NO168504B - Anvendelse av heterocykliske pentalenderivater til bekjempelse av mikroorganismer samt heterocykliske pentalenderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder visse heterocykliske pentalener og anvendelse av dem for bekjempelse av mikroorganismer.

Visse oksaditiadiaza- og dioksati.odi.aza-2,5-pentalener med følgende kondenserte ringstruktur

hvor Y er et svovelatom og X er et svovel- eller oksygenatom er kjent fra Perrier og Vialle, Bull. Soc.Chim.France, 1979,

11-199-208 og Beer og Poole, Tetrahedron Letters nr. 18, 1972,

1835-36. Referansen lærer at forbindelsen med denne kondenserte ringstruktur kan fremstilles ved å omsette et dioksim av et 3-

diketon med svovel-monoklorid eller svovel-diklorid, idet produktet typisk er en blanding av de to ringsystemer. Visse dioksaselenadiaza- og dioksatelluradiaza-2,5-pentalener der Y

er selen og tellur og X er oksygen er også kjent fra Perrier og Vialle, Bull.Soc.Chim.France, 1971, nr. 12, 4591-2. Ingen av de ovennevnte referanser lærer at de beskrevne forbindelser har noen anvendbare biologiske egenskaper.

EP-A-68 557 beskriver at visse oksaditiadiaza-, dioksaselenadiaza-, dioksatelluradiaza- og dioksati.adiaza-2,5-pentalener har anvendbare herbici.de egenskaper. Disse heterocykliske pentalenderivater er forbindelser med den generelle formel I

eller om mulig et syreaddisjonssalt derav:

hvor Y representerer et svovel-, selen- eller tellur-atom,

R 1 og R 2 uavhengig av hverandre representerer en eventuelt substituert alkyl- eller arylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe,

eller R 1 og R 2 sammen representerer en alkylenbinding eller en alkylenbinding som inneholder et heteroatom i kjeden, idet hver binding eventuelt er substituert med én eller flere alkylgrupper

eller fenylgrupper eller en alkoksy-substituert fenylgruppe,

en benzylgruppe, en acylgruppe, en pyridylgruppe eller en furyl-gruppe med det forbehold at når heteroatomet er svovel, er det eventuelt til stede i en oksydert form, og X representerer et oksygenatom og i tillegg,når Y representerer et svovelatom, representerer X eventuelt et svovelatom.

Ingen av de ovennevnte referanser lærer eller foreslår at noen av de heterocykliske pentalenderivater kan oppvise anti-mikrobiell aktivitet.

Mikroorganismer, f.eks. bakterier, filamentaktige sopper, gjær, mikroalger og protozoer, kan ha skadelige virkninger i en rekke omgivelser, f.eks. industriprodukter og -fremgangsmåter, offentlige vanntilførsler, svømmebassenger, fuktere og kjøle-systemer og matlagnings- og sykehus-omgivelser. Sulfat-reduserende bakterier kan ha skadelige virkninger ved oljeproduk-sjon og i oljelageranlegg. Ved bekjempelse av mikroorganismer kan et middel anvendes som er biocid eller biostatisk. I praksis er distinksjonen mellom biocid og biostatisk effekt vanligvis avhengig av konsentrasjonen, idet det samme middel er biocid ved høyere konsentrasjoner og biostatisk ved lavere.

Det er nå overraskende oppdaget at en spesiell underklasse av heterocykliske pentalenderivater, hvilken klasse omfatter noen av( men ikke hele klassen av forbindelser som er beskrevet å ha herbi.ci.de egenskaper i EP-A-68 557, med hell kan anvendes for bekjempelse av av mikroorganismer.

Ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes derfor, for bekjempelse av en mikroorganisme, et heterocyklisk pentalenderivat med den generelle formel I

hvor X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en -SO-del, Y representerer et svovel-, selen- eller telluratom, forutsatt at når Y representerer et selen- eller telluratom er X et oksygenatom, og R<1> og R<2> sammen representerer en -CH2-C(CH3)2-CCl(CONH2)- eller -CH2-A-CH2-binding hvor A er en -CH2-, -CH(CH3)- eller -S(0)n-del, der n er 0, 1 eller 2, forutsatt at når X er et oksygenatom og Y er et svovelatom representerer R 1 og R 2 sammen en -CH2~S(0)n-CH2-binding og når X er en

-SO-del og A er ~S(0) er n 2.

Foretrukne forbindelser med formel I for anvendelse ifølge oppfinnelsen har ett eller flere av følgende trekk: (i) Y representerer et svovelatom og R 1 og R 2 representerer sammen en -CH2~S(0)n-CH2~binding,

(ii) n er 2, og

(j.ii) X er et svovelatom eller en -SO-del.

En særlig nyttig anvendelse ifølge oppfinnelsen ligger i bekjempelse av sulfat-reduserende bakterier.

Forbindelsene med formel I er enten generelt kjente forbindelser, som diskutert ovenfor, eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med dem som brukes for fremstilling av de kjente forbindelsene, f.eks. de som er beskrevet i EP-A-68557.

Visse forbindelser med formel I er nye. Oppfinnelsen til-veiebringer derfor videre forbindelser med formel I som angitt ovenfor, der Y er et svovelatom, og X er et svovelatom og R"^ og R 2sammen representerer en -CH2-C(CK3)2_CC1(C0NH2)-binding eller X er en -SO-del, fortrinnsvis der R"<*>" og R^ sammen representerer en -<CH>2<->S02-CH2-binding.

En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, hvor X er en -SO-del, omfatter å behandle en forbindelse med den formel som er beskrevet i før omtalte EP-A-68557 med et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis en persyre, f.eks. en perbenzosyre som f.eks. meta-klorperbenzosyre. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved bruk av et løsnings-middel som f.eks. kloroform, ved omgivelsestemperatur.

Videre omfatter oppfinnelsen en forbindelse med formel I som definert ovenfor, hvor X og Y begge er svovelatomer og R<1 >og R<2> sammen representerer en -CH2-C(CH3)2-CCl(CONH2)-binding. Den kan fremstilles ved å omsette 4-cyano-5,5-dimetyl-l,3-cyklo-heksandion-dioksim-disvovel-diklorid. Reaksjonen kan hensiktsmessig utfores ved en temperatur i området fra -65"C

til omgivelsestemperatur, f.eks. i et eter-løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran.

Forbindelsene med formel I kan eksempelvis blandes direkte, eller i form av en konsentratblanding, i produkter, f.eks. flytende produkter som f.eks. vann-baserte malinger eller klebe-midler, eller vandige omgivelser som f.eks. kjølesystemer, lagringstanker eller1 oljeproduksjonsanlegg, eller de kan anvendes i flytende blandinger for behandling f.eks. av overflater. I flytende omgivelser kan forbindelsene med formel I typisk anvendes i konsentrasjoner i. området 5-1000 mg/l.

Anti-mikrobielle preparater som inneholder forbindelser med formel I, kan imidlertid være faste eller flytende og inneholde inerte, faste eller flytende bærere.

Egnede, inerte, faste bærere kan omfatte talk, aluminium-oksyd, maisstivelse, diatoméjord og leire.

Egnede flytende bærere omfatter vann, alkoholer, f.eks. metanol, isopropylalkohol, i.sobutylalkohol, glykoler, f. eks. etylenglykol, ketoner, f.eks. aceton, etyloksalat, dimetylform-amid, dimetylacetamid, flytende hydrokarboner, f.eks. petroleum, organiske syrer, f.eks. eddiksyre. Blandinger av forskjellige væsker er ofte egnet.

Antimikrobielle preparater blandes ofte sammen og trans-porteres i. konsentrert form som deretter fortynnes av brukeren før anvendelse. Nærværet av små mengder av bærer som er et overflateaktivt middel gjør denne fortynningsprosess lettere. Således er fortrinnsvis minst én bærer i et slikt preparat et overflateaktivt middel. F.eks. kan preparatet inneholde minst to bærere, av hvilke minst den ene er et overflateaktivt middel.

Et overflateaktivt middel kan være et emulgeringsmiddel, et dispergeringsmiddel eller et fuktemiddel. Det kan være ikke-ioni.sk eller ionisk. Eksempler på overflateaktive midler omfatter natriumsaltene av polyakrylsyrer og ligninsulfonsyrer, kondensasjonsproduktene av fettsyrer eller alifatiske aminer eller amider som inneholder minst 12 karbonatomer i molekylet med etylenoksyd og/eller propylenoksyd, fettsyreestere av glycerol, sorbitol, sukrose eller pentaerytritol, kondensater av disse med etylenoksyd og/eller propylenoksyd, kondensasjons-produkter av fettalkohol eller alkylfenoler, f.eks. p-oktylfenol eller p-oktylkresol, med etylenoksyd og/eller propylenoksyd, sulfater eller sulfonater av disse kondensasjonsproduktene, alkali- eller jordalkalimetall-, fortrinnsvis natrium-salter,

av svovel- eller sulfonsyreestere inneholdende minst 10 karbonatomer i molekylet, f.eks. natriumlaurylsulfat, sekundære natriumalkylsulfater, natriumsalter av sulfonert ricinusolje,

og natriumalkylarylsulfonater som f.eks. natriumdodecylbenzen-sulfonat, og polymerer av etylenoksyd og kopolymerer av etylenoksyd og propylenoksyd.

De antimikrobielle preparatene kan eksempelvis fremstilles som løsninger, emulgerbare konsentrater, emulsjoner, suspensjons-konsentrater, pulvere som oppløses i et passende fortynnings-middel før bruk, eller som faststoffer som gir langsom frigjøring av det preparat som anvendes ifølge oppfinnelsen. Generelt kan slike preparater inneholde fra 5 til 95% aktiv ingrediens, fortrinnsvis mellom 10 og 50%, idet resten er hjelpemidler som vanligvis anvendes i slike preparater, d.v.s. inerte bærere, additiver som f.eks. stabilisatorer (f.eks. magnesiumklorid, magnesiumnitrat og kuprinitrat) og/eller overflateakti.ve midler.

Preparater som inneholder forbindelser med formel I, kan også inneholde andre ingredienser, f.eks. andre forbindelser som har biocide egenskaper og forenelige forbindelser som f.eks. oksygen-fjernere, korrosjonsinhibitorer og kjelstensinhibitorer.

Av de følgende eksempler gjelder eksemplene 1 og 2 syntese av visse forbindelser med formel I, og eksempel 3 viser aktiviteten til forbindelser med formel I i å bekjempe mikroorganismer.

Eksempel 1

Fremstilli ng av 5H, 7H- 2- oksa- 2a, 3 , 6- triti. a ( 2a- SIV) - 1, 4-diazacyklopent [ cd] inden- 3- oksid- 6 , 6- dioksi. d (forbi ndelse A)

Forbindelsen fra eks. 14 i. EP-A-68 557, 5H, 7H ,-2-oksa-2a, 3,6-tritia(2a-S<IV>)-1,4-diazacyklopent[cd]inden (4,1 g, 20 mmol) ble oppløst i kloroform (150 ml). Til den resulterende løsning ble det under omrøring tilsatt en løsning av meta-klorperbenzosyre (11,9 g, 69 mmol) i kloroform (15 ml) og blandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur (20°C). En ytterligere mengde meta-klorperbenzosyre (1,8 g, 11 mmol) i. kloroform (25 ml) ble tilsatt, og omrøring fortsatt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 18 timer. Kloroformen ble fordampet under redusert trykk, resten ble oppløst i etylacetat og den resulterende løsning ble vasket med mettet, vandig natriumbi-karbonat, tørket (Na2,S04) og inndampet under 4 0°C for å gi. en rest som ble kromatografert på en silikakolonne ved bruk av etylacetat som elueringsmiddel. Det første eluerte bånd ble oppsamlet og ved omkrystallisasjon ble tittelproduktet (formel I, Y=S, X=SO, Rx 1 og R 2 sammen = -C<H>2-S02-C<H>2-) oppnådd som metallisk utseende, gyldne blader, (2,3 g, 46%, smp. 198°C (dekomp.)).

Analyse teori: 23,8 C, 1,6 H, 11,1 N

<C>5<H>4<N>2<0>4<S>3 funnet: 23,7 C, 1,5 H, 11,6 N

Eksempel 2

Fremstilling av 6- karboksami. do- 6- klor- 7., 8- dihydro- 7 , 7-dimetyl- 6H-[ 1, 2, 3] ditiazol[ 4, 5, 1- hi][ 2„ 1, 3] benzoksa-tiazol- 3- SIV (forbindelse B) (a) Natrium-metall (11,5 g, 0,5 mol) ble oppløst i tørr etanol-(225 ml) ved omgivelsestemperatur ('2.0°C) . Etylcyano-acetat (60 g, 0,53 mol) ble tilsatt dråpevis under om-røring ved omgivelsestemperatur. Til den resulterende oppløsning ble mesityloksyd tilsatt dråpevis under omrøring og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med dietyleter for å fjerne eventuelt uomsatt startmateriale og surgjort med 2M vandig saltsyre. Den brune olje som skilte seg ut ble ekstrahert med dietyleter, tørket (Na2S04), inndampet og utgnidd med 40-60°C petroleter for å gi et blekgult faststoff, som ved omkrystallisasjon fra dietyleter ga 4-cyano-5,5-dimetyl-l,3-cykloheksandion som et hvitt, krystallinsk faststoff (48,6 g, 58,9%) smp. 130-132°C.

Analyse teori: 65,45 C, 6,7 H, 8,5 N

C9H11N02 funnet: 65,8 C, 7,0H, 8,6N

b) 4-cyano-5,5-dimetyl-l,3-cykloheksandion (1,65 g, 10 mmol), hydroksylaminhydroklorid (1,4 g, 20 mmol) og natriumacetat

(1,65 g, 20 mmol) ble oppløst sammen i vann (50 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og luft-tørket for å gi et gult pulver, som ved omkrystallisasjon fra vann ga

4-cyano-5,5-dimetyl-l,3-cykloheksandion som blekgule nåler (1,5 g, 77%) smp. 139-140°C, med mykning ved 105°C. Analyse teori: 55,4 C, 6,7 H, 21,5 N, <C>9<H>10<N>3°2S2 funnet: 54,8 C, 7,0 H, 21,4 N

c) 4-cyano-5,5-dimetyl-l,3-cykloheksandion-dioksim (13,7 g, 70,25 mmol) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ved

-65°C. Disvovel-diklorid (20,3 g, 150 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved -65°C og den resulterende, gul-brune blanding ble omrørt i 16 timer før den fikk lov å varme opp til omgivelsestemperatur (20°C). Blandingen ble helt i vann, ekstrahert med kloroform/metanol (9:1 v/v) og tørket (Na2S04). Ved kromatografi på en silikakolonne og eluering med kloroform/metanol (9:1 v/v), ble det mørke orange båndet som ble eluert, inndampet for å gi tittel-

1 2 produktet (formel I, Y=S, X=S, R og R sammen = -CH2-C(CH3)2-CC1(C0NH2)- som et blek-orange pulver (3,0 g, 14,6%) smp. 228°C (dekomp.).

Analyse teori: 37,0 C, 3,4 H, 14,4 N, 12,2 Cl <C>9<H>10N3°2S2 funnet: 36'9 c' 3'1 H' 14'2 N' 12'1 cl Eksempel 3

Aktiviteten til forbindelser med formel I ved bekjempelse av mikroorganismer ble påvist ved hjelp av tester mot følgende mikroorganismer.

Gram-positive bakterier: Staphylococcus aureus (Sa) (NCIB 6571)

Bacillus subtilis (Bs)

Gram-negative bakterier: Escherichia coli (Ec) (NCIB 9517)

Desulfovibrio sp. (Dsp) blandet kultur av sulfat-reduserende bakterier fra Brent, Nordsjøen)

Desulfovibrio salexigens (Ds)

(NCIB 8364)

Gjær: Saccharomyces cerevisiae (Sc)

(ATCC 9763)

Filamentaktige sopper: Aspergillus niger (An) (CMI 17454)

Cladosporium resinae (Cr)

(NCIB = National Collecti.on of Industrial Bacteria, Torry Research Station, P.O. Box 31, 135 Abbey Road, Aberdeen,

Skottland AB9 8DG)

(ATCC = American Type Culture Collection, 12 301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA)

(CMI = Commonwealth Mycological Institute, Ferry Lane, Kew, Surrey, England)

Inokula av de ovenstående mikroorganismer ble fremstilt

som følger.

Når det gjelder S. aureus, B. subtilis og E. coli, ble mikroorganismene dyrket i 50 ml alikvoter av et trypton/soya-medium i 250 ml koniske kolber ved 30°C på en roterende ryste-maskin på 200 opm i 24 timer. Trypton/soya-mediet ble fremstilt ved å tilsette 17 g pankreas-fordøyet kasein, 3 g papain-fordøyet soyabønnemel, 5 g natriumklorid, 2,5 g dikaliumhydrogenfosfat og 2,5 g dekstrose til 1 liter destillert vann, blanding og sterilisering ved autoklavering ved 121°C i. 15 minutter. 1 ml's alikvoter av de resulterende kulturer ble blandet med 99 ml ferskt trypton/soya-medium og brukt som inokulum for testene.

De sulfat-reduserende bakterier Desulfovibrio sp. og

D. salexigens ble dyrket i. et modifisert Postgate's Medium B i

24 timer ved 30°C og brukt direkte som et inokulum. Det modi-fiserte Postgate's Medium B besto av 0,5 g dikaliumhydrogenfosfat, 1 g ammoniumklorid, 1 g natriumsulfat, 5 g natriumlaktat, 1 g gjærekstrakt, 0,1 ml tioglykolsyre, 0,1 ml askorbinsyre, 0,5 g ferrosulfat-heptahydrat, 750 ml aldret sjøvann og 250 ml destillert vann, pH justert til 7,8, delt i alikvoter og sterilisert ved autoklavering ved 121°C i. 15 minutter.

Inokula av S. cerevisiae ble fremstilt som for S. aureus,

B. subtilis og E. coli, men ved bruk av gjærmalt-medium istedenfor trypton/soya-mediet. Gjærmalt-mediet ble fremstilt ved å suspendere 3 g gjærekstrakt, 3 g maltekstrakt, 5 g pepton og 10 g dekstrose i 1 liter destillert vann, oppvarming for å oppnå oppløsning og sterilisering ved autoklavering ved 121°C i 15 min.

Inokula av soppene Aspergillus niger og Cladosporium

resinae ble fremstilt inneholdende 5 x 10 5 conidier/ml i et potetdekstrose-medium. Potet-dekstrose-mediet ble fremstilt ved å suspendere 4 g potetekstrakt og 20 g dekstrose i 1 liter destillert vann, oppvarming for å oppnå oppløsning, separering i alikvoter og sterilisering ved autoklavering ved 121°C i 15 min.

Lagerløsninger av de forskjellige testforbindelser ble fremstilt inneholdende 1 vekt% forbindelse i destillert vann ( i. tilfeller der. forbindelsen ikke ble oppløst, ble opp til 4% volum/volum aceton tilsatt til lagerløsningen). Tester viste at slike mengder av aceton ikke hadde noen observerbar uheldig virkning på veksten av de ovenfor angitte mikroorganismer. Test-fremgangsmåtene var som følger, avhengig av om testen var mot sulfat-reduserende bakterier (Desulfovibrio sp. eller D. salexigens) eller ikke.

(i) Testfortynningsserier av sulfat- reduerende bakterier

Dobbelte alikvoter (9,9 ml) av fortynningsserier fra lager-løsningene av hver forbindelse ble fremstilt i det modi-fiserte Postgate's Medium B som er beskrevet ovenfor.

Disse inneholdt 25 og 50 ppm forbindelse. Disse ble så inokulert med 0,1 ml inokulum av én av de sulfat-reduserende bakteriene som er beskrevet ovenfor. Etter inkubering ved 30°C ble nærvær eller fravær av vekst, slik det indikeres ved at mediet blir sort på grunn av jernsulfid-produksjon, nedtegnet etter 2, 5 og 10 dager. Forbindelser som var aktive ved 25 ppm ble ytterligere testet i lavere konsentrasjoner på 5, 10 og 15 ppm.

(i i) Fortynningsserier fra andre bakterier, gjær og filamentaktige sopper som skal testes

Dobbelte fortynningsserier fra lagerløsningen av hver forbindelse ble fremstilt i sterilt destillert vann. Disse inneholdt 50, 100, 500, 1000 og 5000 ppm forbindelse.

Til en serie på 5 avdelinger av kvadratiske petri-skåler

ble 0,3 ml av hver testforbindelse-konsentrasjon tilsatt sammen med 2,7 ml av ett av de mikrobe-inokula som er beskrevet ovenfor. Dette ga slutt-konsentrasjoner av test-forbindelsen på 10, 50, 100 og 500 ppm. Etter inkubering i mørket ved 30°C ble skålene undersøkt på

nærvær eller fravær av vekst. Bakterie- og gjær-kulturer ble undersøkt etter 24 og 72 timers inkubering og soppkulturene etter 3, 7 og 10 dager.

Bakterie- og gjær-kulturer ble bestemt som:

+++ = god vekst (lik kontrollene)

++ = vekst

+ = dårlig vekst

= ingen vekst.

Sopp-kulturene ble bestemt som:

+++ = god mycelvekst og sporedannelse

++ = mycelvekst med redusert sporulering

+ = dårlig mycelvekst uten sporulering

= ingen vekst.

Ved slutten av hver test ble de avdelinger som ikke viste vekst undersøkt på mikrobiostatisk eller mikrobiocid aktivitet for forbindelsen ved å utstryke skål-innholdet på et passende agar-medium. Etter inkubering ved 30°C i. 24 timer ble platene undersøkt på nærvær eller fravær av vekst.

Ved hjelp av de ovenstående testene ble minimale, inhiber-ende konsentrasjoner, d.v.s. den minimale konsentrasjon med hvilken ingen vekst opptrer, bestemt for de forskjellige test-forbi ndelsene.

For sammenligningsforsøk ble de ovenstående tester også utført ved hjelp av kommersielle standardforbindelser. Den standard som ble brukt i relasjon til de sulfat-reduserende bakterier var "XC-102"®, som er en 25% vekt/vekt løsning av glutaraldehyd i vann, og den som ble brukt i relasjon til de andre mikroorganismene var det bredspektrede antimikrobielle midlet "KATHON 893"®, som omfatter 2-n-oktyl-4-isotiazolin-3-on.

Resultater fra de forskjellige testene er angitt i tabell I som følger. I tabellen refererer en betegnelse på en forbindelse som f.eks. EU 1, til forbindelsen fra eks. 1 i EP-A-68 557.

Claims (6)

1. Anvendelse av et heterocyklisk pentalenderivat med den generelle formel I hvor X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en -SO-del, Y representerer et svovel-, selen- eller telluratom, med det forbehold at når Y representerer et selen- eller telluratom er X et oksygenatom, og R<1> og R<2> sammen representerer en -CH2-C(CH3)2-CCl(C0NH2)- eller -CH2-A-CH2-binding hvor A er en -CH2-, -CH(CH3)- eller -S(0)n-del, hvor n er 0, 1 eller 2, med det forbehold at når X er et oksygenatom og Y er et svovelatom representerer R<1> og R<2> sammen en -CH2-S(0)n-CH2-binding og når x er en -SO-del og A er -S(0)n-, er n 2, for bekjempelse av en mikroorganisme.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor i derivatet med formel I, Y representerer et svovelatom og R<1> og R<2> sammen representerer en -CH2-S(0)n-CH2-binding.

3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor n er 2.

4. Anvendelse ifølge ett av kravene 1-3, hvor X er et svovelatom eller en -SO-del.

5. Anvendelse ifølge ett av kravene 1-4, hvor mikroorganismen er en sulfatreduserende bakterie.

6. Heterocyklisk pentalenderivat med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at Y er et svovelatom, og X er et svovelatom og R<1> og R<2> sammen representerer en -CH2-C(CH3)2~CC1(C0NH2)-binding eller X er en -SO-del.