NO152047B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO152047B NO152047B NO800447A NO800447A NO152047B NO 152047 B NO152047 B NO 152047B NO 800447 A NO800447 A NO 800447A NO 800447 A NO800447 A NO 800447A NO 152047 B NO152047 B NO 152047B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenylhydantoin
- deuterated
- paradeuterophenyl
- dph
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CXOFVDLJLONNDW-MICDWDOJSA-N 5-(4-deuteriophenyl)-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([2H])=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)N1 CXOFVDLJLONNDW-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- POMIFDDEWLQZOM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)N1 POMIFDDEWLQZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HQAONIGEULMAQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)N1 HQAONIGEULMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 2
- MPAFAYXEPQCBPP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 MPAFAYXEPQCBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 5-(para-deuterofenyl)-5-fenylhydantoin med psykotropisk aktivitet.
Farmasøytiske preparater med antieleptisk virkning inneholdende 5,5-difenylhydantoin som aktiv forbindelse, er kjente. Det har vist seg at 5,5-difenylhydantoin har visse ulemper når det gjelder absorpsjon, fordeling, meta-bolisme og ekskresjon.
For å studere disse fenomer ved 5,5-difenylhydantoin har
det vært foreslått å merke denne forbindelse med deuterium for å utføre analyser. For dette formål har man allerede fremstilt pentadeuterert og decadeuterert 5,5-difenylhydantoin. Disse forbindelser har imidlertid bare vært benyttet for biokjemiske analyser.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe en psykotropisk virksom forbindelse som forbedrer den antikonsulsive aktivitet som oppnås med 5,5-difenylhydantoin, og som ikke gir denne forbindelse nevnte ulemper.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en ny, terapeutisk virksom forbindelse, nemlig 5-(paradeuterofenyl)-5,5-fenylhydantoin, som ikke er forbundet med de ovenfor om-talte ulemper, og som har formelen:
Denne forbindelse fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man:
o
a) omsetter paraklorbenzil med kaliumhydroksyd og urea for oppnåelse av 5-(paraklorfenyl)-5-fenylhydantoin som
deretter deutereres i nærvær av palladium på trekull,
eller
b) omsetter parabrombenzofenon med dimetylformamid, ammoniumkarbonat, kaliumcyanid og vann for oppnåelse av
5-(parabromfenyl)-5-fenylhydantoin som deretter deutereres i nærvær av palladium på trekull.
Formlene for enantiomerene av forbindelsen med den ovenfor angitte formel er som følger:
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
Fremgangsmåte til fremstilling av 5-( paradeuterofenyl)- 5-fenylhydantoin
a) I en stålbeholder på 500 ml ble det tilsatt 60 g 4-brombenzofenon i 300 ml dimetylformamid, 100 g fast ammoniumkarbonat og 30 g kaliumcyanid i 100 ml vann. Etter at beholderen var lukket, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 120°C i 5 dager, deretter under hurtig mekanisk omrøring helt i 2 liter vann ved 80°C, deretter surgjort (konsentrert
HC1) og sentrifugert etter avkjøling i et isbad. Dette ga
et urent produkt som ble behandlet med 2N natriumhydroksyd (500 ml). Suspensjonen ble filtrert, og filtratet ekstrahert tre ganger med eter (totalt 300 ml). Den vandige fasen ble surgjort med konsentrert saltsyre, hvilket ga 59 g 5-(para-bromfenyl)-5-fenylhydantoin som råprodukt. Omkrystallisering fra etanol ga 40 g rent produkt.
Smp: 237-239°C.
Tynnsjiktskromatografi: Rf 0,42 (CHC13:aceton, 90:10, v/v). IR: 1775, 1715 cm"<1> (uc = o) (KBr)
b) I en hydrogeneringsflaske (Parr) på 500 ml ble 30 g 5-(parabromfenyl)-5-fenylhydantoin tilsatt og oppløst
i 250 ml vannfri dioksan, og 30 ml trietylamin ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 24 timer under et innledende trykk på 0,34475 MPa deuterium.
Katalysatoren og trietylaminhydrokloridet ble frafiltrert, og filtratet inndampet til tørrhet under vakuum.
Omkrystallisering fra etanol ga 21 g produkt.
Smp.: 297-298°C.
Tynnsjiktskromatografi: Rf 0,56 (CHC13:aceton, 90:10, v/v). IR: 1775, 1740, 1720 cm"<1> (uc = o) KBr.
Massespektrum: 253(m<+>), 224, 209, 181, 166, 105, 104, 78, 77. Elementanalyse: %:
Eksempel 2
Fremgangsmåte til fremstilling av 5-( paradeuterofenyl)-5- fenylhydantoin a) I en kolbe på 250 ml forsynt med en kjøler ble det tilsatt 3 g paraklorbenzil og 80 ml etanol (95%) . Produktet ble oppløst ved tilbakeløpskoking i 5 minutter. Deretter ble 1,5 g urea og 1,2 g fast KOH tilsatt samt ytterligere 20 ml etanol.
Dette ga umiddelbart et bunnfall. Tilbakeløpskoking ble ut-ført i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 400 ml vann og filtrert, og filtratet ble surgjort (konsentrert HC1). Den oppnådde 5-(paraklorfenyl)-5-fenylhydantoin ble sentrifugert, tørket under vakuum (80°C/30 mm Hg) og omkrystallisert fra etanolrvann (80:20, v/v). Utbytte: 0,85 g.
Smp.: 243-244°C (fra litteraturen: 243°C).
Tynnsjiktskromatografi: Rf 0,45 (CHC13:aceton, 90:10, v/v).
b) Metoden som angitt i eksempel 1 b) ble benyttet.
Preparater inneholdende den ifølge oppfinnelsen fremstilte
forbindelse kan anvendes som psykotropiske midler, spesielt som antikonvulsive midler, og kan således administreres ved behandling av epilepsi.
Disse preparater kan administreres som tabletter, gelatin-kapsler, kapsler, belagte piller eller som oppløsninger.
De kan f.eks. administreres som gelatinforbindelser inneholdende en enhetsdose på 30-200 mg aktiv forbindelse i form av et pulver, idet den daglige dose er 1,5-5 mg/kg legems-vekt. Preparatene kan også administreres intraperitonealt som en oppløsning, eller intravenøst i en enhetsdose på 100-200 mg aktiv forbindelse i oppløsning.
Den aktive forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble testet for å undersøke deres aktivitet og deres virkning sammen-lignet med den kjente forbindelse difenylhydantoin (DPH). I disse tester er 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin be-tegnet DPH-d.
For å undersøke den antikonvulsive aktivitet til de aktuelle forbindelser ble de testet med hensyn til beskyttelsé mot konvulsjoner forårsaket av pentylentetrazol på voksne hunnrotter (Wistar-stamme: 200-220 g). En, to eller fire timer etter oral administrasjon av hydantoinforbindelsene (100
og 200 mg/kg:oppløsning i dimetylsulfoksyd/propylenglykol), hadde dyrene mottatt en dose på 100 mg/kg pentylentetrazol (PTZ) intraperitonealt, hvoretter de ble holdt under observasjon i 1 time. Fraværet av synlige konvulsjoner ble betraktet som en positiv reaksjon. Resultatene er angitt i nedenstående tabell I som forholdet mellom antall beskyttede dyr og det totale antall dyr.
Analysen av disse resultater (tabell II) ble foretatt ved hjelp av en ikke-parametrisk metode (frekvens-tabeller 2 x 2: X 2-forskjeller). Undersøkelsen av signifikante forskjeller ble foretatt i følgende henseender: Mellom DPH og deuterert DPH ved 1 time ved doser på 100 og 200 mg/kg, mellom DPH og deuterert DPH ved hvilket som helst tidspunkt og ved en dose på 100 mg/kg, mellom doser på 100 og 200 mg/kg og mellom tidspunktene.
Den statistiske analyse viser klart at DPH-1^ beskytter dyrene bedre mot den konvulsive effekt fra PTZ enn DPH, forskjellene er meget signifikante ved 100 mg/kg (9,42 )
og signifikant ved 200 mg/kg (4,36<x>). Denne effekt bibeholdes i fire timer (9,40 ), men er mer markert ved den første timen (3,93 ). En forskjell i den samme retning, nær signifi-kantgrensen, har også blitt observert med DPH-d,-.
Bestemmelsene av blodnivået ble foretatt på rotter og mus av hvert kjønn etter administrasjon av stoffer som skulle under-søkes intravenøst, og for dette formål ble radioaktivitets-verdien for produkter merket med <14>C benyttet som bestemmelses-metode.
Etter intravenøs injeksjon av en dose på 50 mg/kg av forbindelsen som skulle undersøkes (alkalisk oppløsning) på 5 hunnrotter, ble dannelsen av forbindelseskonsentrasjonen (ug/ml) i blod mot tid undersøkt under anvendelse av metoden 14
med merking med C (se medfølgende grafiske fremstilling).
Ved å konferere egenskapene for sammenligningsforbindelsen
DPH med dens deutererte analog, vil man se synlige forskjeller i de forskjellige forsøksresultater.
Innholdet i de forskjellige vev av det DPH og DPH-d^ ble bestemt ved to tidspunkter etter oral administrasjon (hann-' mus, hunnrotter, bestemmelse ved gasskromatografi).
De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell III.
De angitte verdier representerer forholdet mellom konsentra-sjoner av aktivt stoff i hjerne og blod. Etter oral administrasjon viste disse verdier både hos rotte og mus en tendens, som er fra markert til meget markert, til å være høyere for deuterert DPH enn for bare selve DPH. Deutereringen synes således å modifisere hjerne/blod-fordelingen mot hjernen, et fenomen som står i forhold til den høyere antikonvulsive aktivitet for DPH-d^.
Det fremgår klart fra alle disse forsøk at deuterering av difenylhydantoin forbedrer forbindelsens antikonvulsive aktivitet, modifiserer dens blod-farmako-kinetiske egen-skaper og fremmer akkumulering av forbindelsen i hjernevevet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin med formelen:karakterisert ved at man a) omsetter paraklorbenzil med kaliumhydroksyd og urea for oppnåelse av 5-(paraklorfenyl)-5-fenylhydantoin som deretter deutereres av palladium på trekull, eller b) omsetter parabrombenzofenon med dimetylformamid, ammoniumkarbonat, kaliumcyanid og vann for oppnåelse av 5-(parabromfenyl)-5-fenylhydantoin som deutereres i nærvær av palladium på trekull.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7904209A FR2449448B1 (fr) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800447L NO800447L (no) | 1980-08-21 |
| NO152047B true NO152047B (no) | 1985-04-15 |
| NO152047C NO152047C (no) | 1985-07-24 |
Family
ID=9222166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800447A NO152047C (no) | 1979-02-20 | 1980-02-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4304782A (no) |
| EP (1) | EP0015038B1 (no) |
| JP (1) | JPS55133362A (no) |
| AT (1) | ATE10804T1 (no) |
| CA (1) | CA1139672A (no) |
| DE (1) | DE3069813D1 (no) |
| DK (1) | DK71780A (no) |
| ES (1) | ES8200011A1 (no) |
| FI (1) | FI71556C (no) |
| FR (1) | FR2449448B1 (no) |
| NO (1) | NO152047C (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07106837B2 (ja) * | 1989-01-31 | 1995-11-15 | シャープ株式会社 | シート状体の循環式供給装置 |
| USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| JPH04297461A (ja) * | 1991-03-27 | 1992-10-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ２−チオヒダントイン誘導体 |
| KR20040068613A (ko) * | 1994-03-25 | 2004-07-31 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물 |
| US6334997B1 (en) * | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| US6245917B1 (en) * | 1998-03-20 | 2001-06-12 | Warner-Lambert Company | Crystalline sodium phenytoin monohydrate |
| AU757252B2 (en) * | 1998-03-25 | 2003-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolone anorectic agents: I. acyclic derivatives |
| DE10214228A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US8034548B2 (en) * | 2003-12-19 | 2011-10-11 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
| NZ550102A (en) * | 2004-02-24 | 2010-10-29 | Univ California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives) |
| US7709517B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| LT3412290T (lt) | 2006-03-27 | 2021-04-26 | The Regents Of The University Of California | Androgeno receptorių moduliatorius, skirtas prostatos vėžio bei su androgeno receptoriais susijusių ligų gydymui |
| KR101456722B1 (ko) * | 2006-03-29 | 2014-10-31 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴티오히단토인 화합물 |
| JP5535925B2 (ja) | 2007-10-26 | 2014-07-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物 |
| EA028869B1 (ru) | 2010-02-16 | 2018-01-31 | Арагон Фармасьютикалс, Инк. | Модуляторы рецептора андрогенов и их применение |
| AU2013323861C1 (en) | 2012-09-26 | 2024-05-02 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| EP3697398A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-08-26 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
-
1979
- 1979-02-20 FR FR7904209A patent/FR2449448B1/fr not_active Expired
-
1980
- 1980-02-18 DE DE8080200137T patent/DE3069813D1/de not_active Expired
- 1980-02-18 AT AT80200137T patent/ATE10804T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-18 EP EP80200137A patent/EP0015038B1/fr not_active Expired
- 1980-02-19 NO NO800447A patent/NO152047C/no unknown
- 1980-02-19 CA CA000346003A patent/CA1139672A/en not_active Expired
- 1980-02-19 DK DK71780A patent/DK71780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-20 JP JP2034780A patent/JPS55133362A/ja active Pending
- 1980-02-20 US US06/122,903 patent/US4304782A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-20 FI FI800502A patent/FI71556C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 ES ES488788A patent/ES8200011A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE10804T1 (de) | 1985-01-15 |
| FI71556C (fi) | 1987-01-19 |
| NO152047C (no) | 1985-07-24 |
| JPS55133362A (en) | 1980-10-17 |
| US4304782A (en) | 1981-12-08 |
| DK71780A (da) | 1980-08-21 |
| EP0015038A1 (fr) | 1980-09-03 |
| FR2449448A1 (fr) | 1980-09-19 |
| ES488788A0 (es) | 1981-10-16 |
| FI800502A (fi) | 1980-08-21 |
| DE3069813D1 (en) | 1985-01-31 |
| FI71556B (fi) | 1986-10-10 |
| CA1139672A (en) | 1983-01-18 |
| ES8200011A1 (es) | 1981-10-16 |
| NO800447L (no) | 1980-08-21 |
| EP0015038B1 (fr) | 1984-12-19 |
| FR2449448B1 (fr) | 1983-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152047B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin. | |
| AU711889B2 (en) | Lactam-containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as inhibitors of matrix metalloprotease | |
| FR2651497A1 (fr) | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| JPH10508613A (ja) | 内部寄生虫を駆除するためのジオキソモルホリンの使用、新規ジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法 | |
| FI76555B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat. | |
| WO2016065264A1 (en) | Diterpenoid derivatives and methods of use thereof | |
| HU194819B (en) | Process for producing pleuromutilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE42409B1 (en) | Acetylene derivatives of amino acids | |
| EP0533827B1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2533919A1 (fr) | Derives a activite biologique de la 2,5-piperazinedione, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4162325A (en) | N-substituted lactams | |
| US4322440A (en) | Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders | |
| SU867303A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона или их основных солей | |
| US5149688A (en) | Methods, compounds, and compositions for immunosuppression | |
| US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| EP0113330B1 (fr) | Composés énamides acylés, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation de ces composés et procédé de préparation de ces composés | |
| EP0434560B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'amino-acides substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR900006124B1 (ko) | Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 | |
| DE2855931A1 (de) | Substituierte 1,4-cyclohexadiencarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel | |
| US3903276A (en) | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| PL125527B1 (en) | Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| EP0071682B1 (en) | New anthranilic acid esters having anti-inflammatory activity and their preparation | |
| FR2697520A1 (fr) | Dérivés de benz[e]indende. |