NO166446B - Naftotiazepinon-derivater. - Google Patents
Naftotiazepinon-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166446B NO166446B NO880254A NO880254A NO166446B NO 166446 B NO166446 B NO 166446B NO 880254 A NO880254 A NO 880254A NO 880254 A NO880254 A NO 880254A NO 166446 B NO166446 B NO 166446B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methoxyphenyl
- hydroxy
- erythro
- Prior art date
Links
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- VXZYYUMLHSVKCM-UHFFFAOYSA-N benzo[i][1,5]benzothiazepine 1-oxide Chemical class O=S1C=CC=NC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C12 VXZYYUMLHSVKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 for example Chemical group 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BSZMQMCPMFBCJT-UHFFFAOYSA-N 2-aminonaphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=CC2=C(S)C(N)=CC=C21 BSZMQMCPMFBCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEDLJGYFEOYKEG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)C(O)=O)C=C1 GEDLJGYFEOYKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSNCRQKRORDOQQ-UHFFFAOYSA-N 4h-benzo[h][1,4]benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1NC(=O)CS2 XSNCRQKRORDOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- LYVQRUORYRZNMM-UHFFFAOYSA-N benzo[g][1,3]benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(SC(N)=N3)C3=CC=C21 LYVQRUORYRZNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- AKQLYAFBUYHFCK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxybenzenepropanoate Natural products COC(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1 AKQLYAFBUYHFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nafto(1,2-b)-1,4-tiazep-inoner med den generelle formel
hvori Ri er fenyl substituert med 1 til 3 lavere alkoksygrupper eller 1 til 3 halogen atomer, som er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av nafto (1,2-b)-1,4-tiazepinoner med den generelle formel hvori Ri er som definert ovenfor, R2 hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere cykloalkylkarbonyloksy,
, R3 og R4 er uavhengig, lavere
alkyl eller fenyl-lavere-alkyl, n er 2 til 4 og n er 1 eller 2, og farmasøytiskt akseptabelt syreaddisjonssalter derav, hvilke forbindelser er aktive som kalsiumkanalblokkerere,
og i henhold til dette er de nyttige som midler for å
behandle ischemi og som midler for å senke blodtrykk.
Som anvendt heri, betyr uttrykket "lavere alkyl" en rett-kjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller ligende. Alternativt er antall kabonatomer i alkylgruppen designert "C1-C3 alkyl" hvilket betegner en rettkjedét eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 3 karbonatomer. Uttrykket "lavere alkoksy" betyr en rettkjedét eller forgrenet lavere alkoksygruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, for eksempel, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og lignende. Uttrykket "halogen" betegner de fire halogener bromin, klorin, fluorin og iodin. Uttrykket "lavere alkanoyloksy" betegner en rettkjedét eller forgrenet alkanoyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, for eksempel, acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, iso-propionyloksy og ligende. Uttrykket "lavere cykloalkyl" betegner en lavere cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer for eksempel, cyklopropyl, cyklobutyl, cyclopentyl og cyklohexyl. Uttrykket "fenyl lavere alkyl" betegner en lavere alkylgruppe substituert med fenyl, for eksempel, fenylmetyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl og ligende.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles som beskrevet
i det følgende i formelskjema I og hvori R^ er som beskrevet ovenfor, R5 er lavere alkyl og stjernen <*> er e, asymmetrisk karbonatom.
Formelskjema I
I sammenheng med beskrivelsen nedenfor av omsetningene i formelskjema I resulterer uttrykkene "erytro" og "threo" til de relative konfigurasjonen av hydroksy og R^substituentene i 2- og 3-stilling til forbindelsene med formel X og XI. Mer spesielt betegner uttrykket "erytro" forbindelser hvori hydroksy og substituenten står på samme side av bindingene mellom 2- og 3-posisjonen i en Fischer Projeksjons Formel. Uttrykket "threo" betegner forbindelser med formel X og XI hvori hydroksy og R-^-substituentene fremstår på motsatte sider av bindingene mellom 2- og 3-stillingene i en Fischer Projeksjons Formel. En Fischer Projeksjons Formel av en erytroforbindelse med formel XI er oppført nedenfor.
hvori R^ er som beskrevet ovenfor.
En Fischer Projeksjonsformel med en threo-forbindelse med formel XI er oppført nedenfor
hvori R^ er som beskrevet ovenfor.
I reaksjonsbeskrivelsen som følger er erytro-forbindelsene med formel X og XI stilt i form av racematene og omsettes videre i form av racematene. Threo-forbindelsene med formel X og XI erholdes i form av racematene og omsettes videre
i form av racemater.
I sammenheng med formelskjema I omsettes 2-aminonaftyl ene-l-tiol av formel VIII med en forbindelse med den generelle formel
hvori og R5 er som beskrevet ovenfor for å fremstille en forbindelse med den generelle formel
hvori Rlf R5 og stjernen <*> er som beskrevet ovenfor.
Omsetningen utføres uten løsningsmiddel eller i nærvær av et aromatisk løsningsmiddel, så som, benzen, toluen, oksylen, etylbensen eller acetonitril, i nærvær av en katalytisk mengde av basen kaliumkarbonat i et temperatur-område fra 80-140°C i 1 til 20 timer under argon eller mer foretrukket i en nitrogenatmosfære. Det molare forhold i reaktanten er ikke kritisk. Fortrinnsvis anvendes reaktan-tene i 1:1 molar forholdet.
Når omsetningen utføres i et ikke-polart organisk løsn-ingsmiddel, fortrinnsvis toluen, resulterer en blanding av erytro og threo-forbindelsene med formel X. En slik blanding kan separeres ved behandling med en uorganisk vannfri syre, så som vannfri hydrogenklorid i et polart organisk løsningsmiddel, så som etylacetat for å fremstille et hydrokloridsalt av erytroforbindelsen. Hydrokloridsaltet til erytro-forbindelsen kan behandles med en base, så som kaliumhydoksyd, eller mer foretrukket natriumhydroksyd for å fremstille en erytro-forbindelse.
Når omsetningen utføres i acetonitril i nærvær av en katalytisk mengde av basen kaliumkarbonat, dannes en threo-forbindelse med formel X. En threo-forbindelse med formel X kan isoleres ved kromatografi av reaksjonsblandingen etterfulgt av omkrystallisering.
Som beskrevet ovenfor kan forbindelsen med formel X erholdes enten som en blanding av erytro- og threo-forbindelsene eller som threo-bindelsen avhengig av reaksjonsbetingelsene som anvendes. Erytro-forbindelsen med formel X anvendes i det neste trinn.
En erytro-forbindelse med formel X kan hydroliseres til en erytro-forbindelse med formel XI ved konversjonelle hydrolysemetoder som for eksempel behandling med en uorganisk syre, så som saltsyre eller svovelsyre, eller ved behandling med en alkalibase, så som kaliumhydroksyd eller mer foretrukket natriumhydroksyd. Omsetningen utføres i et polart organisk løsningsmiddel, så som en alkanol som propanol eller mer foretrukket etanol ved tilbakeløp i et tidsrom på fra 10 minutter til 1 time. Separasjon av produktet kan utføres ved konvensjonelle metoder, så som krystallisering.
En erytro-forbindelse med formel XI kan cykliseres til racemat med den generelle formel
hvori R^ er som beskrevet ovenfor,
ved omsetning i nærvær av en katalytisk mengde av en syre,
så som p-toluensulfonsyre i et aromatisk løsningsmiddel,
så som benzen, oksylen eller mer foretrukket toluen, ved tilbakeløp i et tidsrom på 12 til 72 timer. Separasjon av en forbindelse med formel II' kan utføres ved konversonelle måter, så som omkrystallisering.
Threo-racematet av forbindelsen med formel X kan cykliseres til racematet med den generelle formel
hvor R]_ er som beskrevet ovenfor, ved oppvarming ved tilbakeløp i en vanlig uorganisk syre, så som vannfri svovelsyre. Separasjon av en forbindelse med formel II' kan utføres på konvensjonell måte, så som ved omkrystallisering.
I omsetningene beskrevet ovenfor betegner formel II enten et cis-racemat med formel II<1> eller et trans-racemat med formel II'<1>.
Anvendelse av en forbindelse med formel II<1> ved omdannelse til en forbindelse med formel I resulterer i en cis-forbindelse med formel I.
Anvendelsen av en forbindelse med formel II'' i omsetningene beskrevet ovenfor resulterer i en trans-forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsen med formel VIII, det vil si 2-amino-naftalen-1-tiol, kan fremstilles som følger. Til en oppløsning av en base, så som kaliumhydroksyd eller mer foretrukket natriumhydroksyd, og en alkylenglykol som etylenglykol tilsettes 2-aminobenso[g]bensotiasol, som eren kjent forbindelse og kan fremstilles i følge kjente fremgangsmåter. Blandingen
oppvarmes ved tilbakeløp i en inert atmosfære, så som
nitrogen, i fra 10 til 25 timer, fortynnes med vann og nøytralisereres deretter med edikksyre. Den vannlige suspensjon ekstraheres med eter og løsningsmiddelet fjernes. Forbindelsen med formel VIII, det vil si 2-aminonaftalen-1-tiol, erholdes fra resten ved konversjonelle fremgangsmåter.
Forbindelsen med formel IX er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. Eksempler på forbindelser med formel IX er: trans-3-(p-Metoksyfenyl)glycidat og
trans-3-(p-etoksyfenyl)glycidat.
De følgende eksempler illustrerer videre oppfinnelsen.
Alle temperaturer er i °C, bortsett fra når noe annet er nevnt.
Eksempel 1.
2- Aminobenzo Talbenzotiazol
Til 160 ml tionylklorid ble det tilsatt posjonsvis 64,Og av N-(2-naftyl)-p<->tiourea, mens temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt på 30-40°C (indre temperatur). Etter at tilsetningen var fullført, ble det tilsatt ytterligere 80 ml tionylklorid og blandingen ble oppvarmet til 50-55<*>C i 4 timer. Det ble avkjølet til romtemperatur og fortynnet med 400 ml etylacetat og filtrert. Filtratet i 400 ml vann ble gjort basiskt med konsentrert ammoniumhydroksyd. Den vannlige suspensjon ble ristet med 300 ml etylacetat, og deretter ble produktet separert ved filtrering og tørket for å gi 54,lg (85%) av 2-aminobenzo[g]benzotiazol, smp 258-260°C.
Eksempel 2
2- Aminonaftalen- l- tiol
Til en oppløsning av 3 0,Og sodium hydroksy i 30 ml vann og 140 ml av etylenglykol ble det tilsatt 18,Og av 2-aminobenzo[g]benzotiazol. Blandingen ble oppvarmet til kokende under tilbakeløp under nitrogen i 2 0 timer og fortynnet med 80 ml vann. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, deretter ble filtratet avkjølt på et isbad og nøytralisert med eddiksyre. Den vannlige suspensjon ble ekstrahert med eter (3 x 200 ml) og de kombinerte ekstrakt-er ble tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsnings-middelet gav produktet til hvilket heptan (300 x 150 ml) ble tilsatt og løsningsmiddelet ble fjernet uten redusert trykk (dette trinn fjerner spor av eddiksyre). Utbytte av 2-aminonaftalen-l-tiol var 15,4g (97%),smp. 108-110°C. En prøve av denne forbindelsen ble omkrystallisert. fra etanol, smp 109-110°C. Denne forbindelse er ømfintlig ovenfor luft og ble deretter anvendt direkte i neste trinn av syntese-skj ema.
Eksempel 3
( ±) erytro- og threo- f( 2- Amino- 1- naftalenyl) tio]- 2-hydroksv- 3-( 4- metoksyfenyl)- propansyremetylester.
Under nitrogen ble en blanding av 15,Og av 2-aminonaftalen-1-tiol og 17,8g av trans 3-(p-metoksyfenyl) glycidat i 150 ml toluen rørt og oppvarmet under tilbakeløp på et tidsrom på 17 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi 35,0 g (97%) av en blanding av (±)-erytro-og threo-[(2-amino-l-naptalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyremetylester (erytro/threo forholdet av denne olje var 8:1 som bestemt ved NMR-spectrometry). Blandingenen av tittelforbindelsen gav ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i et etylacetat 31,7 g (88%) av (±)-erytro-[(2-amino-1-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-propansyremetylester hydroklorid, smp 172-174°C. En prøve ble omkrystallisert fra metanoleter, smp 183-185°C (s).
Beregnet: C, 60,07; H, 5,28; N, 3.34%
Funnet: C, 59,87; H, 5,35; N, 3,33%
Hydrokloridsaltet (8,3g) gav etter behandling med fortynnet natriumhydroksydoppløsning og ekstraksjon av den vannlige oppløsning med etylacetat etter fjerning av løsningsmiddel ca. 7, 5g (99%) av (±)-erytro-[.(2-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre metylester. En prøve av denne forbindelsen ble omkrystallisert fra eter, smp 109-110"C.
Eksempel 4
( ± )- erytro- r( 2- Amino- l- naftalenyl) tio]- 2- hydroksv- 3-( 4-metoksyfenyl) propansyre- metylester.
Under nitrogen ble en blanding av 14,lg av 2-amino-napta-len-l-tiol og 16,6g av trans-3-(p-metoksyfenyl) glycidat rørt og oppvarmet først til 140<C>C i en time og deretter til 10
165% i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen oppløst i acetonitrilletylacetat og ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) gav det 22,6g (67%) av (±)-erytro-[(2-amino-l-nafalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyremetylester hydroklorid, smp 170-172'C.
Eksempel 5
( ± )- threo- r( 2- Amino- l- naftalenyl) tiol- 2- hvdroksy- 3-( 4-metoksvfenvl) propansyremetylester
Under nitrogen ble en blanding av 5,3g av 2-aminonafalen-1-tiol, 6,2g av trans-3-(p-metoksyfenyl)glycidat og 6,Og av kaliumkarbonat i 80ml acetonitril rørt ved koking ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling i romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 20ml. Krystallene ble separert ved filtrering for å gi l,4g av 2H-nafto[l,2-b]-1,4-tiazin-3(4H)-on, smp 211-212°C.
Moderluten etter fjerning av l,4g av den ovenfornevnte forbindelse konsentrert under redusert trykk for å gi 11,Og av n blanding av (±)-threo-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyremetyl-ester, 2H-nafto[l,2-b]-1,4-tiazin-3(4H)-on og p-metoksybenzaldehyd. Blandingen ble kromatografert på en kolonne under anvendelse av 120g silica gel. Kolonnen ble eluert med 75 ml porsjoner av metylenklorid. De første seks porsjoner som ble samlet og fra hvilke løsningsmidler ble fjernet under redusert trykk gav l,lg av en olje hvis kjernemagnetisk resonansespektrum var indentisk med p-metoksybenzaldehyd. Ytterligere eluering av kolonnen med det samme løsningsmiddel (fraksjonene 7-19) gav l,0g av 2H-nafto[1,2-b]-1,4-tiazin-3(4H)-on. En prøve av denne forbindelse ble omkrystallisert fra etanol, smp 211-212'C. (±)-threo-[(2-Amino-l-naftalen)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre-metylester ble erholdt fra kolonnen ved ytterligere eluering med metylenklorid. Metylenklorid fraksjonene 20-35 ble samlet og løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk for å gi l,2g av (±) -threo- [ (2-amino-l-nafto-fenyl) tio].-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre-metylester, som ble behandlet med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat for å gi l,lg (85%) av hydrokloridet til (±)-threo-[(2-amino-l-naptal-enyl)tio]2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyremetylester, smp 139-140'C. Hydrokloridsaltet (l,lg) gav ved behandling med fortynnet natriumhydroksyd og ekstraksjon av den vannlige suspensjonen med etylacetat etter fjerning av løsningsmiddelet l,0g (±)-threo-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-2- hydroksy-3(4-metoksyfenyl)propansyremetylester. En prøve av denne forbindelse ble omkrystallisert fra eter-petroleum-eter, smp. 32-34'C.
Beregnet: C, 65.78; H, 5.52; N, 3.65% Funnet: C,, 65,71; H, 5.54; N, 3.57%
Eksempel 6
( ± )- ervtro- 2 r( 2- Amino- l- naftalenvl) tio]- 2- hydroksv- 3-( 4-metoksyfenyl) propansvre
En blanding av 22,Og av (±)-erytro-[(2-amino-l-naftalenyl) tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyremetylester og 3 6 ml IN sodium hydroksid i 150ml av etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter fjerning av ca. 100 ml etanol ble blandingen fortynnet med vann (60 ml) og ekstrahert med eter (100 ml). Den vannlige oppløsningen ble avkjølt, gjort sur med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte etylacetatoppløs-ninger ble vasket med saltoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmiddelet med redusert trykk gav 19,Og av (±)-erytro-[(2-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3- (4-metoksyfenyl)propan-syre som etter omkrystallisering fra acetonitril gav 17,lg (81%) av ren (±)-erytro-[(2-amino-1-naptha1eny1)t io]-2-hydroksy-3(4-metoksy feny1)propansyre, smp 171-173°C.
Beregnet C, 65,03; H, 19; N, 3,79%
Funnet C, 64,83; H, 35; N, 3,76%
Eksempel 7
( ± )- cis- 2. 3- Dihydro- 3- hvdroksy- 2-( 4- metoksyfenyl) nafto-f 1. 2- b]- 1. 4- tiazepin- 4 ( 5K ) - on
En blanding av 2,Og av (±)-erytro-[(2-amino-l-naftafenyl)-tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre og noen få krystaller av p-toluensulfonsyre i 150 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 timer. Fjerning av løsningsmiddelet gav l,7g (89%) av (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)napto[1,2-b]-1,4-tiazepin-4(5H)-on, smp 208-210°C. En prøve ble omkrystallisert fra etylacetat, smp 209-210°C.
Beregnet: C, 68,37; H, 4,88; N, 3,99%
Funnet: C, 68,36; H, 4,96; N, 4,40%
Eksempel 8
( ±)- trans- 2. 3- Dihydro- 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl) nafto- f 1. 2- bl- 1. 4- tiazepin- 4( 5H)- on
En blanding av 2,Og av (±)-threo-f(2-amino-l-nafta-lenyl)-tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyremetyl-ester og 200 ml 20% i vandig svovelsyre ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble krystallene separert ved filtrering og omkrystallisering fra acetonitril gav 0,9g (47%) av (±)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,2-b]-l,4-tiazep l(5H)-on, 232-234°C.
Beregnet: C, 68,37; H, 4,88; N, 3,99%
Funnet: C, 68,09; H, 4,86; N, 'i. 06%
Claims (1)
- Nafto[1,2-b]-1,4-tiazepinoner,karakterisert ved at de har den generel- le formel hvori ^ er fenyl substitiuert med 1 til 3 lavere alkoksygrupper eller 1 til 3 halogener.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO880254A NO166446C (no) | 1986-02-26 | 1988-01-21 | Naftotiazepinon-derivater. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/834,178 US4652561A (en) | 1986-02-26 | 1986-02-26 | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| NO870782A NO167285C (no) | 1986-02-26 | 1987-02-25 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nafto(1,2-b)-1,4-tiazepinon-derivater. |
| NO880254A NO166446C (no) | 1986-02-26 | 1988-01-21 | Naftotiazepinon-derivater. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880254L NO880254L (no) | 1987-08-27 |
| NO880254D0 NO880254D0 (no) | 1988-01-21 |
| NO166446B true NO166446B (no) | 1991-04-15 |
| NO166446C NO166446C (no) | 1991-08-07 |
Family
ID=27353011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880254A NO166446C (no) | 1986-02-26 | 1988-01-21 | Naftotiazepinon-derivater. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO166446C (no) |
-
1988
- 1988-01-21 NO NO880254A patent/NO166446C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO880254L (no) | 1987-08-27 |
| NO166446C (no) | 1991-08-07 |
| NO880254D0 (no) | 1988-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5010104A (en) | Tricyclic compounds | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| JP2017008075A (ja) | 鏡像異性的に純粋なアミン | |
| DK149623B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider | |
| EP0343474A2 (en) | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
| EP0968214A1 (en) | Purification process | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| NO166446B (no) | Naftotiazepinon-derivater. | |
| US5008411A (en) | Glycidic acid ester and process of preparation | |
| US4490292A (en) | 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof | |
| US3573316A (en) | 2-alkanoylmethyl - 1,3,4,9b - tetrahydro-2h-indeno(1,2-c) pyridine salts and intermediates therefor | |
| US4864058A (en) | Process for making optically active naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones | |
| SU797580A3 (ru) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ | |
| US5981523A (en) | Compounds and methods for treating multiple sclerosis | |
| US6649761B2 (en) | Process for preparing piperazinepentaneamide HIV protease inhibitors | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| US4996352A (en) | Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid | |
| US5705638A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| US5225557A (en) | Process for making optically active naphtho[1,2-b]thiazepin-4(5H)-ones | |
| KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
| US5210212A (en) | Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole | |
| JPH0560833B2 (no) |