NO169176B - Tyroninderivater, og deres fremstillig og anvendelse - Google Patents
Tyroninderivater, og deres fremstillig og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO169176B NO169176B NO873564A NO873564A NO169176B NO 169176 B NO169176 B NO 169176B NO 873564 A NO873564 A NO 873564A NO 873564 A NO873564 A NO 873564A NO 169176 B NO169176 B NO 169176B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- tyronine
- alkyl
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N L-thyronine Chemical class C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 carboxylic acid ester chloride Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- BVPYDTBJTPIQRQ-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]-2-isocyanatopropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)O)N=C=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 BVPYDTBJTPIQRQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical class IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- APEMGUKDZRDZMQ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)-5,5-diiodocyclohexa-1,3-dien-1-yl]propanoic acid Chemical compound IC1(I)CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 APEMGUKDZRDZMQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCDFHKCLWIMBKP-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3-iodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 ZCDFHKCLWIMBKP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 2
- ZHSOTLOTTDYIIK-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C=C1 ZHSOTLOTTDYIIK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCJBZABTUOGNM-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diiodothyronine Chemical class IC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 CPCJBZABTUOGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 238000010266 Sephadex chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N acetamide;hydrate Chemical compound O.CC(N)=O UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FDJUMMKAFUMWBI-UHFFFAOYSA-N chloro carbonochloridate Chemical compound ClOC(Cl)=O FDJUMMKAFUMWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/33396—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen having oxygen in addition to nitrogen
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/78—Thyroid gland hormones, e.g. T3, T4, TBH, TBG or their receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye tyroninderivater med den generelle formel I
karakterisert ved at Å betyr R-(0-CH2-CH2)n~;
R betyr hydrogen, eller (C^-Cfc)-alkyl,
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betyr jod eller hydrogen,
R<3> betyr hydrogen eller (C^-C^)-alkyl og
n betyr et helt tall mellom 100 og 400,
samt deres fysiologiske tålbare salter med kationer .
Foretrukket er forbindelser med formel I hvori R<1> og R<2> har ovennevnte betydning og n = 10-140 spesielt 35-70, R betyr (Ci_4)-alkyl, spesielt metyl og hydrogen, R<3> betyr hydrogen eller (C^_4)-alkyl, spesielt metyl eller etyl.
Med salter av forbindelser med formel 1 menes spesielt alkalimetall-, jordalkalimetall- og ammoniumsalter.
Med en med kjemiske eller fysikalske metoder kvantifiserbar gruppe mener man en organisk rest som ved immunoanalyse tjener til markering. En slik rest kan være markert fluori-serende, luminiserende, elektroaktivt, spin labelled eller radiaktivt (sammenlign Neumuller, "R5mpps Chemie Lexicon", 8. opplag, Stuttgart 1983; Gunzer, Rieke, "Kontakte Merck" 1980, nr. 3, 3-11, Eckert, "Ångew. Chem." 88 [1976] 565-574).
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, i det fremgangsmåten er karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel
II,
der R og n har ovennevnte betydning, hvor den fri alkoholiske OH-gruppe enten som karbonsyreesterklorid eller som med egnede aktivestergrupper substituert ester av karbonsyre omsettes med en forbindelse med formel III
der R<1> og R*2 har den ovenfor nevnte betydning og Rd betyr hydrogen eller eventuelt anvendes en ester med formel III (R<3 ># H) dannede estere med formel I (R<3> # H), overføres eventuelt i de fri syrer med formel I (R<3> = H), og eventuelt overføres den således dannede forbindelse med formel I til dens salter. ;Fortrinnsvis behandler man de ovennevnte forbindelser med formel II med fosgen i inerte vannfrie oppløsningsmidler (for eksempel klorhydrokarboner) analogt den i Houben-Weyl, "Methoden der Organisenen Chemie" (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952 bind 8/III side 103) for omsetningen av lavmolekylære forbindelser av W. Krey omtalte" fremgangsmåte. De således dannede karbonylkloridderivater omsettes deretter med de omtalte di-, tri- eller tetraiodtyroninderivater med den generelle formel III. ;I stedet for kloridene kan det dessuten også anvendes andre aktiverte derivater av karbonsyre som for eksempel N-hydroksy-suksinimidestere, pentaklorfenylestere, nitrofenyl-estere og lignende. ;Omsetningen av de ovennevnte karbonsyrederivater med forbindelser med formel III finner sted i blandet vandig medium ved en pH-verdi på 7-10, fortrinnsvis 8,5-10. Som oppløsnings-middel anvendes dimetylformamid/vann eller dimetylacetamid/- vann. Ikke-omsatt tyroninderivat med formel III separeres ved dialyse, Sephadex-kromatografi eller ultrafiltrering, for eksempel over en UM 2-membran (firma Åmicon). ;Betinget ved fremstillingsmåten fremkommer vanligvis blandinger av to eller flere forbindelser med formel I. ;Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelsene med formel I eller deres blandinger ved gjennomføring av en immunoanalyse, fortrinnsvis en radioimmunoanalyse. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. ;EKSEMPEL 1 ;Polyetylenglykol-bis-oksykarbonyl-L-3,3',5-trij od-tyronin. ;220 mg (0,3 mMol) L-trijodtyronin oppløses under tilsetning av vandig 2n NaOH på autotitrator ved pH 10 under omrøring i en blanding av 4 ml dimetylformamid og 4 ml vann. Deretter tilsetter man DMF og deretter porsjonsvis i løpet av en time 1 g polyetylenglykol-bis-oksykarbonylklorid med molvekt 6000. Man lar det efterreagere i 12 timer ved romtemperatur og pH 9,5, separerer en liten mengde av tungt oppløslig materiale, bringer deretter oppløsningen til tørr tilstand i høyvakuum ved romtemperaturer, tar det hele opp i 100 ml vann og surgjør med vandig ln HC1 til pH 3. Man dialyserer den således dannede oppløsning mot til sammen 30 1 vann og isolerer sluttproduktet ved frysetørkning. Det således dannede svakt gulaktige faststoff viser et jodinnhold på 11?6, noe som tilsvarer et innhold av bundet trijodtyronin på ca. 1,7 mol/mol tyroninderivat. ;Utbytte: 975 mg ;EKSEMPEL 2 ;Monometyl-polyetylenglykoloksykarbonyl-L-3,5-di jodtyroninf or-bindelse ;940 mg (2 mMol) L-dijodtyronin oppløses 1 en blanding av 6 ml dlmetylformamid og 3 ml vann ved pH 8,8-9,5 på autotitrator. Derefter tilsetter man porsjonsvis i løpet av 1 time 1 g monometyl-polyetylenglykoloksy-karbonylklorid (molekylvekt 750). Efter 30 minutters efteromrøring ved værelsestempera-tur tilsettes igjen 1 g av det ovenfor nevnte karbonylklorid. Efter omrøring natten over er oppløsningen omtrent klar. Man damper av oppløsningsmidlet under høyvakuum ved romtemperatur og tar opp resten i 30 ml vann, surgjør med fortynnet saltsyre til pH 3, ekstraherer vannfasen flere ganger med metylenklorid, tørker metylenkloridfasen over magnesiumsulfat og får efter avdestiliering en farveløs olje som ifølge elementanalyse (C,H,I) inneholder ca. 30% av monometyl-polyety1englykol-dij odtyroninforbIndelsen. ;Utbytte: 2,5 g ;Den videre rensing foregår ved søylekromatografi på "Sephadex" G 10 i vandig 0,1 m eddiksyre. ;Utbytte: 0,5 g av et i følge elementanalyse 80 Sé-ig preparat. ;EKSEMPEL 3 ;Monometyl-polyetylenglykoloksykarbonyl-L-3,3',5,5'-tetraj od-tyroninforbindelse. ;350 mg L-3,3',5,5'-tetrajodtyronin oppløses ved tilsetning av vandig 0,5 n natronlut ved pH 9,5 til en blanding av 4 ml dlmetylformamid og 4 ml vann. Til denne oppløsning drypper man under omrøring en oppløsning av 1 g polyetylenglykol-metyleter-karbonylklorid (molvekt ca. 1 900) i 4 ml dlmetylformamid ved konstant pH ved 9,5 i løpet av 1 time. Under ;tilsetning av syrekloridet blir den til å begynne med dannede suspensjonen klar igjen. Efter henstand natten over surgjør man med fortynnet saltsyre til pH 3 og avdestillerer oppløsningsmidlet under høyvakuum ved romtemperatur. Man tørker resten i eksikkator og koker det deretter ut 3 ganger med absolutt eter. Derefter tar man det opp i 16 ml kokende metylklorid, filtrerer fra uoppløst materiale og lar det deretter avkjøles i isbad. ;Det utfelte faste legemet suges fra: 565 mg. Ved inn-dampning av moderluten får man en restf raks jon: 200 mg. Begge fraksjoner viser identiske og fra 3,3',5,5'-tetrajod-tyronin forskjellige vandringsstrekninger i DC-system kloroform:metanol:20$ maursyre (69:30:7,5) og identiske elementanalysefunn, som antyder ca. 1 mol bundet 3,3',5,5'-tetrajodtyronin/mol av forbindelsen. ;EKSEMPEL 4 ;Polyetylenglykoloksykarbonyl-dijodtyroninforbindelse. ;470 mg 3,3-dijodtyronin og 2,2 g polyetylenglykol-bis-oksykarbonylklorid (molvekt 6 000) omsettes som angitt under eksempel 2, opparbeides imidlertid allerede efter 1 times reaksjonstid. Man får 2,8 g av et farveløst fast legeme av voksaktig konsistens, som ifølge elementanalyse (jod,C,H) inneholder ca. 80% av den med 1 mol 3,3-dijodtyronin substituerte polymer. Tynnsjiktkromatografi som omtalt i eksempel 3, viser forskjell mellom reaksjonsproduktet og utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 5 ;Monometyl-polyetylenglykoloksykarbonyl-L-3,5-dijodtyroninfor-bindelser. ;Forbindelsen fremstilles som omtalt i eksempel 2, men under anvendelse av karbonylkloridet av en monometyl-polyetylenglykol med molekylvekt 3 000. Råproduktet Inneholder ifølge elementæranalyse 50$ av tittelforbindelsen. ;Utbytte: 3,1 g fargeløst, halvfast stoff. ;EKSEMPEL 6 ;Polyetylenglykoloksykarbonyl-L-3 ,3 ' , 5-tri jodtyronin-metyl-ester. ;Forbindelsen ble fremstilt som angitt under eksempel 1, men under anvendelse av L-trijodtyroninmetylester i stedet for L-trijodtyronin og under anvendelse av et polyetylenglykol-bis-oksykarbonylklorid med molvekt 15 000. Reaksjonstiden ble forkortet til 2 timer. Det dannede reaksjonsprodukt viste ifølge elementanalyse en innbygning av 1 mol L-trijodtyroninmetylester/mol polyetylenglykol. ;Utbytte ved samme måte blandingsvektmengde som i eksempel 1: 750 mg. ;EKSEMPEL 7 ;Arbeidsforskrift til bestemmelse av FT4 etter 2-trinns-fremgangsmåten (sammenlign hertil Eckert, "Angew. Chem." 88, ;[1976] 565-574). ;I smårør som er belagt med T4-antistoffer (20 ng Ak/pr. rør) bringes 200 jjI med en standardrekke (humansera med økende FT4-innhold) og 1 000 pl buffer i kontakt en halvtime under rysting. ;Ef ter reaksjonsoppløsningens utrystning has 1 000 pl av den av forbindelsen ifølge eksempel 3 fremstilte Tracer (aktivi-tet ca. 60 000 impulser pr. minutt) i det forinkuberte lille rør. Det inkuberes en time, den ikke bundne tracer separeres og måles i en "y-teller. Figur 1 viser standardforløpet av humansera med økende FT4-innhold. Traceren fremstilt fra det i eksempel 3 omtalte derivat. Figur 2 og 3 viser resultater av undersøkelsen av humansera (vist som "<*>"). Sera av svangre kvinner (vist som "o") ble medanvendt for undersøkelsen da det hos disse foreligger et høyere totalt T4-innhold. De to korrelasjoner viser at det ikke består noen direkte referanse mellom inneholdet av fritt T4 og det samlede T4-innhold. Korrelasjonene viser videre at T4/TBG-quotienten i første tilnærming forløper konformt med forløpet av de fri T4.
Claims (7)
1.
Tyroninderivater, som har den generelle formel I
karakterisert ved at A "betyr R-(0-CE2-CE2)n~
R betyr hydrogen, eller (C^-C^, )-alkyl
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betyr jod eller hydrogen,
R<3> betyr hydrogen eller (C^-C^ )-alkyl og
n betyr et helt tall mellom 10 og 400,
samt deres fysiologisk tålbare salter med kationer.
2.
Tyroninderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at n = 35-70, R betyr E eller (C1-C4 )-alkyl og R<3 >betyr hydrogen eller (C1-C4)-alkyl.
3.
Tyroninderivater ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<3> betyr hydrogen, metyl eller etyl.
4.
Tyroninderivater ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at minst et av jodatomene er radioaktivt merket.
5 .
Tyroninderivater ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<1>, R<2>, R<3> og n har den i krav 1 angitte betydning og R betyr en med kjemiske eller fysikalske metoder kvantifiserbar gruppe.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av tyroninderivater med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II
der R og n har den i krav 1 angitte betydning, hvor den fri alkoholiske OE-gruppe enten som karbonsyreesterklorid eller som ved egnede aktivestergrupper substituert ester av karbonsyre omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
der R<1> og R<2> har den i krav 1 angitte betydning og R<3> betyr hydrogen eller eventuelt anvendes en ester med formel III (R<3 ># E), dannede estere med formel I (R<3> # E) overføres eventuelt til de fri syrer med formel I (R<3> = E), og eventuelt overføres den således dannede forbindelse med formel I til dens salter.
7.
Anvendelse av tyroninderivater ifølge kravene 1-5 ved gjennomføring av en immunoanalyse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863628795 DE3628795A1 (de) | 1986-08-25 | 1986-08-25 | Neue thyroninderivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873564D0 NO873564D0 (no) | 1987-08-24 |
| NO873564L NO873564L (no) | 1988-02-26 |
| NO169176B true NO169176B (no) | 1992-02-10 |
| NO169176C NO169176C (no) | 1992-05-20 |
Family
ID=6308115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873564A NO169176C (no) | 1986-08-25 | 1987-08-24 | Tyroninderivater, og deres fremstillig og anvendelse |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820860A (no) |
| EP (1) | EP0257572B1 (no) |
| JP (1) | JPS6392647A (no) |
| AT (2) | ATE115980T1 (no) |
| CA (1) | CA1296019C (no) |
| DE (2) | DE3628795A1 (no) |
| DK (1) | DK173666B1 (no) |
| ES (1) | ES2066756T3 (no) |
| NO (1) | NO169176C (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR24238A (tr) * | 1989-04-27 | 1991-07-01 | Ciba Geigy Ag | Yeni n-acillenmis 2-(4-(halofenoksi)-fenoksi)- etilkarbamik asit esterleri bunla |
| DE4004296A1 (de) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Hoechst Ag | Verbesserte markierte haptene, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung dieser markierten haptene in immunoassays |
| FR2662082B1 (fr) * | 1990-05-15 | 1994-12-23 | Immunotech Sa | Nouveaux derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation et applications. |
| CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
| US7163918B2 (en) * | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
| US6423549B1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-07-23 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Phycoerythrin labeled thyronine analogues and assays using labeled analogues |
| WO2003072047A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Idothyronine compositions |
| CN109212194B (zh) * | 2018-10-11 | 2020-06-16 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 反三碘甲状腺原氨酸定量检测试剂盒 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1047082A (en) * | 1963-02-01 | 1966-11-02 | Pfizer & Co C | Thyronine derivatives |
| US3930017A (en) * | 1965-10-07 | 1975-12-30 | Horst Kummer | Lowering blood cholesterol and lipid levels |
| EP0018546B1 (en) * | 1979-04-25 | 1983-09-28 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides |
| US4894479A (en) * | 1981-06-01 | 1990-01-16 | Rohm And Haas Company | Herbicidal diphenyl ethers |
| US4358604A (en) * | 1981-11-04 | 1982-11-09 | Miles Laboratories, Inc. | N-Aminoalkyl iodothyronine derivatives |
| US4399121A (en) * | 1981-11-04 | 1983-08-16 | Miles Laboratories, Inc. | Iodothyronine immunogens and antibodies |
| US4476228A (en) * | 1982-11-08 | 1984-10-09 | Abbott Laboratories | Determination of unsaturated thyroxine binding protein sites using fluorescence polarization techniques |
| CA1195995A (en) * | 1982-11-08 | 1985-10-29 | Curtis L. Kirkemo | Substituted carboxyfluoresceins |
| JPS6056947A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | カ−バメ−ト誘導体およびそれを有効成分として含有する有害生物防除剤 |
| DE3504406A1 (de) * | 1985-02-08 | 1986-08-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur bestimmung der bindungskapazitaet des thyroxin bindenden globulins |
| US4741897A (en) * | 1986-07-08 | 1988-05-03 | Baxter Travenol | Thyroxine analogs and reagents for thyroid hormone assays |
-
1986
- 1986-08-25 DE DE19863628795 patent/DE3628795A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-08-21 ES ES87112127T patent/ES2066756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 DE DE3750891T patent/DE3750891D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 EP EP87112127A patent/EP0257572B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 US US07/087,805 patent/US4820860A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 AT AT87112127T patent/ATE115980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-24 JP JP62208385A patent/JPS6392647A/ja active Pending
- 1987-08-24 DK DK198704409A patent/DK173666B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-24 NO NO873564A patent/NO169176C/no unknown
- 1987-08-24 CA CA000545158A patent/CA1296019C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 AT AT0259887A patent/AT388373B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK440987D0 (da) | 1987-08-24 |
| EP0257572A2 (de) | 1988-03-02 |
| NO873564D0 (no) | 1987-08-24 |
| NO169176C (no) | 1992-05-20 |
| NO873564L (no) | 1988-02-26 |
| DK173666B1 (da) | 2001-05-28 |
| JPS6392647A (ja) | 1988-04-23 |
| ATA259887A (de) | 1988-11-15 |
| DK440987A (da) | 1988-02-26 |
| US4820860A (en) | 1989-04-11 |
| CA1296019C (en) | 1992-02-18 |
| ES2066756T3 (es) | 1995-03-16 |
| ATE115980T1 (de) | 1995-01-15 |
| AT388373B (de) | 1989-06-12 |
| DE3628795A1 (de) | 1988-03-03 |
| DE3750891D1 (de) | 1995-02-02 |
| EP0257572B1 (de) | 1994-12-21 |
| EP0257572A3 (en) | 1988-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1195996A (en) | Substituted carboxyfluoresceins | |
| EP0108400B1 (en) | Determination of unsaturated thyroxine binding protein sites using fluorescence polarization techniques | |
| Li et al. | Design and synthesis of a highly selective fluorescent turn-on probe for thiol bioimaging in living cells | |
| US4220598A (en) | Method and reagents for measuring the level of conjugated bile acids | |
| NO169176B (no) | Tyroninderivater, og deres fremstillig og anvendelse | |
| PL99574B1 (pl) | Srodek do radiologicznego oznaczania zawartosci kwasu foliowego,jego metabolitow lub pochodnych | |
| JP4068137B2 (ja) | ビオチニル化した化学発光性標識、結合体、測定法及び測定法キット | |
| JPH06509797A (ja) | 生体液における全ドキセピンを定量するための試薬および方法 | |
| EP0697021A1 (de) | Photoaktivierbare biotinderivate und deren einsatz zum entstören von immunoassays | |
| NO173237B (no) | Kjemiluminiscerende akridinderivater | |
| Landsteiner et al. | On the specificity of serological reactions with simple chemical compounds (inhibition reactions) | |
| CN103288741A (zh) | 一种组胺半抗原、人工抗原、抗体及其制备方法与应用 | |
| CN108484751B (zh) | 川陈皮素抗原及其制备方法与应用 | |
| JPH01112156A (ja) | テオフィリンの定量方法及び定量用キット | |
| US4371514A (en) | Radioimmunoassay of pterins and novel pterin derivatives useful therefor | |
| Pressman et al. | The Reactions of Antiserum Homologous to the p-Azosuccinanilate Ion Group1a | |
| Smith et al. | Electron paramagnetic resonance study of radicals from aliphatic formate esters | |
| CN105928912B (zh) | 一种肝素的检测方法 | |
| CN102321171B (zh) | 一种适用于烷基酚类药物人工抗原的合成方法 | |
| Diamant et al. | ATP level and CO2 production of mast cells in anaphylaxis | |
| CN106543163A (zh) | 一种氟嘧菌酯半抗原的制备方法及其应用 | |
| FR2518096A1 (fr) | Procede et reactifs de determination immunologique par polarisation de fluorescence | |
| NO171020B (no) | Nye tyroninderivater og anvendelse derav | |
| CN104530221A (zh) | 一种邻苯二甲酸酯类化合物通用人工抗原的合成方法 | |
| US4508645A (en) | Analogs of neurohypophysial hormones with inhibition effects |