NO159952B - Hengsel. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 2'-alkanoylamido-2'-deoxy-glucosider og -galactosider av hydroxybutazolidin eller av salicylsyre.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av anti-inflamma-torisk virksomme 2'-alkanoyl-amido-2'-deoxy-glucosider og de 4'-epimere derav, nemlig 2-alkanoylamido-2'-deoxy-galactosider, av salicylsyre og dens alkalimetallsalter eller av hydroxybutazolidin. Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har terapeutisk aktivitet som er karakteristisk for ut-gangsforbindelsene og er særlig interessante på

grunn av deres forsinkede absorbsjon og derav

følgende forlengede virkning ved oral administrering.

De nye forbindelser som fremstilles etter

fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan representeres ved formelen:

hvor R betegner en alkylgruppe inneholdende 1—4 carbonatomer, og Z betegner et radikal dannet ved å fjerne hydroxylgruppen fra salicylsyre eller et alkalimetallsalt av denne, for-trinsvis natriumsaltet, eller fra hydroxybutazo-

lidin [4-butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2].

Fremgangsmåten ved fremstilling av de nye forbindelser utmerker seg ved at en 2-lavere-alkanoylamido-3,4,6-tri-0-acyl-l-klor-2-deoxy-a-D-glucose eller den tilsvarende galactose omsettes med hydroxybutazolidin eller med methylsalicylat, idet de tre acylgrupper i glucose-eller galactosedelen av den erholdte forbindelse deretter fjernes hydrolytisk, og — dersom methylsalicylat er anvendt — at den således erholdte forbindelse om ønskes overføres til et alkalimetallsalt.

De mest hensiktsmessige trialcylforbindel-ser er O-triacetatene, og reaksjonen vil bli beskrevet for anvendelse av disse forbindelser som i det følgende vil bli referert til som 1-klor-N-acetylglucosamin-triacetat og 1-klor-N-acetyl-galactosamin-triacetat. Produktene som dannes ved denne reaksjon, er 3', 4', 6'-tri-0-acetyl-(3-D-2'-acetamido-2'-deoxy-glucosider og galactosider av den som utgangsmateriale anvendte hydroxyforbindelse. O-acetyl-gruppene fjernes deretter ved hydrolyse.

De reaksjoner som utnyttes ved fremstillingen av glucosider, kan representeres som føl-ger:

I disse formler betegner Y acyl, og Z har de ovenfor angitte betydninger.

O-triacetat-derivatene fremstilles på hensiktsmessig måte ved å omsette utgangsforbindelsen med 1-klor-N-acetylglucosamin-triacetat eller 1-klor-N-acetyl-galactosamin-triacetat i et inert organisk oppløsningsmiddel eller en oppløs-ningsmiddelblanding i nærvær av et dehydro-halogenerings-fremmende middel såsom mercu-ricyanid, mercurijodid eller sølvkarbonat og oppvarme ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis i en inert atmosfære. Produktet separeres fra reaksjonsblandingen og kan renses ved kromatografering på aluminiumoxyd.

Hydrolysereaksjonen, som fortrinnsvis full-føres i en inert atmosfære, utføres på hensiktsmessig måte ved at man tar opp O-triacetat-derivatene i en lavere alkohol såsom methanol inneholdende et metallalkoholat såsom natrium-methoxyd og holder blandingen ved romtemperatur i et tidsrom fra 10 minutter til 1 time. Produktet isoleres etter en hvilken som helst hensiktsmessig metode. Eksempelvis kan blandingen gjøres nøytral med en lavere al-kansyre og deretter tilsettes vann. og kjøles. Produktet som utskilles ved kjøling, er vanlig-vis krystallinsk og separeres ved filtrering.

For fremstillingen av derivatet av salicylsyre eller dens natriumsalt er den foretruk-ne utgangsforbindelse o-carbomethoxy-fenol (methylsalicylat). Ved hydrolyse med natrium-methoxyd dannes natriumsaltet av gluco-sidet. Saltene overføres til syrer ved behand-ling med fortynnet syre, hensiktsmessig en mi-neralsyre såsom saltsyre.

Etter disse fremgangsmåter fåes 2'-alkano-yl-amido-2'-deoxy-glucosider og -galactosider, f. eks. 2'-acetamido-2'-deoxy-glucosider og -galactosider av salicylsyre og hydroxybutazolidin.

De nye forbindelser som fremstilles etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er sta-bile og har antiinflammatorisk virkning som er karakteristisk for de som utgangsmaterialer anvendte forbindelser, men oppveier sterkt min-skede uønskede bivirkninger. De administreres normalt i opprettholdte, daglige doser som kan sammenlignes med de doser som anvendes av utgangsforbindelsen. Eksempelvis er den daglige dose for butazolidin-derivatenes ved-kommende omtrent 300—600 mg, mens den for aspirin er omtrent 1—3 g pr. dag. På grunn av deres forsinkede absorpsjon kan de administreres i vesentlig høyere doser uten at der opp-står risiko for bivirkninger.

Forbindelsene fremstilt etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller sammen med en i farmasøytisk henseende aksepterbar bærer. Valget av bærer vil avhenge av den valgte administreringsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. For oral administrering kan forbindelsene gis i form av tabletter som inneholder fyllstoffer såsom stivelse eller melke-sukker. Vandige oppløsninger såsom eliksirer som kan tilsettes smaksstoffer, kan også anvendes. For parenteral anvendelse kan der benyttes iso-toniske blandinger i pyrogenfritt vann.

1-klor-N-acetylglucosamin-triacetat som anvendes som utgangsmateriale ved fremstillingen av de nye forbindelser, fremstilles etter den følgende fremgangsmåte.

En oppløsning av 23 g rent natrium i 1000 ml methanol anvendes 10 like porsjoner som beskrevet nedenfor: 21,5 g glucosamin-hydroklorid og en 100 ml's porsjon av den ovennevnte oppløsning, hvirvles rundt i en 250 ml Erlenmeyer-kolbe i nøyaktig 70 sekunder. Natriumkloridet som utskilles, fjernes ved filtrering under trykk gjen-nom en trakt av sintret glass stukket ned i en 2 liters rundkolbe. Denne operasjon utføres ytterligere ni ganger, og den totale filterkake vaskes med 100 ml methanol. Det totale filtrat i kolben behandles under nitrogenatmosfære med 153 g eddiksyreanhydrid og oppvarmes en kort tid. Oppløsningen omrøres deretter i omtrent 15 timer, hvorunder N-acetyl-glucosami-net utfelles i omtrent 70 pst. utbytte. Det separeres ved filtrering, vaskes grundig med methanol og tørres til konstant vekt. Smeltepunkt 202—204°C.

Dette produkt overføres til 1-klor-O-tri-acetatderivatet etter den følgende fremgangsmåte.

En suspensjon av 25 g N-acetylglucosamin og 70 ml acetylklorid omrøres under nitrogenatmosfære i 10 minutter. På dette tidspunkt tilsettes der 1 ml eddiksyre mettet med HCl-gass (ved 0°C). Etter 15 minutter begynner blandingen å koke, og den får stå å koke forsiktig med tilbakeløpskjøling. Etter 2 timer er alt mate-riale oppløst og der er dannet en gulbrun opp-løsning. Blandingen omrøres deretter i omtrent 15 timer. Det tilsettes 500 ml kloroform, og blandingen helles over på et kilo is og omrøres i 3 minutter. (Resten av denne fremgangsmåte bør utføres så raskt som mulig for å oppnå størt mulig utbytte). Blandingen separeres, og kloroformskiktet tilsettes raskt til en iskald, mettet natriumbikarbonatoppløsning under kraftig omrøring. Den svakt basiske blanding separeres påny, og kloroformskiktet vaskes én gang med vann, tørres over vannfritt natrium-sulfat og filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum ved omtrent 35°C. Residuet taes opp i ethylacetat ved 55—60°C, filtreres og tilsettes kim, og blandingen får stå og krystal-lisere natten over ved lav temperatur. Det er-holdes 26,8 g produkt, som beskyttes mot lys og oppbevares i en tett tillukket beholder i et kjø-leskap.

1-klor-N-acetylgalactosamin-triacetat fremstilles som ovenfor beskrevet, bortsett fra at der som utgangsmateriale anvendes galactosamin-hydroklorid i stedet for glucosamin-hydroklorid.

De nedenstående eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Ortho-carboxyfenyl-D-2'-acetamido-2'-deoxy-glucosid.

Til en blanding av 62,3 g vannfritt kalium-karbonat, 34,7 ml methylsalicylat og 1380 ml aceton tilsettes 57 g 1-klor-N-acetylglucosamin-triacetat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 21 timer og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes ved lavt trykk, og residuet tritureres med ether for å utkrystallisere O-carbonmeth-oxyfenyl-tri-0-acetyl-p-D-2'-acetamido-2'-glucosid.

Det således fremstilte produkt taes opp i 500 ml methanol som inneholder en ekviva-lent mengde frisk fremstilt natrium-methoxyd og holdes ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære i 10 minutter. Oppløsningen gjøres nøytral med eddiksyre, og blandingen filtreres. Der tilsettes omtrent 60 ml vann, og opp-løsningen sentrifugeres. Produktet tar til å utfelles i løpet av omtrent 10 minutter. Blandingen holdes kald natten over, og produktet fra-skilles ved filtrering.

Til en suspensjon av 30,1 g av den som ovenfor beskrevet fremstilte forbindelse i 1 liter

vann tilsettes 87 ml IN natriumhydroxydopp-løsning. Blandingen omrøres i 3 timer, og der tilsettes tilstrekkelig meget tørris (ca. 5 g) for å klarne oppløsningen. Ved tørrisens forsvinnen

frysetørres blandingen, og det ønskede produkt fåes i form av natriumsaltet. Det kan renses ved omkrystallisering fra ethanol eller blandinger av methanol og isopropanol. Kaliumsal-tet fremstilles på tilsvarende måte ved at man erstatter natriumhydroxydet med kaliumhydr-oxyd.

Natriumsaltet overføres til syren ved sur-gj øring av en kald, konsentrert oppløsning av saltet med fortynnet saltsyre, rask filtrering og vaskning med en liten mengde kaldt vann.

Saltene og syren fremstilt i henhold til dette eksempel er alle verdifulle som anti-inflammatoriske midler på samme måte som aspirin. De er spesielt nyttige fordi de virker på lignende måte som enterisk-belagte kaps-ler. Ved oral administrering er der et opphold før der absorberes noen større mengder. Dess-uten varer frigjøringen av den aktive bestand-del i et forlenget tidsrom.

Galactosider av disse forbindelser, som på tilsvarende måte er nyttige, fremstilles på samme vis.

Eksempel 2.

Hydroxybutazolidin-|3-D-2'-acetamido-2'-deoxy-glucosid.

En blanding inneholdende 500 mg hydroxybutazolidin og 1,6 ml natriumhydroxyd og en ek-vivalent mengde 1-klor-N-acetylglucosamin-triacetat i 500 ml aceton omrøres under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 3 timer. Deretter

fjernes oppløsningsmidlet og en liten mengde

vann ved destillasjon ved lavt trykk. Residuet

vaskes med vann og taes opp i methylenklorid.

Den uoppløselige andel fjernes ved filtrering, og

filtratet destilleres ved lavt trykk, hvorved man

får det ønskede produkt som et residuum.

O-acetyl-gruppene fjernes under anvendelse av methanol og natrium-methoxyd etter

fremgangsmåten ifølge eksempel 1.

Det tilsvarende galactosid fremstilles på

tilsvarende måte.

Forbindelsene fremstilt i henhold til dette

eksempel er nyttige på samme måte som forbindelsene fremstilt i henhold til eksempel 1.

De ovenstående eksempler illustrerer fremstillingen av 2'-acetamid-forbindelser. Andre

alkanoyiamidoforbindelser, såsom f. eks. pro-pionamido- eller butyramidoforbindelser fremstilles på tilsvarende måte.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 2'-alkanoylamido-2'-deoxy-glucosider og galactosider av hydroxybutazolidin

   eller av salicylsyre, hvilke forbindelser kan representeres ved formelen:

   hvor R betegner en alkylgruppe inneholdende 1—4 carbonatomer, og Z betegner et radikal dannet ved å fjerne hydroxyylgruppen fra salicylsyre eller et alkalimetallsalt av denne eller fra hydroxylbutazolidin, karakterisert ved at en 2-lavere-alkanoylamido-3,4,6-tri-0-acyl-l-klor-2-deoxy-a-D-glucose eller den tilsvarende galactose omsettes med hydroxybutazolidin eller med methylsalicylat, at de tre acylgrupper i glucose- eller galactosedelen av den erholdte forbindelse derefter fjernes hydrolytisk, og — dersom methylsalicylat er anvendt — at den således erholdte forbindelse om ønskes overføres til et alkalimetallsalt.