NO148073B - Fremgangsmaate ved fremstilling av en raffinert copolymer av et hoeyere alfa-olefin og maleinsyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av en raffinert copolymer av et høyere a-olefin og maleinsyre under anvendelse av diklorethan som et utfeldningsmiddel.

Olefin/maleinsyre-copolymere har vist seg å være effektive midler for regulering av blodets kolesterolinnhold, som beskrevet i US patentskrift nr. 3 923 972.

Olefin/maleinsyre-copolymere inneholder vanligvis rester

av monomere og visse lavmolekylære fraksjoner. Det er ønskelig å fjerne disse materialer fra produktet når dette er beregnet for medisinsk bruk. Ennskjønt olefin/maleinsyre-copolymere som klasse har visse nyttige egenskaper felles, er de høyere olefin/maleinsyre-copolymere av spesiell interesse. De høyere olefiner har en lengere hydrocarbonkjede og tenderer til å gi copolymerene mer lipofile egenskaper, hvilket gjør dem bedre skikket som midler til å regulere blodets kolesterolinnhold.

Olefin/maleinsyre-copolymere kan fremstilles i form av anhydrid ved hjelp av polymerisasjonsprosesser som er beskrevet i ovennevnte US patentskrift nr. 3 923 972, eller i de patent-skrifter som det der er referert til, f.eks. US patentskrift nr. 3 340 680. Ved disse polymerisasjonsprosesser gjøres det ofte bruk av et oppløsningsmiddel som oppløser monomerene men ikke copolymeren som ønskes frems tillet, slik at copolymeren felles ut. Dette er en effektiv metode for fremstilling og iso-lering av polymere for normal industriell anvendelse, ennskjønt det kan være vanskelig, hva høyere olefiner angår, å oppnå polymeren i lett filtrerbar form. Imidlertid inneholder polymere som er erholdt ved hjelp av slike fremgangsmåter, vanligvis vesentlige rester av monomere og lavmolekylære polymere. US patentskrift nr. 3.560.4 56 beskriver en fremgangsmåte ved hvilken en copolymer av maleinsyreanhydrid og et olefin med 16 - 18 carbonatomer felles ut fra en oppløsning ved hjelp av propylalkohol i den hensikt å oppnå polymeren i partikkelform egnet for filtrering. Fremgangsmåten er nyttig, men produktet inneholder fortsatt vesentlige mengder lavmolekylære materialer og visse rester av forestret polymer. Produktet som fåes ved fremgangsmåten ifølge nevnte US patentskrift nr. 3 560 456 kan, om ønsket, renses ytterligere ved hjelp av fremgangsmåten ifølge

foreliggende oppfinnelse.

I US patentskrift nr. 3 729 450 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av en copolymer av malei-nsyreanhydrid og et høyere a-olefin, ved hvilken det som oppløsningsmiddel for-.trinnsvis benyttes et mettet, dihalogenert, alifatisk, væske-form.ig hydrocarbon, med 1-5 .carbonatomer, såsom 1,1-diklorethan eller 1,2-diklorethan. Dette oppløsningsmiddel anvendes

i tilstrekkelig mengde til å oppløseliggjøre såvel maleinsyre-anhydridet og.a-olefinet som den erholdte copolymer. Polymerisa-sjonsproduktet utvinnes ved å avdestillere oppløsningsmidlet og underkaste produktblandingen dampdestillasjon, hvorved copoly-méren fåes i smeltet tilstand. Heller ikke denne fremgangsmåte gir et produkt som har den ønskede renhet.

Det har nu vist seg at copolymere av maleinsyre og et høyere a-olefin- kan renfremstilles ved anvendelse av diklor-■ethan, ikke som et oppløsningsmiddel for copolymeren, men som et utfeldriingsmiddel etter, at copolymeren er blitt oppløst i et égriet oppløsningsmiddel.

. I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte ved fremstilling av en raffinert copolymer av"et høyere a-olefin, fortrinnsvis med 10 - 22 carbonatomer, og maleinsyre,. hvilken fremgangsmåte utmerker seg ved at en slik copolymer - som eventuelt kan være erholdt ved hydrolyse, fortrinnsvis i vandig natriumkloridoppløsning, av en copolymer av et høyere a-olefin og maleinsyreanhydrid - oppløses i et oppløs-ningsmiddel og felles ut fra den erholdte oppløsning med diklorethan, hvoretter copolymeren skilles fra diklorethanet. Copolymere av særlig interesse for det foreliggende formål vil vanligvis være fremstillet av olefiner med minst 8 carbonatomer, ofte med' 10. - 22 carbonatomer. Ennskjønt ulike derivater av maleinsyre-reaktanten er kjent, og kan være nyttige, har syreformen særlig egnede egenskaper for den foreliggende fremgangsmåte ved utfeldning. ved hjelp av et oppløsningsmiddel. Syreformen kan hensiktsmessig fåes ved hydrolyse av anhydridformen, men også andre fremgangsmåter for fremstilling av olefin/maleinsyre-copolymeren kan benyttes. Det vil selvfølgelig forståes at høymolekylære polymere vanligvis,ikke er fullstendig homogene materialer, og at de kan

variere noe med hensyn til funksjonelle grupper og likeledes med

hensyn til struktur og molekylvekt. Copolymerens syreform har en tendens til å omdannes til anhydridet, og copolymerene som anvendes ifølge oppfinnelsen, og likeledes det raffinerte produkt,

har vanligvis et mindre innhold av maleinsyreanhydrid-delen som kan utgjøre opp til 20 - 25 % eller så av polymerens malein- . andel. Det vil vanligvis foretrekkes å arbeide med og fremstil-

le produktet med 5 - 10 % anhydridinnhold.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tar primært sikte på

å fjerne lavmolekylære polymere, rester av olefin-eller male-insyremonomer eller annet ikke-polymert materiale. Ved anvendelse i medisin kan de lavmolekylære eller monomere materialer ha andre fysiologiske virkninger enn den høymolekylære polymer. Den høymolekylære polymer er ikke-systemisk når den administre-res oralt, dvs. den absorberes fra maven og tarmkanalen. Graden av absorbering av de monomere og lavmolekylære polymere er ikke blitt bestemt nøyaktig, og ingen grenser er blitt fastsatt for deres tilstedeværelse i polymere av farmasøytisk kvalitet. Imidlertid fåes der ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen polymere som er akseptable ut fra toksisitetstester på dyr. Monomerinn-holdet kan reduseres til størrelsesordenen deler pr. million deler, såsom til mindre enn 500 ppm, og ofte meget lavere, f.eks. til mindre enn 10 ppm maleinsyre, og innholdet av lavmolekylære polymere kan reduseres til mindre enn 0,1 vekt% med molekyl-

vekt lavere enn 2000, målt ved gelgjennomtrengningskromatografi, eller til enda mindre om så ønskes.

De a-olefin/maleinsyre-copolymere som anvendes og renses ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er uoppløselige i 1,2-diklorethan under normale temperaturbetingelser. Imidlertid er diklorethan meget formålstjenlig som utfeldningsmiddel, og det benyttes til å felle ut polymerene fra oppløsningen, mens en del av de lavmolekylære eller monomere materialer i råpoly-meren forblir i oppløsning. Diklorethan har tilstrekkelig opp-løsende virkning på slike materialer til at de ikke vanligvis utfelles fra oppløsningen ved tilsetning av diklorethan.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innebærer en selektiv utfeldning av polymer fra oppløsningen. Polymerene er opp-løselige i en rekke oppløsningsmidler, og oppløsningene som få-

es er vanligvis brukbare i forbindelse med oppfinnelsen dersom

tilsetning av diklorethan vil forårsake utfeldning av polymeren. Selvfølgelig må utfeldningen være selektiv for å oppnå fjerning

av uønskede materialer, men dette er vanligvis tilfelle dersom utfeldning finner sted. Det vil forståes at oppløsningsmidlene vil gi noe varierende resultat med hensyn til polymerutbytte versus fjerning av forurensninger. Imidlertid vil mange oppløs-ningsmidler gi omtrent like.og tilfredsstillende resultater, og konsentrasjonen av polymeren og den relative mengde diklorethan kan likeledes varieres med henblikk på å oppnå den ønskede separasjon. Vanligvis vil en viss adskillelse være oppnådd dersom mengden av polymer som oppsamles, er noe mindre enn den som fo-relå i oppløsning. Selvfølgelig vil den utvinningsgrad som ønskes', variere med mengden av forurensninger i den opprinnelige polymer. Dersom bare en relativt liten mengde polymer utvinnes,

vil separasjonen vanligvis være god, men utvinningsgraden blir lavere enn ønskelig. Naturligvis kan det taes ytterligere

skritt for å utvinne ytterligere mengder polymer. Det vil like-lédes forståes at det normalt vil kunne foretas oppløsning og utfeldning i flere trinn, dersom det ønskes å oppnå en høy sepa-rasjonsgrad.

Ennskjønt det her legges vekt på metoder for utfeldning

av polymer fra oppløsning, er det dog også et aspekt ved oppfinnelsen at diklorethan kan benyttes for å vaske olefin/maleinsy-•re-copolymeren eller fjerne forurensende materiale fra denne ved oppløsning, enten sammen med eller adskilt fra utfeldningspro-sessehe. Når det tilveiebringes et system hvor den faste poly-

mer bringes i kontakt med væskeformig diklorethan, vil væsken som fjernes, bringe med seg endel oppløste materialer. I denne forbindelse kan det gjøres bruk av metoder som innebærer oppslemning, vaskning, ekstraksjon og filtrering.

Det er et av hovedaspektene ved den foreliggende oppfinnelse at diklorethan er et godt utfeldningsmiddel for anvendelse ved rensning av olefin/maleinsyre-copolymere. Det er tilstrekkelig effektivt som ikke-oppløsningsmiddel for polymeren til at denne lett lar seg felle ut fra de fleste oppløsninger av polymeren. Ikke desto mindre er diklorethan et effektivt opp-løsningsmiddel for mange materialer, og vanligvis forårsaker det ikke utfeldning av.forurensninger såsom lavmolekylære polymere og monomere komponenter.

Mange oppløsningsmidler kan benyttes for å bringe polymeren i oppløsning, men det vil vanligvis være ønskelig å anven-de et noenlunde godt oppløsningsmiddel for polymeren. Polymeren kan anvendes i oppløsningene i mengder varierende fra relativt små mengder såsom 10 % eller så, og opp til den maksimale mengde som kan benyttes uten at viskositeten blir for høy for .hensiktsmessig håndtering, men normalt vil det være mer hensiktsmessig å benytte en polymerkonsentrasjon mellom 30 og 60 vekt%, ofte mellom 40 og 50 vekt%, eller i nærheten av 50 %. Mengden av utfeldningsmiddel kan også varieres, men den er ofte i området mellom 3 og 12 vektdeler diklorethan pr. vektdel polymeroppløs-ning, enten det benyttes aceton, som et eksempel, eller annet oppløsningsmiddel i oppløsningen, og er fortrinnsvis ca. 6 vektdeler når aceton benyttes, men disse områder kan varieres eller utvides alt efter behandlingstiden, temperaturen, polymerkonsen-tras jonen og andre varierbare betingelser ved fremgangsmåten. Når det benyttes en polymerkonsentrasjon på ca. 50 %, er mengde-forholdet mellom diklorethan og oppløsningsmiddel ca. 6-24 deler diklorethan pr. del oppløsningsmiddel. Når blandingen skal benyttes som en vaskeoppløsning, kan forholdet mellom diklorethan og aceton f.eks. være 12:1.

Utfeldningen av polymeren ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen finner sted når polymeroppløsningen blandes med diklorethan, vanligvis ved tilsetning av polymeroppløsningen til et overskudd av diklorethan. Når polymeren er utfeldt, vil det fo-religge et to-fasesystem i hvilket den faste polymer er i kontakt med en væske bestående av diklorethan og et oppløsningsmid-del for polymeren. Væsken inneholder også forurensninger som skal fjernes, såsom lavmolekylære eller monomere forurensninger. Oppløsningsmidler for polymeren som danner et slikt system med polymeren og diklorethan, er anvendbare. Utvinningen av polymer vil variere med oppløsningsmidlet, og naturligvis også i noen grad med mengden av forurensninger i polymeren. Vanligvis vil det imidlertid være ønskelig å oppnå en utvinning på 30 % eller bedre, og dette lar seg realisere med mange oppløsningsmidler, hva angår 50 %'s polymeroppløsning, under anvendelse av 12 deler 1,2-diklorethan pr. del oppløsningsmiddel. For kommersiell produksjon vil det være ønskelig å oppnå et rimelig høyt utbytte, som imidlertid må veies mot den separasjon som ønskes og de øko-

nomiske faktorer som knytter seg til prosessen.

Efter utfeldningen skilles den faste polymer fra væsken ved hjelp av de vanlige metoder til adskillelse av faste stoffer fra væsker, såsom ved filtrering, sentrifugering, osv. Forurens-ningene holdes tilbake i væsken, bestående av diklorethan og annet oppløsningsmiddel, mens det faste stoff utgjøres av polymer-produktet. Polymeren kan vaskes ytterligere eller behandles på annen måte som er beskrevet.

En rekke oppløsningsmidler er anvendelige for anvendelse sammen med diklorethan, deriblant mange ketoner, ethere, estere, spesielt alifatiske estere, aromatiske hydrocarboner osv., f.eks. aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, cyclohex-anon, diisopropylether, toluen, xylen og kloroform. Tetrahydrofuran kan også benyttes, skjønt det har en tendens til å forårsake geldannelse.

Polymeren som fåes ved de vanlige fremgangsmåter for polymerisering og utvinning, kan inneholde ca. 3-5 vekt% olefin-monomer. Dette innhold kan reduseres til mindre enn ca. 0,5 vekt% ved å oppslemme eller vaske den hydrolyserte polymer i 1,2-diklorethan og skille polymeren fra diklorethanet. Polymeren renses så ytterligere ved utfeldning fra oppløsning som he-ri beskrevet.

Eksempel 1

En octadecen-l/maleinsyre-copolymer (hydrolysert octadecen-l/maleinsyreanhydrid-copolymer) ble benyttet for bestem-melse av oppløselighetsforhold. Prøver av 1 g polymer ble an-bragt i testrør, 5 ml oppløsningsmiddel ble tilsatt, hvorefter blandingen ble omrørt og tillatt å stå i mer enn 48 timer. Resultatene var som følger:

Eksempel 2

Ved oppløselighetsbestemmelser viste octadecen-l/maleinsyre-copolymeren seg å være tilstrekkelig oppløselig til å danne 40 vekt% oppløsninger i aceton, isopropylalkohol <p>g ethanol. Det ble tilberedt oppløsninger av polymeren i flere oppløsningsmid-ler, og flere ikke-oppløsningsmidlers effektivitet som utfeld-ningsmidler ble testet. Resultatene er gjengitt nedenfor. Den utskilte polymer er det produkt som fåes efter filtrering og tør-ring, og den gjenværende rest i filtratet er det materiale som ble erholdt ved inndampning av filtratet.

Ethylendikloridet var meget effektivt med hensyn til å avstedkomme utfeldning fra aceton- og ethylacetatoppløsningene.

Eksempel 3

35,5 g (0,1 mol) octadecen-l/maleinsyreanhydrid-copolymer ble hydrolysert ved å oppvarmes under tilbakeløpskjøling med ca. 200 ml natriumhydroxydoppløsning inneholdende 8,0 g (0,2 mol) natriumhydroxyd. Efter at reaksjonsblandingen var blitt kjølt til 70°C, ble 17 ml konsentrert saltsyre (inneholdende 0,2 mol HC1) tilsatt, blandingen kjølt til 40°C og vakuum-filtrert, og den våte filterkake behandlet med 400 g aceton, hvorved det ble erholdt en oppløsning. Aceton ble avdestillert, slik at det ble tilbake 100 ml oppløsning som så ble satt til 400 ml 1,2-diklorethan ved 5°C, hvilket forårsaket utfeldning. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff på filteret ble vasket med en blanding av 40 ml 1,2-diklorethan og 6 ml aceton. Faststoffene ble tørret i en vakuumovn, hvilket resulterte i 3 3,5 g produkt. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga en rest på 0,9 g.

Eksempel 4

35,1 g octadecen-l/maleinsyreanhydrid-copolymer ble oppvarmet ved 65°C i flere timer i 140 ml vann inneholdende 1 g salt og 1 g overflateaktivt middel. Materialet ble filtrert, vasket i 100 ml vann, filtrert og lufttørret i 2 timer, hvorved det ble erholdt 38 g produkt. Produktet ble oppløst i 38 g aceton ved 35°C (85 ml oppløsning) og helt over i 350 ml 1,2-diklorethan, hvorefter blandingen ble omrørt i et blandeapparat ved moderat hastighet i 5 minutter. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff vasket i en oppløsning av 9,5 g aceton i 85 ml 1,2-diklorethan. Filtrering og tørking i luft i 20 minutter ga 36 g fast stoff. Efter ytterligere 15 minutters tørking i luft på et filter var vekten 34,5 g. Ved avdestillering av oppløs-ningsmidlet til tørrhet ble det tilbake en rest på 3,0 g.

Eksempel 5

Prøver av flere forskjellige a-olefin/maleinsyre-copolymere ble erholdt ved hydrolyse av de tilsvarende a-olefin/ maleinsyreanhydrid-copolymere, hvor a-olefinene var C^Q, C-,^,

C-^g og C2Q- Prøvene ble renset efter en fremgangsmåte ved hvilken 20 g av en prøve ble oppløst i 2o g aceton ved romtemperatur, og den erholdte oppløsning ble helt over i 240 g diklorethan ved romtemperatur og god omrøring, for utfeldning av polymeren. Ut-feldningene ble frafiltrert, vasket med 20 g av en blanding av diklorethan og aceton i vektforholdet 12:1. Produktet ble tør-ret, og vekten av produktet og av residuet fra filtratet ble bestemt, med følgende resultater:

Spektret i det infrarøde område ble undersøkt for samtlige av produktene. Det ble oppnådd sammenlignbare data, hvilket indikerer polymert materiale av samme art og med lignende anhvdridinnhold. En beregning utført for C,«-produktet viste

lo "

11,3 % anhydridinnhold. Samtlige polymerprodukter hadde høyere anhydridinnhold enn prøven av maleinsyre-copolymer som ble benyttet som utgangsmateriale. Ved gelgjennomtrengningskromatografi av samtlige produkter viste det seg at disse hadde høyere molekylvekt enn polymeren anvendt som utgangsmateriale, mens samtlige rester viste seg å være lavmolekylære komponenter.

Eksempel 6

Prøver av octadecen-l/maleinsyre-copolymer ble oppløst i et antall oppløsningsmidler under anvendelse av 50 g polymer til 50 g oppløsningsmiddel. Oppløsningene ble derefter hellet over i 600 g diklorethan, og dersom dette medførte utfeldning, ble det faste stoff frafiltrert, vasket med 50 g diklorethan og tørret. Resultatene og polymerutbyttene var som følger:

Resultatene viste at gode utbytter kan oppnåes med de fleste av oppløsningsmidlene. Geldannelse inntrer lett i flere oppløsningsmidler, f.eks. ble det fra dimethylformamid utfeldt en gel som det ville være vanskelig å fraskille effektivt ved produksjon i større målestokk. Ved bruk av tetrahydrofuran ble det dannet en gel, men tilsetning av 500 g mer diklorethan mild-net gelens karakteristika, og en rimelig mengde produkt ble fra-skilt ved filtrering. Ved bruk av isopropylalkohol ble det dannet en gel som ikke lot seg fraskille ved filtrering. Ved bruk av dimethylsulfoxyd som oppløsningsmiddel inntraff ingen utfeldning ved anvendelse av den vanlige mengde diklorethan.

Eksempel 7

Oppløsninger av 50 vekt% octadecen-l/maleinsyre-copolymer i aceton ble tilberedt, og 2 g alikvoter ble tilsatt ved romtemperatur til 12 grams prøver av utvalgte ikke-oppløsningsmidler for å se om utfeldning ville inntre. Prøvene ble derefter av-kjølt til -20°C, undersøkt og oppvarmet til romtemperatur igjen. Resultatene var som følger:

Diklorethanets fortrinn som utfeldningsoppløsningsmiddel vises klart i denne test, ennskjønt også 1,2-diklorpropan har et visst potensial. Tilsvarende tester ble utført efter samme metode ved romtemperatur med disse ikke-oppløsningsmidler i andre oppløsningsmidler, nemlig toluen, ethylacetat, kloroform og dipenten. Diklorethanets fortrinn ble påny påvist, idet god utfeldning ble oppnådd i hvert tilfelle. Med noen få unntagelser forble polymeren oppløst ved bruk av de øvrige ikke-oppløsnings-midler. 1,2-diklorethanet ga en liten utfeldning fra ethylacetat og kloroform (polymerkonsentrasjonen var 33 % i kloroform-oppløsningene). Methylendikloridet ga en uklar oppløsning med en viss utfeldning fra ethylacetat. Efter å ha stått natten over ga heptanet en gel.fra dipenten og et "glass" fra toluen.

I det følgende illustreres en fremgangsmåte som kan benyttes for utførelse av den foreliggende oppfinnelse, under anvendelse av uren anhydridcopolymer som utgangsmateriale.

45 kg octadecen-l/maleinsyreanhydrid-copolymer hydroly-seres ved 60°C med 90 kg vann inneholdende 0,9 kg natriumklorid i et omrørt kar og under nitrogenatmosfære. Omsetningsgraden kan måles ved spektralanalyse, i det infrarøde område. Vanligvis tar det 18 - 24 timer å nå 90 % omsetning. Oppslemningen kjøles til 30°C og filtreres gjennom en filterpresse eller se-pareres ved hjelp av en sentrifuge. Filterkaken kan tørkes på

brett ved 4 5°C i 20 mm vakuum natten over til 20 % vanninnhold.

Alternativt kan filterkaken fluidiseres uten partiell fortørring. Polymeren oppslemmes så med 226 kg 1,2-diklorethan i 3 timer ved 20 - 25°C. Oppslemningen filtreres i en filterpresse for å fraskille polymeren, som så vaskes to ganger med 113 kg diklorethan. Oppslemning- og vasketrinnene kan gjentas. Det kan videre benyttes en sentrifuge i stedet for filterpressen for å gjøre vask-ningen mer effektiv. Polymeren oppløses så i 45 kg aceton under omrøring i inntil 1 time ved 20 - 25°C. Acetonoppløsningen kla-res ved at den ledes gjennom et filter anordnet i en rørledning som fører oppløsningen til et omrørt kar inneholdende 544 kg 1,2-diklorethan.. Polymeren felles ut, og en lavmolekylær frak-sjon (fraksjonen under ca. 2000 Dalton%) forblir oppløst. Omrør-ingen fortsettes i en 1/2 time ved 20 - 25°C. Polymeren fraskil-les ved filtrering, fortrinnsvis i en sentrifuge. Det gjenværende diklorethan fjernes ved 50°C og 10 - 20 mm trykk i en brett-tørker, og produktet males i en mølle for å bryte opp eventuelle klumper før det rehydrolyseres. På dette tidspunkt kan anhydrid-innholdet være 15 - 20 %. Polymeren rehydrolyseres i 113 kg vann ved 50°C i 6 timer under nitrogenatmosfære, idet det foretas analyse i det infrarøde område for å følge omdannelsen til et anhydridinnhold på mindre enn 10 %. Ved dette trinn fjernes og-så spor av salt og diklorethan samt reduseres innholdet av maleinsyre som måtte være tilstede. Produktet filtreres så gjennom en filterpresse, eller det sentrifugeres, hvorefter det tørres som ovenfor beskrevet, men på en kontrollert måte slik at det bibeholdes 10 - 15 % for å forhindre dehydratisering under dan-nelse av anhydridet. Produktet males så to ganger, først i en hammermølle til 20 mesh eller mindre, og derefter i en mikro-finknuser. Produktet kan derefter pakkes i polyethylenf6rede fat og lagres, fortrinnsvis ved temperaturer ikke høyere enn 25°C. Anvendelse av 45 kg av anhydrid-copolymeren som utgangsmateriale vil vanligvis gi 43 - 45 kg av den rensede syrecopolymer med ca.

10 % vanninnhold.

Polymerene som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse har vanligvis temmelig bred molekylvektfordeling, hvilket er typisk for polymere dannet ved fri-radikal-polymerisering. Typiske prøver kan ha vektsmidlere molekylvekt M omkring 55.000 - 65.000 og antallsmidlere molekvlvekt M n omkring 24.000 - 28.000 Dalton. Disse molekvlvektbetegj nelser, og j forholdet M v /M nsom er et mål på heterogeniteten, har en viss verdi, men er ikke spesielt beregnet på å skulle måle mengden av lavmolekylære materialer, f.eks. i området opp til M v1000 eller 2000, som fjernes i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Bortsett fra at det antas å ha verdi å fjerne slike lavmolekylære materialer, legges det ingen vekt på fordelingen av molekylvektene eller på hvor-vidt det er tilstede polymere med gitte molekylvekter, enten godt under M 50.000 eller godt over Mv 65.000 eller 100.000 eller så. Polymerene ansees effektive og egnede over et bredt mo-lekylområde, også ved ekstremt høye molekylvekter overskridende 1.000.000 eller mer, og spesielle områder er kun gitt i illustra-sjonsøyemed. Typiske polymere har M over 50.000 og Mn over 22.000.

Polymerene som anvendes ved og renses ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan bestemmes ved gelgjennomtrengningskromatografi. Sterkt porøse, stive gelpartikler av polystyren-harpiks, såsom "Styrogel" gelpartikler som er pakket tett i rør, kan anvendes. Gjennomtrengningstiden for polymeren i oppløsning måles. Denne er mindre for de større molekyler. Ved et gitt gjennomtrengningsforsøk, som blir utført på et produkt renset som her beskrevet, passerte således mesteparten av polymeren i løpet av ca. 10-12 minutter, med en topp ved ca. 10,7 5 minutter, mens residuet (filtratresiduet) som var erholdt ved inndampning av oppløsningsmidlet, hadde en gjennomtrengningstid fra ca. 11 til 14 minutter med en temmelig bred fordeling innenfor dette område. Et tilsvarende resultat ble oppnådd for resten fra vaskevæskene som ble benyttet til vaskning av det faste produkt.

Polymeren som her anvendes, kan befries for mesteparten av olefinrestene ved å oppslemmes i diklorethan og kan da inneholde mindre enn 0, 5 % gjenværende monomer samt meget lite maleinsyre og vanligvis ikke mer enn 0,3 vekt% molekyler med molekylvekt lavere enn 2000. Efter rensning som her beskrevet vil mo-nomerinnholdet i typiske tilfeller ikke være høyere enn 400 deler a-oiefin pr. million deler, eventuelt i området mellom 30 og 200 deler pr. million deler, lavere enn 20 deler maleinsyre pr. million, deler og lavere enn 0,1 vekt% molekyler under molekylvekt 2000, idet inge.i mål oe; til under molekylvekt 1000, og de nominel-le målinger vil eventuelt indikere totalt fravær av molekyler med molekylvekt lavere enn 2000. Målingene kan medføre feil av størrelsesordenen + 10 til 15 % i disse områder. I tillegg til at monomere og lavmolekylære materialer fjernes, medfører fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også uungåelig at enkelte høymo-lekylære materialer eller anhydridmaterialer også fjernes, men disse tap holdes innenfor akseptable grenser.

Ved fremstillingen av den rensede polymer i henhold til oppfinnelsen er det ønskelig at produktet males eller på annen måte reduseres til liten partikkelstørrelse, slik at det oppnåes et produkt som er velegnet for farmasøytisk anvendelse. Polymeren kan males i en Fitz-mølle til en partikkelstørrelse på 20 mesh eller mindre og derefter findeles ytterligere f.eks. ved luftmaling i en mikrofinfordeler eller lignende, slik at største-delen av sluttproduktet får en partikkelstørrelse i området mellom. 200 og 325 mesh (0,074 - 0,043 mm). Det foretrekkes å luft-male materialet i en slik utstrekning at 70 %, eller sogar 95 % eller så, av produktet passerer en 325 mesh sikt og generelt har meget mindre partikkelstørrelse enn 0,043 mm.

Anvendelse av materialet i finfordelt form har den for-del å minimalisere følelsen av "kornethet" ved oral administrering. Dessuten er det tegn på at den lille partikkelstørrelse bidrar markert til å øke materialets virkning. Materialet er hovedsakelig et ikke-systemisk middel, hvis virkning kan inne-bære visse overflatefenomener. De polymere produkter som her er beskrevet, er nyttige for anvendelse ved regulering av blodets kolesterolinnhold, uansett virkemåte, men ovenstående gir en for-klaring på virkningen av partikkelstørrelsen.

For å bibeholde fordelene ved den fine partikkelstørrel-se frembragt som ovenfor beskrevet, er det ikke nødvendig å admi-nistrere materialet som et fint pulver. Materialet kan presses til tabletter eller tilberedes i andre doseringsformer, hvor par-tiklene bibeholder sin identitet i tilstrekkelig grad til at kor-netheten blir minimal og til at de lett forvitrer, slik at forde-len som knytter seg til den lille partikkelstørrelse bibeholdes. Selvfølgelig er raffineringsprosessen som her beskrives, fordel-aktig med hensyn til å fjerne uønskede materialer, uansett hvor-vidt produktet anvendes i meget findelt form eller ikke, og produktet kan anvendes i en hvilken som helst form som egner seg for oral administrering, heri innbefattet de vanlige enhetsdose-former for oral administrering av farmasøytiske preparater, hvor polymeren kan være tilstede alene eller sammen med eksipienter. Polymerene kan også innlemmes i forskjellige næringsmidler eller i væskepreparater.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fåes copolymere av høyere olefiner og maleinsyre, av farmasøytisk kvalitet, inneholdende ikke mer enn 20 % anhydrid, ikke mer enn 400 deler a-olefin pr. million deler, ikke mer enn 20 deler maleinsyre og mindre enn 0,1 vekt% molekyler med molekylvekt lavere enn 2000, og fortrinnsvis med partikkelstørrelser som for minst 70 %'s vedkommende ikke er større enn 0,043 mm. Da polymeren fåes ved f ri-radikal-polymerisering, har den den heterogene molekylvektfordeling som er typisk for slik polymerisering, når det sees bort fra at materialene av lavere molekylvekt er fjernet.

Ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, spesielt i større målestokk, er det ønskelig å benytte spesielle behandlings- og separasjonsmetoder som har vist seg å være for-delaktige. Oppslemninger eller oppløsninger av polymere som her beskrevet, kan være tilbøyelige til å danne geler når oppløsnings-midlet, såsom aceton, fjernes. Geldannelsen påvirkes av temperatur, tid, skjærkrefter og trykk, og den kan unngåes ved at man på hensiktsmessig måte begrenser disse variable, slik at den samlede virkning av dem ikke forårsaker geldannelse. For å oppnå hensiktsmessig og effektiv behandling, spesielt ved produksjon i større målestokk, vil det være nødvendig å underkaste polymeropp-løsningene eller -oppslemningene diverse kraftpåvirkninger, såsom ved pumping fra et sted til et annet, og ved bruk av trykk i en filterpresse eller en sentrifuge. Det er ønskelig å benytte pum-per som gir små- skjærkrefter, såsom membranpumper eller stempelpum-per. Likeledes kan det være passende å benytte sentrifugerings-trykk opp til 200 G dersom temperaturen reguleres tilstrekkelig og f.eks. er ca. 0°C. Eksempelvis kan det benyttes en laborato-riesentrifuge av diameter 12,7 cm, som drives ved 1700 omdreinin-ger/minutt. De lave temperaturer kan fremskaffes ved å blande en acetonoppløsning av polymeren inn i diklorethan som er avkjølt til den ønskede temperatur. Den tid blandingen holdes ved en gitt temperatur, har også betydning, og ved håndtering av store mengder materialer som kan nødvendiggjøre flere timers filtrering,

er det! ønskelig å benytte betingelser som muliggjør slike behand-

lingstider. Imidlertid kan det benyttes metoder som korter inn tiden mellom utfeldningen og filtreringen. Eksempelvis kan det gjøres bruk av en blander montert i fremføringsrørledningen for å blande kontinuerlig små mengder aceton-oppløst polymer og di-

klorethan, idet det filtreres straks efter blandeoperasjonen. Ved utførelse i laboratoriemålestokk har det f.eks. vist seg at opp-

løsningen og diklorethanet kan føres fra en T-kobling gjennom eri "Kenec"-blander av diameter 0,95 cm og lengde 25,4 cm, og som er forsynt med riflede blandeskovier, under anvendelse av strømnings-hastigheter av ca. 20 ml/minutt. Ved at dannelsen av geler unn-

gåes eller reduseres, blir fremstillingsprosessen mer effektiv,

fordi lange og vanskelige filtreringer unngåes.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en raffinert copolymer av et høyere a-olefin, fortrinnsvis med 10-22 carbonatomer, og maleinsyre, karakterisert ved at en slik copolymer - som eventuelt kan være erholdt ved hydrolyse, fortrinnsvis i vandig natriumkloridoppløsning, av en copolymer av et høyere a-olefin og maleinsyreanhydrid - oppløses i et oppløs-ningsmiddel og utfelles fra den erholdte oppløsning med diklorethan, hvoretter copolymeren skilles fra diklorethanet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som oppløsningsmiddel anvendes aceton.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at diklorethanet anvendes i en mengde av 3-12 vektdeler pr. vektdel av oppløsningen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det dannes en oppløsning som inneholder mellom 30 og 60 vekt% av copolymeren.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at copolymeren etter fraskillelsen fra diklorethanet behandles med vann, skilles fra dette og tørres.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at tørkingen reguleres således at dehydratisering til anhydridet unngåes.