2004-05-11 | Allergan, Inc. | (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
US6963002B2 (en) | 2003-07-04 | 2005-11-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman |
WO2005003125A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman |
US7407973B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
US20060106233A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-05-18 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
JP2008513356A (ja) * | 2004-08-09 | 2008-05-01 | アリオス バイオファーマ インク. | 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法 |
US20100081904A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-01 | Nellcor Puritan Bennett Llc | Device And Method For Securing A Medical Sensor to An Infant's Head |
CN107250112B (zh) * | 2014-10-10 | 2021-04-23 | 高力研究有限公司 | 荧光合成类视色素 |
CN107176945B (zh) * | 2016-03-11 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH651034A5 (de) * | 1982-05-12 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. |
ATE38835T1 (de) * | 1983-07-05 | 1988-12-15 | Pfizer | Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln. |
DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1987
- 1987-03-26 US US07/031,476 patent/US4810804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-01 CA CA000560190A patent/CA1314891C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-03 PH PH36587A patent/PH27108A/en unknown
- 1988-03-03 ZA ZA881516A patent/ZA881516B/xx unknown
- 1988-03-14 PT PT86976A patent/PT86976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 IL IL85795A patent/IL85795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 DK DK156588A patent/DK156588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-24 NZ NZ224009A patent/NZ224009A/en unknown
- 1988-03-24 HU HU881507A patent/HU201041B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 DE DE8888302703T patent/DE3866010D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 IE IE90788A patent/IE62775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 MY MYPI88000310A patent/MY103250A/en unknown
- 1988-03-25 ES ES198888302703T patent/ES2038752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 AT AT88302703T patent/ATE69224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 FI FI881446A patent/FI92485C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 NO NO881326A patent/NO171636C/no unknown
- 1988-03-25 EP EP88302703A patent/EP0290130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 AU AU13732/88A patent/AU613608B2/en not_active Ceased
- 1988-03-25 KR KR1019880003216A patent/KR960016543B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-26 JP JP63073052A patent/JP2820690B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-26 CN CN88101707A patent/CN1032204C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-09 GR GR920400014T patent/GR3003556T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO171636B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive i 6-stillingen substituerte etynylbenzen-4,4-dimetylkromaner eller-tiokromaner | |
JP2859551B2 (ja) | レチノイド様活性2置換アセチレンを含有する薬剤組成物 | |
RU2015969C1 (ru) | Способ получения ацетиленовых производных хромана или тиохромана | |
DK167116B1 (da) | 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-ethynylforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
JP3157523B2 (ja) | レチノイド様生物学的活性を有する7位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン | |
DK167011B1 (da) | 4-(2,6,6-trimethylcyklohex-1-enyl)-but-3-en-1-ynylforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
US5278318A (en) | Process of synthesizing acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group | |
US5053523A (en) | Ethynyl-chroman compounds | |
US5089509A (en) | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity | |
US5348972A (en) | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity | |
JP3062248B2 (ja) | レチノイド様生物学的活性を有する7位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン | |
US4927947A (en) | Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity | |
NO172578B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tiokromanestere | |
JPH09507226A (ja) | レチノイド様生物学的活性を有する[4−(1,2−エポキシシクロヘキサニル)ブタ−3−エン−1−イニル]芳香族および複素環酸並びに誘導体 | |
JPH0273074A (ja) | 抗過コレステロール血症テトラゾール―1―イル化合物 | |
US5093353A (en) | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists | |
US4980484A (en) | Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity |