NO160365B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylazacykloalkaner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, substituerte fenylazacykloalkaner for terapeutisk anvendelse, spesielt med terapeutisk aktivitet i sentralnervesystemet .

I Chemical Abstracts 69:86776S (1968) (Julia, M. et al.,' Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, (3), 1000-7) beskrives forbindelser med den generelle formel:

Blant de nevnte forbindelser er forbindelser hvori R<1> er m-OCH3 og R<11> er H, <CH>3, C2H5, CH2CgH5, CH_CH2C6H5 eller CH2CH2CgH4N02(p) og hvori R<1> er m-OH og R er CH2CH2CgH5 eller CH2CH2CgH4N02(p). Nevnte forbindelser ble fremstilt for undersøkelse av farmasøytiske egenskaper.

Sveitsisk patent 526.536 beskriver forbindelser med formelen:

hvor R<1> er H eller OH og R11 er H. Forbindelsene angis å ha nyttige farmakologiske egenskaper spesielt som bronkolytiske midler.

DE utlegningsskrift 2.621.536 beskriver forbindelser med formelen:

hvor X<1> er hydrogen eller en acylgruppe, og R<1,>er en alkyl-, alkenyl- eller fenylalkylgruppe. Forbindelsene angis å ha dopaminergiske egenskaper.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at nye forbindelser med formelen:

hvor n er 2; Y er OH, R<1>COO, R2R3NCOO- eller R40, hvor R1

er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med alkyl med 1-5 karbonatomer eller alkylkarbonyl med 1-5 karbonatomer, R 2er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en fenetyl-, benzyl- eller fenylgruppe,

3 4

R er H eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og R

er en allyl- eller benzylgruppe; og R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgruppe med 2-6 karbonatomer i alkyldelen og med heteroatomet bundet i en stilling forskjellig fra 1-stillingen, eller en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer forskjellig fra 1-alkenylgruppe, som baser, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller estere derav, samt deres enantiomerer og blandinger derav, er virkningsfulle neurofarmakologiske midler. Nevnte forbindelser er således aktive som presynaptiske dopamin-reseptoragonister administrert til dyr inkludert menneske. Forbindelsene er således nyttige for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt psykotiske tilstander hos menneske. Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det dessuten forbindelser som har en positiv inotropisk hjerteeffekt, og mangler vesentlige krono-

tropisk effekt. Slike forbindelser er nyttige for behandling av hjerteinsuffislens.

En alkylgruppe kan være en rett alkylgruppe eller en forgrenet alkylgruppe.

En eventuelt substituert fenylgruppe R^ kan være en fenyl-, 2,6-dimetylfenyl- eller en 3- eller 4-alkanoyl-oksyfenylgruppe med formelen:

hvor R^ er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.

Symboler for tall, atomer eller grupper nevnt i

det nedenstående har den bredeste betydning som tidligere er anført med mindre annet er spesifisert.

Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes

for dannelse av ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av foreliggende forbindelser. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, saltsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamoinsyre, etan-disulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, cykloheksylsulfamin-syre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse salter kan lett fremstilles ved kjente metoder.

I en begrenset utførelse angår oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med formel I hvor Y er OH,

2 3

R C00- eller R R NCOO-, : hvor R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller en fenylgruppe, og R 2 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en fenetyl-, benzyl- eller fenylgruppe, og R 3 er H eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med 2-6 karbonatomer i alkyldelen forskjellig fra en 1-hydroksyalkylgruppe, eller en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer forskjellig fra en 1-alkenylgruppe.

Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor

Y og R har den ovenfor angitte betydning. Foretrukne er

1 4

også dem hvori Y er OH eller R C00 eller R 0. Videre foretrukne er forbindelser hvori R er en alkylgruppe med 3-5 karbonatomer.

Forbindelsene med formel I inneholder et asymmetrisk karbonatom i den heterocykliske.ringdel. De terapeutiske egenskapene til forbindelsene kan i større eller mindre grad tilskrives en av eller begge de to enantiomerene som forekommer. De rene enantiomerene, samt blandinger derav omfattes således av oppfinnelsen.

Visse forbindelser med formel I kan metaboliseres

til andre forbindelser med. formel I før de utøver sin effekt.

1 2 3

Forbindelser med formel I hvori Y er R C00, R R NCOO eller

R^O antas således å utøve sin hovedaktivitet etter metabolismen til forbindelser hvor Y er OH.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved utførelse av de nedenfor angitte metoder a)-

d) :

a) En eter eller ester med formelen:

hvor Ra er en hydrokarbon- eller acylrest, fortrinnsvis en

alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller en alkylkarbonyl-gruppe med 2-6 karbonatomer, og n og R har den ovenfor angitte betydning, spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe.

Når Ra er en hydrokarbonrest, kan spaltingen utføres ved behandling av forbindelsen med formel II med en sur nukleofil reagens slik som vandig HBr, eller HI, HBr/CH3C00H, BBr3, A1C13, pyridin-HCL eller (CH3)3 Sil, eller med en basisk nukleofil reagens slik som CH^gH^-S6 eller C2H,--se.

Når R<3> er en acylrest, kan spaltingen utføres ved hydrolyse i en vandig syre eller base eller ved reduksjon, fortrinnsvis med LiAlH4..

b) I en forbindelse med formelen:

hvor Z er SO^H, Cl eller NH2, og n og R har de ovenfor angitte betydninger, erstattes Z-gruppen med en hydroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y

er en hydroksygruppe. Når Z er S03H eller Cl, kan reaksjonen utføres ved behandling med en sterk alkali under oppvarming, hensiktsmessig med en alkalismelte slik som KOH når Z er S03H, og med en sterk vandig alkali slik som NaOH eller KOH når Z er Cl. Når Z er NH2, kan reaksjonen utføres ved behandling med vandig salpetersyrling for dannelse av et diazonium-mellomprodukt som deretter utsettes for hydrolyse i vann.

c) En forbindelse med formel I:

r

hvor Y er OH, og R er forskjellig fra hydroksyalkyl, og n er som angitt nedenfor, omdannes til en forbindelse med samme

1 2 3 4 <; >formel hvor Y er R C00, R R NCOO eller R 0 ved behandling av den førstnevnte forbindelse med et passende karboksylsyrehalogenid R<1>COX eller anhydrid (R<1>CO)„0 eller med et passende 2 3 2 karbamoylhalogenid R R NCOX eller isocyanat R NCO i nærvær av en base slik som trietylamin eller pyridin, eller en syre slik som H2S04 eller CF3COOH eller med et passende allyl- eller benzylhalogenid R^X i nærvær av en base slik som trietylamin, pyridin eller kalium-t-butoksyd. X er et halogen, fortrinnsvis Cl eller Br. Når omdannelsen av Y = OH til R1COO er ønsket og R1 er , kan alternativt en forbindelse med formel I hvor Y er OH først omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er

som deretter behandles med et

passende karboksylsyrehalogenid R 5 COX eller anhydrid (R 5CO)20 i nærvær av en base eller en syre.

d) En forbindelse med formelen:

hvor n og Y har de ovenfor angitte betydninger, omdannes

en til forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogen-atomet med et passende alkyleringsmiddel. Utgangsforbindelsen kan således behandles med et alkyl-, hydroksyalkyl-, dimetylaminoalkyl-, metyltioalkyl-, alkenyl- eller benzylhalogenid eller -tosylat RX1, hvor x1 er Cl, Br, I eller

i et organisk oppløsningsmiddel slik som

acetonitril eller aceton og i nærvær av en base slik som K-CO-, eller NaOH, eller utgangsforbindelsen kan behandles med et karboksylsyre NaBH4-kompleks R COOH-NaBH4, hvor R er definert gjennom forholdet R^-ci^-lik R. For dannelsen av en forbindelse med formel I hvor R er CH^, som ikke kan oppnås ved den sistnevnte reaksjon, kan alkyleringsreaksjon utføres ved behandling med en formaldehyd -Na(CN)BH^-blanding. For dannelse av en forbindelse med formel I hvor R er hydroksyalkyl, dimetylaminoalkyl eller metyltioalkyl, kan syntesen også ut-føres ved alkylering med en hensiktsmessig dihalogenalkan hvilket gir et monohalogenalkylderivat med formel I fulgt av sur eller alkalisk hydrolyse og omsetning med dimetylamin eller CH^S ø. Spesielt,for dannelsen av en forbindelse med formel I hvor R er 2-hydroksyalkyl, kan alkyleringen også utføres ved omsetning med et 1,2-epoksyalkan.

Dannede frie baser kan etterpå omdannes til

deres syreaddisjonssalter, og dannede syreaddisjonssalter kan etterpå omdannes til de tilsvarende baser eller andre syreaddisjonssalter, og/eller oppløses i deres enantiomerer.

Utgangsmaterialer for de ovenfor beskrevne frem-stillingsmetoder kan oppnås ved hjelp av flere kjente metoder eller som beskrevet i det nedenstående.

Utgangsmaterialet for metode a) ifølge formel II ovenfor, kan fremstilles ved hjelp av en av følgende metoder: Al)

En forbindelse med formel IX hvor Ra er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, reduseres f.eks. med LiAlH^. I den dannede forbindelse X kan en R-gruppe deretter innføres ana-logt med fremgangsmåten i metode d) ovenfor.

I en forbindelse med formel XI, som kan oppnås ved metode E2) nedenfor, avspaltes metoksygruppen med HBr, hvorved en beskyttende gruppe Ra som er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en acylgruppe med 2-6 karbonatomer, sub-stitueres i hydroksygruppen ved reaksjon med et halogenid R<a>X i nærvær av en base. Den således dannede forbindelse blir deretter hydrogenert for dannelse av en forbindelse med formel II hvor n er 2 og Ra har den nettopp angitte betydning med etterfølgende (metode Al) innføring av en gruppe, R.

Utgangsmaterialet i. metode b) kan fremstilles ved en av de følgende metoder:

I en forbindelse med formel XIII kan en gruppe R inn-føres som beskrevet tidligere hvorved forbindelsen behandles med Cl2 eller f^SO^ for dannelse av en isomer blanding XIV, hvorfra forbindelsen III hvori Z er Cl eller SO^H oppnås ved kroinatografisk separering.

Forbindelsen med formel XV hydrogeneres under sure betingelser i nærvær av Pt0o for dannelse av en fenylpipefri-din som N-acyleres med en passende karboksylsyreklorid R C0C1 hvor R f er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en etoksygruppe, i nærvær av en base slik som trietylamin, hvilket gir et amid, som underkastes mild sur eller basisk hydrolyse av esterfunksjonen hvilket gir en forbindelse med formel XVI. Nevnte forbindelse XVI behandles med ClCOOC2H5 og trietylamin og deretter med natriumazid hvilket gir et karboksylsyre-

azid som ved oppvarming gir isocyanatet XVII.; Isocyanatet behandles med et overskudd av kokende benzylalkohol hvilket gir et karbamat som deretter hydrogeneres i nærvær av Pd/C

for dannelse av en forbindelse med formel XVIII. En forbindelse

med formel III hvor Z er NH2 og n er 2 dannes deretter ved å utsette amidgruppen i forbindelse XVIII for spalting med en vandig syre eller base når en N-usubstituert forbindelse ønskes, for reduksjon med f.eks. LiAlH^ når R= en alkylgruppe med 2-5 karbonatomer ønskes. Når R = CH, er ønsket, kan en forbindelse med XVIII hvor R f er en etoksygruppe behandles med LiAlH^.

Følgende eksempeler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel II. N-butyl-3-(3-metoksyfenyl)piperidinhydroklorid

(metode Al)

Butyrylklorid (2,0 g, 0,019 mol) i tørr toluen (5 ml) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av 3-metoksyfenyl-piperidin (2,45 g, 0,013 mol) og trietylamin (1,92 g, 0,013 mol) i tørr toluen ved 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter hvorved det dannede trietylammonium-klorid ble frafiltrert og oppløsningsmidlet inndampet. Det urene N-butyryl-3-(3-metoksyfenyl)piperidin (2,82 g) oppløst i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt til en suspensjon av LiAlH^ (2,0 g) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen. Etter tilbakeløpskoking i 3 timer, ble blandingen hydrolysert, bunnfallet frafiltrert og oppløsningsmidlet inndampet. Resten oppløst i lett petroleum ble ført gjennom en aluminiumoksydkolonne. (Resten kunne alternativt bli destillert i vakuum.) Produktet ble utfelt som hydrokloridet og omkrystallisert fra etanol/eter og dette ga det rene produkt (3,6 g, 88%), smp. 130-131°C.

Eksempel 12. N-pentyl-3-(3-metoksyfenyl)piperidin

(metode Al og d)

Til en oppløsning av 3-(3-metoksyfenyl)piperidin

(3,92 g, 0,02 mol) i CH3CN (100 ml), ble fast K2C03 (5 g) tilsatt og deretter ble blandingen tilbakeløpskokt. En oppløsning av pentyljodid (4,5 g, 0,021 mol) i CH3CN (10 ml) ble tilsatt dråpevis iløpet av 30 minutter og deretter ble blandingen tilbakeløpskokt i ytterligere 30 minutter. Det

faste stoffet ble frafiltrert fra den avkjølte blanding og oppløsningsmidlet inndampet og dette ga en olje som ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne med metanol som elueringsmiddel. Utbytte 1,3 g (25%) av rent N-pentyl-3-(3-metoksyfenyl)piperidin (NMR) som en olje.

Eksempel 13. N-propyl-3-(3-metoksyfenyl)piperidinhydroklorid

(metode Al og d)

NaBH4 (6,08 g, 0,16 mol) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring til en oppløsning av propionsyre (38 g, 0,51 mol)

1 tørr benzen (150 ml). Temperaturen ble holdt under 15°C i

2 timer og deretter ble 3-(3-metoksyfenyl)-piperidin (6,1 g, 0,032 mol) oppløst i tørr benzen (100 ml) tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og ble deretter ekstrahert med 2,5 M NaOH (200 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med benzen, alle benzenfasene blandet, tørket (Na2SO^) og oppløsnings-midlet inndampet og dette ga en oljeaktig rest (6,6 g). Produktet ble utfelt som hydroklorid og omkrystallisert fra metanol/isopropyleter hvilket ga det rene produkt (6,2 g, 72 %), smp. 191°C.

Eksempel ^ 4• N-propyl-3-(3-metoksyfenyl)piperidinhydrobromid

(metode A2)

3-(3-pyridinyl)metoksybenzen (3,0 g, 0,016 mol) og propylbromid (2,0 g) ble oppløst i tørr aceton (50 ml) og fikk reagere ved 110°C i en høytrykks-stålbeholder. Etter 20 timer ble reaksjonen avbrutt og oppløsningsmidlet inndampet. Det resterende kvartære N-propyl-3-(3-metoksyfenyl)-pyridiniumbromid ble hydrogenert (PtC^) i metanol ved romtemperatur og 760 mmHg. H^-opptaket opphørte etter 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet inndampet. Hydrobromidet ble omkrystallisert fra etanol/eter og dette ga 2,63 g (70%) av det rene produkt, smp. 155-156°C.

Eksempel 15 . 3-(3-pyridinyl)metoksybenzen

(metode A2)

Dette stoff ble fremstilt ved en diklbrbis-(trifenyl-fosfin)nikkel (II)-katalysert reaksjon mellom 3-metoksy-fenylmagnesiumbromid (fra 50 g 3-brom-anisol og 5,9 g Mg i THF) og 31,8 g 3-brompyridin. Utbytte 23,1 g (62%), k.p. 102°C/ 0,15 mmHg, smp. (HC1) 187,5-189°C.

Eksempel 16 . 3-(3-metoksyfenyl)piperidinhydroklorid

(metode A2 )

Til en oppløsning av 3-(3-pyridinyl)metoksybenzen (22,0 g, 0,099 mol) i metanol (250 ml), ble Pt02 (2 g) og konsentrert HC1 (30 ml) tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved 0,34 MPa i et Parr-apparat. Etter fullstendig hydrogen-ering ble katalysatoren frafiltrert. Mesteparten av oppløs-ningsmidlet ble inndampet, resten ble gjort alkalisk med IM NaOH og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket (Na^O^)

og oppløsningsmidlet inndampet og dette ga 18 g av. amin-produktet. Hydrokloridet ble fremstilt og deretter omkrystallisert fra etanol/eter og dette ga 20,9 g (93%), smp. 137-138,5°C.

Eksempel 17 . N-n-propyl-3-(3-aminofenyl)piperidinhydroklorid

(metode B2)

3-|3-metyJ.fen^l^-gy^idin

3-(3-metylfenyl)-pyridin ble fremstilt fra 81,5 g (0,52 mol) 3-brompyridin og 120 g (0,70 mol) 3-bromtoluen som beskrevet for fremstillingen av 3-(3-metoksyfenyl)-pyridin.

(eksempel 15) . K.p. 87°C/0,05 mmHg, utbytte 61,7 g (69%) Metyl-3-^3-p_y.ridY<l>]_-<ben>zoat

En blanding av 3-(3-metylfenyl)-pyridin (30 g, 0,177 mol),

kaliumpermanganat (67,5 g, 0,427 mol) og vann (825 ml) ble tilbakeløpskokt natten over under omrøring. Den varme blandingen ble filtrert, surgjort (konsentrert HC1) og inndampet i vakuum. Etter tørking i luft ble det faste stoffet opp-løst i HCl-mettet metanol (2500 ml), og den resulterende oppløsning ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Metanolen ble inndampet og resten gjort alkalisk med mettet kaliumkarbonat-oppløsning. Ekstrahering med eter fulgt av tørking, I^CO^)

og inndampning av eteren ga en olje som ble destillert i vakuum. Fraksjonen som destillerte fra 90°C til 135°C ved

0,2 mm ble deretter filtrert gjennom en SiC^-kolonne med eter som elueringsmiddel. Inndampning av eteren ga det rene produkt (21 g, 55%) som et fast stoff.

Hydrokloridet ble fremstilt ved å oppløse aminoesteren i eter fulgt av tilsetning av HCl-mettet eter. Saltet ble omkrystallisert fra metanol/eter, smp. 208-209°C.

3ilIiEE2Ei22YiEiE2Ei£i2l3z¥iLll2§2£2§¥E§

En oppløsning av HCl-saltet av metyl-3-(3-pyridyl)-benzoat (5,54 g, 0,022 mol) i metanol ble hydrogenert (atm. trykk) ved romtemperatur under anvendelse av PtC^ som katalysator. Etter filtrering og inndampning ble resten skilt mellom en mettet kaliumkarbonatoppløsning og eter. Eterlaget ble tørket (^CO-j) , avkjølt og behandlet med trietylamin (2,23 g, 0,022 mol) og propionylklorid (2,05 g, 0,033 mol). Omrøring ved romtemperatur i en time fulgt av filtrering og inndampning ga en olje som ble eluert to ganger gjennom en A^O^-kolonne med eter. Inndampning av eteren ga 4,8 g

rent metyl-3-(l-propionylpiperidin-3-yl)benzoat som en olje, som ikke kunne krystalliseres.

En blanding av metyl-3-(l-propionylpiperidin-3-yl)-benzoat (4,8 g, 0,017 mol), natriumhydroksydpellets (5 g), metanol (80 ml) og vann (20 ml), ble omrørt inntil TLC indikerte at intet utgangsmateriale var tilbake (4 timer). Metanolen ble inndampet og det alkaliske vandige lag ble vasket med eter, surgjort med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Inndampning ga produktet (4,0 g, 69% utbytte fra metyl-3-(3-pyridyl)-benzoat) som en olje som krystalliserte etter flere uker ved henstand. (Smp. 125-126°C.)

SzEE2EZiz2rl2zaSiD°<£>§DYiilEiE§Ei^iDi}YÉE23si2Ei§

Til en avkjølt (-10°C) oppløsning av 3-(1-propionyl-piperidin-3-yl)benzosyre (9,75 g, 0,036 mol) og trietylamin (3,56 g, 0,033 mol) i aceton (115 ml), ble etylklorformeat (4,34 g, 0,040 mol) langsomt tilsatt. Etter omrøring ved

-10°C i en og halv time, ble en oppløsning av natriumazid (3 g, 0,046 mol) i vann (10 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved -10°C i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med toluen. Toluen-ekstraktet ble tørket (MgS04) og oppvarmet inntil en liten prøve ved IR-analyse indikerte at reaksjonen (omdannelsen av acylazidet til isocyanatet) var fullstendig. -Inndampning av toluenet ga isocyanatet som en olje. Isocyanatet ble kokt med benzylalkohol (20 ml) inntil reaksjonen var fullstendig (IR; 24 timer). Inndampning av uomsatt benzylalkohol ga en olje (1/5 g) som ble oppløst i metanol og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk med 10% Pd/C som katalysator. Filtrering og inndampning ga en olje som videre ble omsatt med LiAlH^ (1,0 g, 0,026 mol) i tetrahydrofuran. Tilbakeløpskoking i 3 timer fulgt av hydrolyse av reaksjonsblandingen, filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet ga den urene N-n-propyl-3-(3-aminofenyl)-piperidin som ble omdannet til dens dihydroklorid ved oppløs-.ning av basen i metanol og metning av oppløsningen med HC1. Inndampning av metanolen ga saltet som en olje. Utbytte: 0,40 g (4%, beregnet på 3-(l-propionylpiperidin-3-yl)benzosyre) . En prøve av oljen ble gjenomdannet til basen og opp-løst i CDC13 for NMR (se tabell).

Fremstilling av sluttforbindelser

Eksempel El. N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidinhydrobromid

(metode a)

N-propyl-3-(3-metoksyfenyl)piperidinhydroklorid (7,0 g, 0,026 mol) ble suspendert i 48% HBr (200 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 3 timer. Hydrobromsyren ble inndampet og resten ble omkrystallisert fra etanol/eter,

og dette ga det rene produkt (6,7 g, 86%) smp. 146-147,5°C. Eksempel E2. N-pentyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidinhydroklorid

(metode a)

N-pentyl-3-(3-metoksyfenyl)piperidin (1,3 g, 0,005 mol) i CH2C12 (20 ml) ble avkjølt med tørr is og BBr^ (1,6 g,

0,006 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter holdt ved -78° C i 1 time og fikk deretter nå romtemperatur natten over. Oppløsningen ble gjort alkalisk med vandig N<a>2C03, ekstrahert med CH2Cl2 og den organiske fasen tørket med Na2S04. Inndampning av oppløsningsmidlet ga en oljeaktig rest som ble behandlet med HCl-mettet etanol (5 ml). Etter inndampning av oppløsningsmidlet, rensing ved ekstraksjoner og omkrystallisering (etanol/eter), ble det ønskede produkt (0,40 g, 29%) oppnådd, smp. 70-80°C.

Eksempel E3. N-n-propyl-3-(3-acetoksyfenyl)piperidinhydro-klorid (metode c)

N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin (0,8 g,

0,0037 mol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (20, ml) . Trietylamin (1 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer, etanol (50 ml) ble tilsatt og de flyktige stoffene ble inndampet og dette ga en resterende olje. Resten ble skilt mellom eter og vann. Separering av de to fasene og inndampning av eteren ga en oljeaktig rest (700 mg). Denne ble oppløst i tørr eter (100 ml) og HCl-mettet eter ble tilsatt hvilket ga den ønskede forbindelse som et krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol/ isopropyleter. Utbytte 0,60 g (55%), smp. 173-175°C.

Eksempel E4. N-n-propyl-3-(3-benzoyloksyfenyl)piperidin-hydroklorid (metode c)

N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin (0,5 g,

0,0023 mol) ble oppløst i CH2C12 (50 ml). Trietylamin (1 ml) og benzoylklorid (0,5 ml, 0,004 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet og resten ble skilt mellom eter og vann. Eterfasen ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet inndampet hvilket ga en oljeaktig rest som ble eluert gjennom en kort silisiumdioksydgel-kolonne med metanol som elueringsmiddel. Inndampning av oppløsningsmidlet ga en oljeaktig rest (300 mg). Oljen ble oppløst i eter og HCl-mettet eter ble tilsatt. Filtrering og tørking ga den ønskede forbindelsen i en krystallinsk form. Utbytte 13%, smp. 170°C.

Eksempel E5. 2-[3-(3-hydroksyfenyl)-piperidino]etanolhydro-klorid (metode d)

Etylenoksyd (0,36 ml, 7,0 mmol) ble tilsatt til en om-rørt oppløsning av 3-(3-hydroksyfenyl)piperidin (1,0 g,

5,6 mmol) i metanol (150 ml), idet temperaturen ble holdt ved -30°C, hvoretter reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur.

(Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC.) Mer etylenoksyd (0,5 ml, 9,8 mmol) ble tilsatt i porsjoner inntil reaksjonen var fullstendig (to uker). Et overskudd av eterisk hydrogen-klorid ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble inndampet. Den oljeaktige rest ble ført gjennom en silisiumdioksydgel-

kolonne med 10% metanol i kloroform. Etter inndampning ble hydrokloridet omkrystallisert fra etanol/eter og dette ga 0,6 g (41%) 2-[3-(3-hydroksyfenyl)-piperidino]etanolhydroklorid, smp. 116,5-120°C.

Eksempel E6. N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidinhydro-klorid (metode b)

Til en oppløsning av N-n-propyl-3-(3-aminofenyl)-piperidin (0,74 g, 0,0034 mol) i 6M H2S04 (2 ml), ble NaN02 (0,23 g, 0,0034 mol) oppløst i vann (0,6 ml) tilsatt dråpevis ved 5 C og deretter ble blandingen omrørt ved 5°C

i 1 time. Den resulterende blanding ble tilsatt dråpevis

til tilbakeløpskokende 10% H2S04 (3,5 ml) og tilbakeløps-kokingen ble fortsatt i 5 minutter. Avkjøling, alkalisering (Na2C03), ekstraksjon med eter, tørking og inndampning av den organiske fasen ga det ønskede produkt som en fri base. Omdannelse av hydrokloridet fulgt av omkrystallisering ga 0,22 g (25%) N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidinhydroklorid,

smp. 14 3,5-14 6°C.

Eksempel E7. N-n-propyl-3-(3-benzyloksyfenyl)piperidin-hydroklorid (metode c)

En blanding av N-n-propyl-3-{3-hydroksyfenyl)-piperidinhydrobromid (1,0 g, 0,0033 mol), kalium t-butoksyd (1,0 g, 0,009 mol) og benzylklorid (1,0 g, 0,009 mol) i t-butanol (25 ml), ble tilbakeløpskokt i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket med Na2S04 og inndampet til tørrhet hvilket ga en lysegul oljeaktig rest. Resten ble kromatografert gjennom en silisiumdioksydgel-kolonne med metanol som elueringsmiddel. De relevante fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørr-het. Den oljeaktige rest ble oppløst i eter og HCl-mettet eter ble tilsatt hvilket ga hvite krystaller. Inndampning og behandling av resten med aceton ga 0,60 g (52%) av det ønskede produkt som hvite krystaller, smp. 171°C.

Eksempel E8 . N-n-propyl-3-[3-(fenylkarbamoyloksy)fenyl]-piperidinhydroklorid (metode c)

En blanding av N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)-piperidinhydrobromid (0,76 g, 0,0025 mol), fenylisocyanat

(5,45 g, 0,046 mol), trietylamin (0,5 g, 0,049 mol) og metylen-klorid (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble skilt mellom vann og eter. Eterfasen ble tørket og inndampet og dette ga en delvis krystallinsk rest. Resten ble oppløst i metanol og kromatografert på en silisiumdioksydgel-kolonne (200 g Si02) med metanol som elueringsmiddel. Fraksjonene som ifølge GLC inneholdt det ønskede produkt i ren form, ble oppsamlet og oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble oppløst i eter og behandlet med HCl-mettet eter og dette ga et krystallinsk bunnfall. Filtrering og vasking ga 0,18 g (20%) av det ønskede hydroklorid, smp. 184-190°C.

Eksempel E9 . N-n-propyl-3-[3-(2,6-dimetylbenzoyloksy)-fenyl]piperidinhydroklorid (metode c)

En blanding av N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin-hydrobromid (1,0 g, 0,0033 mol), 2,6-dimetylbenzoylklorid (2,15 g, 0,0127 mol) og destillert tørr pyridin (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur under ^-atmosfære i 24 timer.

Vandig NaHCOg ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket og alle oppløsnings-midlene inndampet og dette ga en oljeaktig rest. Resten ble eluert gjennom en aluminiumoksydkolonne med eter og deretter gjennom en silisiumdioksydgel-kolonne med lett petroleum-

eter (1:1) som elueringsmiddel. Produktet ble deretter utfelt ved tilsetning av HCl-mettet eter. Filtrering og tørking ga 1,2 g (93%) av det rene ønskede hydroklorid, smp. 190-191°C.

Ifølge metodene i de ovenfor angitte eksempler ble følgende forbindelser fremstilt og omkrystallisert som syreaddisjonssalter fra etanol/eter eller isolert som basene.

Fotnoter

*) Underkastet elementæranalyse (C,H,N); alle analysene var tilfredsstillende.

a) Beregnet på fenylpiperidin- eller pyridinylbenzen-utgangs-forbindelsene. b) 6(CDC13) 0,7-3,2 (2oH,m), 3,75 (3H,s), 6,6-7,0 (%h,m), 7,0-7,4 (lH,m) c) 6(CDC13) 0,7-3,2 (26H,m), 3,75 (3H,s), 6,6-6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m). d) S(CDC13) 1,0 (6H,d), 1,0-3,1 (10H,m), 3,7 (3H,s), 6,55-6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m). e) 6(CDC13) 1,2 (9H,s), 1,2-3,1 (llH,m), 3,7 (3H,s), 6,6-6,9 (3H,m), 6,9-7,35 (lH,m). f) <5(CDC13) 1,3-3,3 (HH,m), 3,8 (3H,s), 4,9-5,4 (2H,m) , 5,55-6,3 (lH,m), 6,6-7,0 (3H,m), 7,0-7,4 (lH,m).

g) vmaks 1680 (c=0), 1260 (ArOCH3)

h) vmaks 1640 (C=0), 1250 (ArOCHj)

i) vmaks 1638 (C=0), 1255 (ArOCH3)

j) 6(CDC13) 1,3 (9H,s), 1,4-3,0 (9H,m), 3,8 (3H,s),

6,65-6,95 (3H,m), 7,1-7,45 (lH,m); vmaks 1650 cm"1.

k) 6(CDC13) 0,9 (3H,t), 1,15-3,25 (13H,m), 3,5 (2H, br.s),

6,4-6,75 (3H,m), 6,95-7,3 (lH,m). 1) <5(CDC13) 0,7-3,5 (2oH,m), 6,6-6,9 (3H,m) , 6,9-7,35 (lH,m) ,

9,8 (1H, br.s).

m) 6(CDC13) 0,7-3,4 (26H,m), 6,55-6,9 (3H,m) 6,9-7,3 (lH,m),

9,55 (1H, br.s).

n) <S(CD3OD) 1,1 (9H,s), 1,7-3,6 (HH,m) , 5,1 (1H, br.s),

6,6-6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m).

o) Ved anvendelse av dimetyl-2-kloretylaminhydroklorid som

alkyleringsmiddel.

p) 6CDC13 0,92 (3H,t), 1,2-3,2 (16H,m), 4,45-4,65 (2H,m),

5,15-5,30 (lH,m), 5,30-5,60 (2H,m), 5,80-6,40 (lH,m),

6,55-6,90 (3H,m), 7,00-7,35 (lH,m).

q) Metoder Al og d modifisert ved anvendelse av en w-halogen-alkylkarboksylalkylester nemlig 3-brometylpropionat som alkyleringsmiddel, og utførelse av reduksjon av ester-mellomproduktet.

Farmakologisk vurdering

Legemidler som virker på sentraldopamin-(DA)-overføring har lenge vært kjent som klinisk effektive ved en rekke syk-dommer som skriver seg fra CNS, f.eks. parkinsonisme og schizofreni. Ved den førstnevnte tilstand kan den nigro-neostriatale hypofunksjon gjenopprettes ved en økning i postsynaptisk DA-reseptorstimulering, mens derimot den sistnevnte tilstand kan normaliseres ved oppnåelse av en nedsettelse i postsynaptisk DA-reseptorstimulering. Hittil har denne nedsettelse hovedsakelig blitt oppnådd enten ved a) direkte blokkering av de postsynaptiske DA-reseptorer (ansett for å

være virkningsmåten for klassiske antipsykotiske midler slik som f.eks. haloperidol og klorpromazin), eller b) inhibering av intraneuronale presynaptiske forløp som er vesentlig for opprettholdelsen av adekvat neuro-overføring, f.eks. granular-opptak og lagring (kfr. det neuroleptiske reserpin som er kjent for å tømme monoaminlagrene via dets virkninger på granular-strukturer), transportmekanismer og transmitter-syntese.

I den siste tiden har det samlet seg en stor mengde farmakologisk, biokjemisk og elektrofysiologisk materiale,

som gir betydelig støtte til eksistensen av en spesifikk populasjon av sentral-autoregulerende DA-reseptrorer, så-

kalte autoreseptorer, som befinner seg på selve det dopaminergiske neuron (dvs. presynaptisk lokalisert). Disse reseptorer er del av en homepstatisk mekanisme som modulerer nerveimpulsstrøm og transmitter-syntese og således mengden av DA frigjort fra nerveendene.

Den velkjente DA.-reseptor-agonist apomorfin kan

aktivere DA-autoreseptorene, samt de postsynaptiske DA-reseptorer. Ved lave doser synes imidlertid virkningene av autorespetor-stimulering å være dominerende, mens derimot ved høyere doser oppveies (autoreseptor-formidlet) demping av DA-overføring av forøkningen i postsynaptisk reseptor-stimulering. De "paradoksikale" antipsykotiske og antidyskinetiske effekter demonstrert hos menneske etter lave doser av apo-

morfin skyldes således mest sannsynlig de autoreseptor-stimulerende egenskaper til denne DA-reseptor agonist. I

overensstemmelse med dette og i betraktning av kjenskapen til de ulemper som er forbundet med bruk av DA-reseptor antagonister i terapien av schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser, er det blitt foreslått at DA-reseptorstimulerende midler med en høy selektivitet for CNS DA-autoreseptorer ville tilveiebringe nye terapeutiske prinsipper av stor verdi innen psykiatrisk medisin. I øyeblikket er intet slikt legemiddel vanlig kjent. Ved letingen etter nye postsynaptiske DA-reseptoragonister (anti-Parkinson midler) har man overraskende oppdaget en gruppe stoffer som har selektive DA-autoreseptor-agonistiske egenskaper. For å undersøke denne nye farmakologiske profil ble følgende forsøk foretatt. For forbindelse-nummer vises det til tabellen over "sluttforbindelser" ovenfor.

Farmakologiske metoder

1. Antagonisme for det reserpin-induserte "neuroleptiske syndrom" hos rotte

Tømming av monoamin-lagrene med reserpin bevirker

et "neuroleptisk syndrom" som er kjennetegnet ved hypo-motilitet, katalepsi, muskelstivhet, kromryggethet, samt en rekke andre sentrale og perifere tegn på monoamin-oppbruk. Dette syndrom kan reverseres ved administrasjon av legemidler som stimulerer postsynaptiske DA-reseptorer direkte eller indirekte, f.eks. apomorfin, L-Dopa.

Rotter (150-300 g) forbehandlet med reserpin (10 mg/ kg i.p., 6 timer tidligere), ble gitt forbindelse £ subkutant ved forskjellige doser. Ingen antagonisme av det reserpin-induserte syndrom ble imidlertid observert, ikke engang i nærheten av letale doser. På lignende måte ble forbindelse 1_ testet ved 20 mg/kg s.c, dvs. ved en dose ca.

100 ganger ED5Q-verdien i tabell I. Ingen antagonisme av det reserpin-induserte syndrom ble observert.

2. In-vivo bestemmelse av tyrosin-hydroksylering i rottehjerne

Forbindelsene som ble vurdert ble testet biokjemisk for sentral DA-reseptor (pre- og/eller postsynaptisk) stimulerende aktivitet. Det vesentlige ved denne biokjemiske be-dømmelsesmetode er at en DA-reseptoragonist vil stimulere reseptoren og gjennom regulerende "feedback"-systemer bevirker en nedgang i tyrosin-hydroksylaseaktivitet og således en etterfølgende reduksjon i syntesehastigheten for DA i det presynaptiske neuron. Dannelse av Dopa bestemt etter in vivo-inhibering av aromatisk L-aminosyredekarboksylase med NSD 1015 (3-hydroksybenzylhydrazinhydroklorid), tas som et indirekte mål på DA-syntesehastighet.

Rotter (150-300 g) forbehandlet med reserpin ble gitt forbindelsene som var under undersøkelse. Masse-adferds-observasjoner (forandringer i motilitet, stereotypi osv.) ble foretatt for å vurdere mulig postsynaptisk dopamin-reseptor-aktivitet. Etterfølgende administrasjon av NSD 1015, dekapi-trering, hjernedissekering (corpora striata og den limbiske forhjerne), homogenisering, sentrifugering, ione-utvekslings-kromatografi og spektrofluorometriske målinger (alle som beskrevet i detalj av Wikstrom et al., i J. Med. Chem. 21, 864-867, 1978 og referanser angitt deri), ga de aktuelle Dopa-nivåer. Flere dose (n=4-6) ble testet for å oppnå dose-respons-

kurver for hver forbindelse og hjerneareal. Den dose av en forbindelse som ga en halv-maksimal nedsettelse i Dopa-nivået i rottehjernedelen ble deretter bestemt. Disse verdier (ED^q) er gitt i tabell I.

Fra studier av mange andre forbindelser med auto-reseptoraktivitet, samt postsynaptisk aktivitet vet man at ved en dose som representerer ED5Q-verdien er det sannsynlig at kun autorespetoraktivering forekommer. For å oppnå postsynaptisk aktivering er det nødvendig med høyere doser.

(I øyeblikket kjenner man ingen forbindelse med selektiv postsynaptisk DA-stimulerende aktivitet.) Uavhengig av annet angitt bevismateriale (ovenfor eller nedenfor) vedrørende reseptor-selektivitet, ansees derfor ED5Q-verdiene å represen-tere doser som utløser selektiv autoreseptor-stimulering.

Alle forbindelsene i tabell I var biokjemisk aktive

med unntagelse av de to undersøkte referanseforbindelsene som var fullstendig inaktive selv ved 180 umol/kg og 90 umol/

kg, respektivt. De fleste av de aktive forbindelse har en virkningsgrad av omtrent den samme størrelsesorden (ED^q 0,6-4,4). Disse forbindelser ansees å være de som er mest egnet for medisinsk bruk. Forbindelser med ED^g-verdi på

I

omkring 45 umol/kg som for N-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)-pyrrolidin kan ansees som et grense-interessetilfelle.

Fraværet av signifikant postsynaptisk DA-receptor- j i aktivering ved enhver undersøkt dose indikerer at alle de aktive forbindelsene har selektivitet for autoreseptorene (ytterligere undersøkt bare for forbindelse A) ,

3. Antagonisme for y-butyrolakton (GBL)-indusert økning av DA-syntesehastighet i rottehjerne j Administrasjonen av GBL i bedøvende doser inhiberer nerveimpulsstrømmen i sentrale DA-neuroner, og resulterer således i et tap at den impuls-formidlede "feedback"-kontroll av tyrosin-hydroksylaseaktivitet og i en etterfølgende økning

i i transmitter-syntesehastigheten (som bestemmes som be-

i skrevet under 2 ovenfor). Siden GBL-inhiberingen utelukker neuronale "feedback"-virkninger, kan antagonistiske effekter

utøvet av DA-reseptoragonister på den GBL-induserte økning i syntese etter all sannsynlighet tilskrives deres stimulerende DA-autoreseptorer som finnes i det terminale område hos DA-neuronene.

Rotter (150-300 g) ble gitt forbindelse A_ subkutant ved forskjellige doser (n=7) fulgt av GBL (750 mg/kg i.p.,

5 minutter senere) og NSD 1015 (100 mg/kg i.p., 10 minutter senere). Ved en etterfølgende metode ifølge 2 ovenfor, ble Dopa-nivåene (hvilke representerer DA-syntesehastighetene) j bestemt. I denne modell antagoniserte forbindelse £ doseavhengig den GBL-induserte økning i DA-syntesehastigheten (logaritmisk justerte dose-responsdata i tabell I). Den maksimale reversering av den GBL-induserte økning i DA-syntesehastighet var omtrent 160% i det limbiske system og 110% i corpus-striatum. Videre, antagonismen kunne blokkeres av haloperidol og dette bekreftet således at effektene skyldes virkninger på DA-autoreseptorer (tabell III). 4. Effekt på spontan lokomotor-aktivitet hos rotte '

Ubehandlede dyr eksponert for et nytt miljø viser en ' begynnende høy motor-aktivitet som deretter gradvis avtar over et tidsrom. Administrasjon av DA-reseptor-agonister

(f.eks. apomorfin) i doser hvor det er sannsynlig at selektiv, autoreseptor-stimulering forekommer, forårsaker en depresjon \

i den ovenfor nevnte spontane motilitet, og man anser at dette skyldes den DA-autoreseptor-formidlede svekkelse av sentral DA-overføring.

Rotter (150-300 g) ble injisert subkutant med flere doser av forbindelser 4 og etter 5 minutter ble de individu-elt plassert i motilitetsbeholdere ("M/P 4 0 Fc Electronic Motility Meter". Motron Products, Stockholm) og motor-aktiviteten (0-30 minutter) ble kvantifisert. Forbindelse 4 utviser en klar doseavhengig nedsettelse av den begynnende høye motor-aktivitet, idet den maksimale effekt er en 75% minskning fra kontrollverdier, oppnådd ved ca. 8 mg/kg. Ingen lokomotor-stimulering ble noen gang observert uansett be-nyttet dose. Forbehandling med en lav dose av haloperidol (0,02 mg/kg i.p., 30 minutter på forhånd), for selektiv blokkering av DA-autoreseptor-possisjoner, ga i det minste en delvis reversering av den sedative effekt oppnådd med en lav dose (0,5 mg/kg) av forbindelse 4 (tabell IV). Det synes dessuten å være en korrelasjon mellom minskingen i spontan bevegelse og graden av antagonisme av den GBL-induserte økning i DA-syntese (kfr. 3 ovenfor) i de limbiske områder i rottehjerne utøvet av forbindelse 4. Den prosentvise minsking i motor-aktivitet er omkring 0,6 ganger den prosentvise reversering av GBL-indusert økning i DA-syntesehastighet.

5. Dreiebevegelsesadferd hos rotter med akutt unistriatal lesjon

Hos dyr med en akutt unilateral KCl-lesjon (1 yl 25% KC1 skadet side, 1 ul 20% NaCl kontrollside, administrert gjennom på forhånd implanterte "styrekannyler") av striatum, bevirkes kompenserende oppveiende justeringer i det intakte kontralaterale striatum og derfor observeres ingen vesentlig asymmetri i legemesholdningen eller -vridningen. Forstyrrelser i balansen gir, avhengig av angrepspunktet, ipsi- eller alternerende kontralateral dreiing. I denne modell utløser postsynaptiske aktive DA-agonister (f.eks. apomorfin, høy dosering) ipsilateral dreiebevegelsesadferd og roterende adferd, mens derimot DA-antagonister (f.eks. haloperidol) forårsaker kontralateral dreiebevegelse. Det kunne følgelig forventes at midler som virker utelukkende på DA-autoreseptorer ville frembringe kontralateral dreiebevegelse hos de skadede dyr.

Rotter (150-300 g) forbehandlet som angitt ovenfor, ble gitt forbindelse _4 subkutant ved flere doseringsnivåer og deretter ble dyrene observert i minst 4 timer. Som forut-sagt heri ble det demonstrert at forbindelse _4, ved hver testet dose, fikk dyrene til å vende seg til den side som var j kontralateral i forhold til lesjonen (tabell V). Deres

totale oppførsel var dessuten et tegn på en sedativ virkning utøvet av forbindelse hvilket således bekreftet de tidligere funn (kfr. 4 ovenfor). Det ble også vist at den ipsilaterale dreiebevegelsesrespons og roterende respons etter administrasjon av postsynaptisk effektive doser av apomorfin (1,0 mg/ kg s.c), ikke ble påvirket av forbehandling med forbindelse 4 (tabell V).

6. Andre observasjoner

Ytterligere preliminære undersøkelser av den farmakologiske profil til forbindelse 4_, har vist at den i motsetning til midler som stimulerer postsynaptiske DA-reseptorer, mangler emetisk aktivitet hos hunder (i det minste ved 1 mg/ kg i.m.). I motsetning til postsynaptisk virkende DA-agonister senket forbindelse 4 (8 mg/kg s.c.) heller ikke den rektale temperatur (0-30 minutter) hos rotte. Den manglet

i faktisk enhver målbar temperatureffekt. 7. Sammenligningsstudium av forbindelse 4 og dens 3,4-di-hydroksyanalog kjent fra DE utlegningsskrift nr. 2.621.536

Rotter (150-300 g) forbehandlet med reserpin (10 mg/ kg i.p., 6 timer på forhånd) ble gitt enten fysikalsk salt-oppløsning, forbindelse _4 (100 umol/kg), N-n-propyl-3-(3,4-dihydroksyfenyl)piperidin (100 umol/kg) eller apomorfin

(2 umol/kg) subkutant og lokomotor-aktiviteten (akkumulerte tellinger 0-60 minutter) ble kvantifisert ved hjelp av Motron-beholdere (se 4 ovenfor). Resultatene (tabell VI) viser at, bortsett fra deres DA-autoreseptorvirkninger (EDj.ø:s; kfr. 2 ovenfor), utviser N-n-propyl-3-(3,4-dihydroksy-fenyl)piperidin, samt apomorfin sterke sentral postsynaptiske' DA-reseptor-stimulerende effekter. I motsetning til de sist-, nevnte agonister, viste det seg at forbindelse £ virket selek-

tivt på DA-autoreseptorene og således manglet virkningen til å utløse en motor-respons som adskilte seg mer enn svakt fra kontrollverdier.

Konklusjon

De farmakologiske data bekrefter den hypotese at de angjeldende forbindelser er sentralt virkende selektive DA-autoreseptor-stimulerende midler og således av stor klinisk interesse ved behandling av psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni og en rekke andre sykelige tilstander slik som tardiv dyskinesia, Huntington's chorea, hypoprolactinemia, alkoholisme og legemiddelmisbruk, idet nevnte psykotiske forstyrrelser og andre sykelige tilstander muligens er forbundet med en patologisk økning i sentral DA-overføring.

Beste utførelse av oppfinnelsen

Forbindelsen N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin og dens salter, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelse og metoder for anvendelse av forbindelsen innen terapi representerer den beste utførelsen av foreliggende oppfinnelse som i øyeblikket er kjent. Andre forbindelser av stor verdi er: N-butyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin, N-pentyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin, og N-isopropyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin.

Claims (5)

1.. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeu tisk aktive fenylazacykloalkaner med formelen: hvor n er 2; Y er OH, R<1>COO, R<2>R<3>NCOO- eller R<4>0, hvor R<1> er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med alkyl med 1-5 karbonatomer eller alkylkarbonyl med 1-5 karbonatomer, R <2>er en alkyl gruppe med 1-5 karbonatomer, en fenetyl-, benzyl- eller fenylgruppe, R 3 er H eller en alkylgruppe med 1-15 karbon atomer, og R 4 er en allyl- eller benzylgruppe; og R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgruppe med 2-6 karbonatomer i alkyldelen og med heteroatomet bundet i en stilling forskjellig fra 1-stillingen, eller en alkenyl gruppe med 3-5 karbonatomer forskjellig fra en 1-alkenyl gruppe, som baser, farmasøytisk akseptable syreaddisjons salter eller estere derav, samt deres enantiomerer og blandinger derav, karakterisert ved at man a) spalter en forbindelse med formelen: hvor Ra er en hydrokarbon- eller acylrest, og n og R har de ovenfor angitte betydninger, for dannelse av en forbin delse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe; b) erstatter Z-gruppen i en forbindelse med formelen: hvor Z er SO^H, Cl eller NH2, og R og n har de ovenfor angitte betydninger, med en hydroksygruppe; c) behandler en forbindelse med formelen: hvor Y er OH, R er forskjellig fra hydroksyalkyl, og n har den ovenfor angitte betydning, med et passende karboksylsyrehalogenid R^COX eller anhydrid (R^CO).,© eller med et passende karbamoylhalogenid R 2 R 3NCOX eller isocyanat R2NCO i nærvær av en base slik som trietylamin eller pyridin, eller en syre slik som H2S04 eller CF^COOH, eller med et passende allyl-eller benzylhalogenid R X i nærvær av en base slik som trietylamin, pyridin, eller kalium-t-butoksyd, for dannelse 1 2 3 av en forbindelse med formel I hvor Y er R C00, R R NCOO 4 eller R 0; og d) alkylerer en forbindelse med formelen: hvor n og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et alkyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I, og, om ønsket, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt eller'ester derav, og/eller, om ønsket, oppløsning i dens enantiomerer. i

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for frem- ! stilling av N-n-propyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin, eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. t I

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-butyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin, eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. i

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-pentyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin, eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstil-1ing av N-isopropyl-3-(3-hydroksyfenyl)piperidin, eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. i