NO146660B

NO146660B - PROCEDURE FOR MANUFACTURING THE SOFT DINATE CHROMOGLYCLE PELLET

Info

Publication number: NO146660B
Application number: NO752786A
Authority: NO
Inventors: John Howard Bell
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-08-10
Filing date: 1975-08-08
Publication date: 1982-08-09
Also published as: BR7505055A; NL7509080A; IE41586B1; FI65547B; AR210997A1; DK145654C; DK360875A; CY1049A; ZA754765B; IL47829A0; IE41586L; NO752786L; IL47829A; AU8385975A; HU175594B; HK17780A; LU73182A1; FI65547C; CA1072569A; SE440595B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstill- The present invention relates to a method for producing

ing av myke dinatriumchromoglykatpellets for inhalering. ing of disodium cromoglycate soft pellets for inhalation.

I britisk patent nr. 1.122.284 beskrives et innblåsnings-apparat (insuflator) for bruk ved administrasjon av pulver-formede medikamenter for inhalering, nemlig en propell-lignende anordning som holder en pulverkapsel som kan rotere i et rør ved hjelp av en aksel som er løst opplagret i et konisk avsmalnende lagerrør, og hvor huset har et munnstykke hvorfra brukeren kan inhalere luft gjennom apparatet. Med dette apparat og andre apparater, som f.eks. beskrevet i britisk patent 1.331.216 kan brukeren inhalere luft gjennom apparatet idet inhaleringen bringer pulverbeholderen i apparatet til å rotere. Pulveret i beholderen fluidiseres og fordeles i luftstrømmen som inhaleres. For å oppnå den beste fordeling har man funnet at det pulveriserte medikament eller preparat bør være relativt frittstrømmende og fremdeles ha en begrenset partikkelstørrelse på mindre enn ca. 10 ym for å sikre tilstrekkelig nedtrengning i pasientens lunger. Disse to krav synes ved første øyekast umulig å forene, siden slike fine pulvere ikke er tilstrekkelig frittstrømmende. Man har funnet at problemet kan unngås ved å forme det pulveriserte medikament som ørsmå myke pellets, mikropellets, som vil fluidiseres tilstrekkelig i beholderen og fremdeles ha tilstrekkelig lav indre koherens til at de brytes opp til mindre medikamentpartikler med terapeutisk effektiv størrelse i den turbulente luftstrøm omkring beholderens utside. Formingen av preparatet til myke pellets letter også påfylling av medikamentet på kapsler og gjør at fortynriingsmidler som grovere laktose - som tidligere er tilblandet inhalerings-pulvere - kan utelates fra preparatene. British Patent No. 1,122,284 describes an insufflator for use in the administration of powdered drugs for inhalation, namely a propeller-like device which holds a powder capsule which can rotate in a tube by means of a shaft which is loosely stored in a conically tapering storage tube, and where the housing has a nozzle from which the user can inhale air through the device. With this device and other devices, such as e.g. described in British patent 1,331,216, the user can inhale air through the device as the inhalation causes the powder container in the device to rotate. The powder in the container is fluidized and distributed in the air stream that is inhaled. In order to achieve the best distribution, it has been found that the powdered drug or preparation should be relatively free-flowing and still have a limited particle size of less than approx. 10 ym to ensure sufficient penetration into the patient's lungs. At first glance, these two requirements seem impossible to reconcile, since such fine powders are not sufficiently free-flowing. It has been found that the problem can be avoided by shaping the powdered drug as tiny soft pellets, micropellets, which will fluidize sufficiently in the container and still have sufficiently low internal coherence that they break up into smaller drug particles of therapeutically effective size in the turbulent air flow around outside of the container. Shaping the preparation into soft pellets also facilitates the filling of the medicine into capsules and means that diluents such as coarser lactose - which was previously mixed with inhalation powders - can be omitted from the preparations.

I danske utlegningsskrifter nr. 131.891 og 134.970 beskrives preparater som må inneholde et grovt fortynningsmiddel, f.eks. laktose, i tilstrekkelig mengde til at hele preparatet kan fluidiseres. Det er åpenbart at ethvert fortynningsmiddel i et preparat som er beregnet for inhalering i lungene, er en ulempe. Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse er nødvendig-heten av komponenter i preparatet andre enn selve legemidlet (og noe vann) minimalisert eller fullstendig eliminert. Dessuten bevirker fjerningen av komponentene andre enn In Danish explanatory documents no. 131,891 and 134,970 preparations are described which must contain a coarse diluent, e.g. lactose, in sufficient quantity for the entire preparation to be fluidised. It is obvious that any diluent in a preparation intended for inhalation into the lungs is a disadvantage. By means of the present invention, the need for components in the preparation other than the medicine itself (and some water) is minimized or completely eliminated. Moreover, the removal of the components causes other than

selve legemidlet økonomiske besparelser og også besparelser . med hensyn til volumet av og prisen på forpakningen. Alter-nativt kan mer legemiddel leveres fra en enkelt kapsel. The actual drug financial savings and also savings. with regard to the volume of and the price of the packaging. Alternatively, more drug can be delivered from a single capsule.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av myke dinatriumchromoglykatpellets for inhalering, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at partikler av dinatriumchromoglykat, hvorav minst 90% har en diameter på under 10 pm, agglomereres ved å underkaste partiklene for en innledende behandling for å bevirke at de blir selvagglomererende ved å utsette dem enten for en fuktig atmosfære eller for væskeformig vann i nærvær av et dårlig eller ikke-oppløsningsmiddel for natriumchromoglykatet, for å øke innholdet av fritt vann i partiklene opp til 15 vekt-%, fortrinnsvis 5-10%, fulgt av fjerning av det dårlige eller ikke-oppløsningsmidlet og deretter utsettes de fuktede partiklene for en ekstrudering gjennom en åpning og deretter, om ønsket, utsettes det herved dannede agglomerat for tromling og agitasjon i en pelletiseringsmaskin slik at det oppnås myke pellets med en diameter på 30-500 ym og med et vanninnhold på mindre enn 15 vekt-%, inneholdende et agglomerat av dinatriumchromoglykatpartikler. According to the present invention, a method for the production of soft disodium cromoglycate pellets for inhalation is provided, and this method is characterized in that particles of disodium cromoglycate, of which at least 90% have a diameter of less than 10 pm, are agglomerated by subjecting the particles to an initial treatment to causing them to self-agglomerate by exposing them either to a humid atmosphere or to liquid water in the presence of a poor or non-solvent for the sodium cromoglycate, to increase the free water content of the particles up to 15% by weight, preferably 5-10 %, followed by removal of the poor or non-solvent and then the moistened particles are subjected to an extrusion through an orifice and then, if desired, the agglomerate thus formed is subjected to drumming and agitation in a pelletizing machine so as to obtain soft pellets with a diameter of 30-500 ym and with a water content of less than 15% by weight, containing e an agglomerate of disodium cromoglycate particles.

Medikamentet er dinatriumchromoglykat (Na-salt av 1,3-bis-(2-karboksychromon-5-yloksy)propan-2-ol, og 1,3-bis(2-karboksy-chromon-7-yloksy)propan-2-ol) som skal inhaleres og hvorav en vesentlig del av partiklene, f.eks. minst 95 vekt-%, har en størrelse under 10 ym, eksempelvis 0,01-10 ym, fortrinnsvis 1-4 ym, i diameter, før pulveret formes til myke pellets ved foreliggende fremgangsmåte. Eventuelt kan pulvere av dinatriumchromoglykat tilsettes små mengder (0,02%) av en bronchodilator slik som isoprenalinsulfat, før pelleti-seringen. The drug is disodium chromoglycate (Na salt of 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol, and 1,3-bis(2-carboxy-chromon-7-yloxy)propan-2- etc.) to be inhaled and of which a significant part of the particles, e.g. at least 95% by weight, has a size below 10 ym, for example 0.01-10 ym, preferably 1-4 ym, in diameter, before the powder is formed into soft pellets by the present method. Optionally, small amounts (0.02%) of a bronchodilator such as isoprenaline sulfate can be added to powders of disodium cromoglycate before pelletizing.

Preparatets fuktighetsinnhold reguleres etter de fysikalske egenskaper for dinatriumchromoglykat. De myke pellets inneholder mindre enn 15 vekt-% og fortrinnsvis mellom 8 og 11 vekt-% vann. The preparation's moisture content is regulated according to the physical properties of disodium cromoglycate. The soft pellets contain less than 15% by weight and preferably between 8 and 11% by weight of water.

Størrelsen på myke pellets fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan varieres innenfor det ovenfor angitte område for å tilpasses de apparater som de skal fordeles fra. For et gitt apparat finnes en optimal pelletsstørrelse som gir den beste fluidisering av de myke pellets, og denne størrelsen kan lett bestemmes ved enkle forsøk, f.eks. ved å bedømme fluidiseringen av ekstremt sterke pellets i apparatet som skal brukes. Man har også funnet at de beste fordelingsfor-hold for myke pellets er forbundet med størrelsen på det hull som pelletsen skal strømme ut fra. Fortrinnsvis har pelletsen en størrelse på 1/20-1/5 av hulldiameteren, som vanligvis er på 500-2000 ym, eksempelvis 700-1500 ym. The size of soft pellets produced according to the invention can be varied within the above-mentioned range in order to adapt to the devices from which they are to be dispensed. For a given device, there is an optimal pellet size that gives the best fluidization of the soft pellets, and this size can be easily determined by simple experiments, e.g. by judging the fluidization of extremely strong pellets in the apparatus to be used. It has also been found that the best distribution conditions for soft pellets are connected to the size of the hole from which the pellets will flow out. Preferably, the pellets have a size of 1/20-1/5 of the hole diameter, which is usually 500-2000 ym, for example 700-1500 ym.

Imidlertid kan pelletsens indre koherens ha betydning for However, the pellet's internal coherence can be important

den ønskede størrelse siden man generelt vil ha det forhold at jo større pelletsen er, jo sterkere indre koherens må foreligge for at pelletsen skal overleve de krefter som ut-øves under fluidisering, og det vil eventuelt kunne være til-fellet hvor den optimale pelletsstørrelse (bedømt etter andre kriterier enn indre koherens) ville kreve at pelletsen hadde så stor indre koherens for fluidisering at den ikke ville brytes i stykker etter å ha forlatt beholderen. Derfor vil den optimale pelletsstørrelse eventuelt måtte redu-seres slik at man kan operere med en egnet verdi for indre koherens. Generelt har man imidlertid funnet at tilfredsstillende myke pellets for bruk i blåseapparater av den type som er beskrevet i britisk patent 1.122.284 som får drivkraft ved inhalering, har en middelstørrelse på 30-500 ym, fortrinnsvis 120-160 ym og helst en middelstørrelse på ca. the desired size, since you generally want the ratio that the larger the pellet, the stronger internal coherence must exist for the pellet to survive the forces exerted during fluidization, and it could possibly be the case where the optimal pellet size ( judged by criteria other than internal coherence) would require the pellet to have such great internal coherence for fluidization that it would not break into pieces after leaving the container. Therefore, the optimal pellet size may have to be reduced so that one can operate with a suitable value for internal coherence. In general, however, it has been found that satisfactory soft pellets for use in blowers of the type described in British Patent 1,122,284 which are propelled by inhalation have an average size of 30-500 ym, preferably 120-160 ym and most preferably an average size of about.

140 ym. 140 etc.

Som ovenfor nevnt er den nødvendige indre koherens hos den myke pellets en funksjon av de betingelser som foreligger både inne i beholderen under fluidisering og utenfor beholderen for å oppnå oppbryting av de myke pellets. Store, myke pellets må ha relativt høy indre koherens for å motstå krefter som de utsettes for under fluidiseringen i beholderen og må likevel ikke være så sterke at de ikke brytes i stykker utenfor beholderen til finere partikler med terapeutisk effektiv størrelse, som vanligvis ligger på under 10 ym, eksempelvis 0,01-10 ym, aller helst 1-4 ym i diameter, for medikamenter som skal trenge dypt ned i pasientens lunger. Den myke pelletsens indre koherens kan derfor varieres over As mentioned above, the necessary internal coherence of the soft pellets is a function of the conditions that exist both inside the container during fluidization and outside the container to achieve breaking up of the soft pellets. Large, soft pellets must have relatively high internal coherence to withstand forces to which they are subjected during fluidization in the container and yet must not be so strong that they do not break apart outside the container into finer particles of therapeutically effective size, which are usually located below 10 ym, for example 0.01-10 ym, most preferably 1-4 ym in diameter, for drugs that must penetrate deep into the patient's lungs. The internal coherence of the soft pellets can therefore be varied over

et stort område avhengig av den tilgjengelige energi for oppbrytning av pelletsen, og størrelsen. Den minste indre koherens som de myke pellets kan ha vil avhenge av deres størrelse og volumvekt og de krefter som pelletsen utsettes for ved fluidiseringen i beholderen. Den indre koherens i et gitt tilfelle kan fastslås ved enkle forsøk, og deretter forandres etter behov. a large area depending on the available energy for breaking up the pellets, and the size. The minimum internal coherence that the soft pellets can have will depend on their size and volumetric weight and the forces to which the pellets are exposed during the fluidization in the container. The internal coherence in a given case can be determined by simple experiments, and then changed as needed.

Man vil naturligvis innse at fremgangsmåten for påfylling av de myke pellets på beholderen og ved transport og lagring av de fylte beholdere også vil ha innvirkning på den minste godtagbare indre koherens i et gitt tilfelle, siden vesentlig oppbrytning eller knusing av de myke pellets ikke bør finne sted under disse forhold. It will naturally be realized that the method of filling the soft pellets onto the container and during transport and storage of the filled containers will also have an impact on the minimum acceptable internal coherence in a given case, since significant breaking up or crushing of the soft pellets should not occur place under these conditions.

Av det som er sagt ovenfor, vil man innse at myke pellets med tilfredsstillende egenskaper kan fremstilles i form av en rekke variasjoner av størrelse og -koherens, og den best egnede variant etter ovenstående retningslinjer kan lett fastlegges i hvert tilfelle ved enkle empiriske forsøk. Man har således funnet at for myke pellets som skal fordeles fra en gelatinkapsel med diameter 6,4 mm og forsynt med to hull, 0,8 mm i diameter gjennom kapselens skulder, hvor kapselen er montert i et apparat i henhold til britisk patent 1.122.284, med en aksel av trukket tråd med diameter 2,03 mm opplagret i et lagerrør av hård nylon, 13 mm langt og med innerdiameter 2,08 mm innerst (dvs. den ende som opptar akselens frie ende) og innerdiameter 2,44 mm i den andre ende, og hvor kapselen roterer omkring sin akse med en hastighet på ca. 1800 omdr./minutt ved en luftstrøm som har en strømnings-hastighet på 60 l/minutt, vil den gunstigste pelletsstørrelse være ca. 140 ym. From what has been said above, one will realize that soft pellets with satisfactory properties can be produced in the form of a number of variations of size and coherence, and the most suitable variant according to the above guidelines can be easily determined in each case by simple empirical tests. It has thus been found that too soft pellets to be dispensed from a gelatin capsule with a diameter of 6.4 mm and provided with two holes, 0.8 mm in diameter through the shoulder of the capsule, where the capsule is mounted in an apparatus according to British patent 1,122. 284, with a drawn wire shaft of diameter 2.03 mm supported in a bearing tube of hard nylon, 13 mm long and of internal diameter 2.08 mm at the innermost part (ie the end which occupies the free end of the shaft) and internal diameter 2.44 mm at the other end, and where the capsule rotates around its axis at a speed of approx. 1800 rpm with an air flow that has a flow rate of 60 l/minute, the most favorable pellet size will be approx. 140 etc.

De myke pellets av dinatriumchromoglykat er fortrinnsvis The soft pellets of disodium cromoglycate are preferred

av en slik type at når de er anbragt i gelatinkapsler med diamter 6,4 mm hver inneholdende 20 mg av medikamentet som myke pellets i kapselen, oppfylles følgende kriterier, bestemt ved nedenstående to forsøk. of such a type that when placed in gelatin capsules with a diameter of 6.4 mm each containing 20 mg of the drug as soft pellets in the capsule, the following criteria are met, determined by the two tests below.

( a) Dispersjonsforsøk (a) Dispersion experiment

De fylte kapsler innsettes i pulverinhalatorens kapselholder The filled capsules are inserted into the capsule holder of the powder inhaler

(hvor inhalatoren har de spesielle ovennevnte dimensjoner) (where the inhaler has the special dimensions above)

ifølge britisk patent 1.122.284, og gjennomstikkes med to hull, diameter 0,8 mm, i kapseltoppen. Dispersjonen av medikamentet i skyen som avleveres av inhalatoren bestemmes i henhold til en modifisert utgave av en flertrinns væske-dusj som beskrevet i britisk patent 1.081.881. De modifika-sjoner som er innført i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er et ekstra dysetrinn og et glassrør med en rettvinklet arm anbragt omkring midten av røret. Det ekstra dysetrinn-et ble innsatt foran de tre trinn beskrevet i britisk patent 1.081.881 og består i det vesentlige av en dyse med innerdiameter 2,5 cm og en oppsamlingsplate med diameter 5 cm som skal gi en effektiv avskjæring på ca. 12 ym ved en luft-strømning på 60 l/minutt. Glassrøret har også innerdiameter 2,5 cm og ligger butt i butt an mot ytterenden på ekstratrinnets dyse og er innvendig belagt med en film av polyetylenglykol 400 som utgjør en oppsamlingsflate for de innblåste partikler. Inhalatoren innsettes i den øvre horisontale ende av et glassrør og luft suges gjennom røret i en hastighet på 60 l/minutt, i 30 sek. Minst 5 kapsler behandles på denne måten og resultatene gir en middelverdi. Vekten av medikamentet oppsamlet i hvert trinn i dyseapparatet, på glassrøret og på et filtrerpapir som er innsatt etter de siste trinnet, måles spektrofotometrisk etter opp-løsning i en egnet mengde destillert vann (eller på annen måte). according to British patent 1,122,284, and is pierced with two holes, diameter 0.8 mm, in the capsule top. The dispersion of the drug in the cloud delivered by the inhaler is determined according to a modified version of a multi-stage liquid shower as described in British patent 1,081,881. The modifications that have been introduced in connection with the present invention are an additional nozzle stage and a glass tube with a right-angled arm arranged around the middle of the tube. The additional nozzle stage was inserted before the three stages described in British patent 1,081,881 and essentially consists of a nozzle with an inner diameter of 2.5 cm and a collection plate with a diameter of 5 cm which should provide an effective cut-off of approx. 12 ym at an air flow of 60 l/minute. The glass tube also has an inner diameter of 2.5 cm and lies butt-to-butt against the outer end of the extra-stage nozzle and is internally coated with a film of polyethylene glycol 400 which forms a collection surface for the blown-in particles. The inhaler is inserted into the upper horizontal end of a glass tube and air is sucked through the tube at a rate of 60 l/minute, for 30 sec. At least 5 capsules are processed in this way and the results give an average value. The weight of the drug collected in each step in the nozzle apparatus, on the glass tube and on a filter paper inserted after the last step, is measured spectrophotometrically after dissolution in a suitable amount of distilled water (or otherwise).

De myke pellets ansees å være fordelt tilfredsstillende hvis man på en kombinasjon av de siste to trinn og filtrerpapir i flertrinns-dyseapparatet oppfanger en midlere totalmengde for hver kapsel på minst 0,5 mg, fortrinnsvis 1,0 mg og helst minst 1,5 mg av medikamentet. The soft pellets are considered to be distributed satisfactorily if, on a combination of the last two stages and filter paper in the multi-stage nozzle apparatus, an average total amount for each capsule of at least 0.5 mg, preferably 1.0 mg and most preferably at least 1.5 mg is collected of the drug.

( b) Tømmeprøve (b) Drainage test

De fylte kapsler anbringes i inhalatorens kapselholder The filled capsules are placed in the inhaler's capsule holder

(med ovenstående dimensjoner) ifølge britisk patent 1.122.284, og gjennornstikkes med to hull av diameter 0,8 mm i kapseltoppen. Inhalatoren anbringes i en apparatur som suger luft gjennom inhalatoren i 2,5 sek., idet strømningshastigheten aldri overstiger 60 l/min. og slik at det holdes en strøm-ningshastighet på 60 l/min. i minst 2 sek. Kapselen som er satt inn i inhalatoren utsettes for fire sug som ovenfor, og vekten av gjenværende medikament i kaspelen måles. Man gjen-tar denne måling 20 ganger og utregner en middelverdi. (with the above dimensions) according to British patent 1,122,284, and is pierced with two holes of diameter 0.8 mm in the capsule top. The inhaler is placed in an apparatus that sucks air through the inhaler for 2.5 seconds, with the flow rate never exceeding 60 l/min. and so that a flow rate of 60 l/min is maintained. for at least 2 sec. The capsule inserted into the inhaler is subjected to four puffs as above, and the weight of the remaining drug in the capsule is measured. This measurement is repeated 20 times and an average value is calculated.

De myke pellets ansees å tømmes tilfredsstillende fra beholderen hvis som middelverdi minst 50%, fortrinnsvis minst 75% og aller helst minst 90 vekt-%, av medikamentet er uttømt fra hver akpsel. The soft pellets are considered to be satisfactorily emptied from the container if, as a mean value, at least 50%, preferably at least 75% and most preferably at least 90% by weight, of the drug is exhausted from each capsule.

Følgende styrkeforsøk er også av betydning: The following strength tests are also important:

Man kan få et mål for styrken hos myke pellets fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved hjelp av et apparat (med modell-betegnelse "TM-SM" fra Instron Limited, England) for måling av materialers strekk-deformasjonsegenskaper. Apparatet består av et stempel som passer tett ned i en form med 4 mm diameter og 1,55 cm lengde. Formen er åpen øverst bortsett fra når stemplet er innført i denne ende, og lukket nederst med en trykkfølsom plate. Under drift fylles forsøksmateri-alet løst opp i formdelen, stemplet beveges med konstant hastighet inn i hullet ovenfor og trykket på den trykkføl-somme plate avleses grafisk. Man har funnet at med myke pellets fremstilt i henhold til oppfinnelsen får man en avlesning lik 10 g på den trykkfølsomme plate når volumet for de myke pellets er redusert med 25-35%, fortrinnsvis 30%, av deres utgangsvolum, og en avlesning på 1 kg på den trykkføl-somme platen når volumet for de myke pellets er redusert med 50-70% og fortrinnsvis ca. 60% av deres opprinnelige volum. Det er også av betydning at kraften på trykkplaten under for-søket ikke øker jevnt, men tilnærmet trinnvis. Kraftøkningen mot den trykkfølsomme plate er ikke kontinuerlig og nedsatt kraft i forbindelse med økende inntrengning i formdelen kan finne sted sammen med den ventede kraftøkning under økende inntrengning. Man antar at denne ujevne reaksjon på det på-satte trykk skyldes nedbrytning av de myke pellets. A measure of the strength of soft pellets produced according to the invention can be obtained by means of an apparatus (with model designation "TM-SM" from Instron Limited, England) for measuring the stretch-deformation properties of materials. The device consists of a stamp that fits tightly into a mold with a diameter of 4 mm and a length of 1.55 cm. The mold is open at the top except when the stamp is inserted at this end, and closed at the bottom with a pressure-sensitive plate. During operation, the test material is loosely filled in the mold part, the piston is moved at a constant speed into the hole above and the pressure on the pressure-sensitive plate is read graphically. It has been found that with soft pellets produced according to the invention, a reading equal to 10 g is obtained on the pressure-sensitive plate when the volume of the soft pellets is reduced by 25-35%, preferably 30%, of their initial volume, and a reading of 1 kg on the pressure-sensitive plate when the volume for the soft pellets is reduced by 50-70% and preferably approx. 60% of their original volume. It is also important that the force on the pressure plate during the test does not increase uniformly, but rather gradually. The force increase against the pressure-sensitive plate is not continuous and reduced force in connection with increasing penetration into the mold part can take place together with the expected force increase during increasing penetration. It is assumed that this uneven reaction to the applied pressure is due to the breakdown of the soft pellets.

Det benyttes kapsler, patroner eller lignende beholdere som inneholder myke pellets fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eventuelt sammen med andre pellets eller partikler. Fortrinnsvis er beholderen løst oppfylt til under ca. 80% av beholder-volumet, fortrinnsvis under ca. 50% av volumet. De myke pellets skal naturligvis ikke presses inn i beholderen. Fortrinnsvis inneholder kapselen 10-100 mg myke pellets. Beholderen kan med fordel være gjennomstukket (og påsatt en hette av f.eks. plast) under fremstillingen og benyttes etter at hetten er tatt av i et inhaleringsapparat som ikke har gjennomhullingsmekanisme. Capsules, cartridges or similar containers are used which contain soft pellets produced according to the invention, possibly together with other pellets or particles. Preferably, the container is loosely filled to less than approx. 80% of the container volume, preferably below approx. 50% of the volume. The soft pellets should of course not be pressed into the container. Preferably, the capsule contains 10-100 mg of soft pellets. The container can advantageously be pierced (and fitted with a cap made of e.g. plastic) during manufacture and used after the cap has been removed in an inhalation device that does not have a piercing mechanism.

De myke pellets kan fremstilles på en rekke måter. Det til-veiebringes således ifølge oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av myke pellets hvorved partikler av dinatriumchromoglykat gjennomgår en regulert agglomerering. Denne regulerte agglomerering kan utføres ved The soft pellets can be produced in a number of ways. The invention thus provides a method for the production of soft pellets whereby particles of disodium chromoglycate undergo a regulated agglomeration. This regulated agglomeration can be carried out by

(a) ekstrudering av partikler av dinatriumchromoglykat (a) extrusion of disodium cromoglycate particles

gjennom en åpning, through an opening,

(b) regulert agglomerering i fluidisert sjikt, eller (c) sprøytetørking av en oppløsning eller oppslemming av dinatriumchromoglykat. (b) controlled agglomeration in a fluidized bed, or (c) spray drying a solution or slurry of disodium cromoglycate.

Ved metode (a), som foretrekkes, blir findelt dinatriumchromoglykat som f.eks. har en midlere partikkelstørrelse i området 0,01-10 ym, utsatt for en forutgående behandling for å gjøre partiklene selv-agglomererende. Behandlingen skjer ved å fukte de pulveriserte partikler under en fuktig atmosfære, f.eks. ved en temperatur på 15-50°C for å øke innholdet av fritt vann i pulveret til ikke over ca. 15 vekt-%, eksempelvis 5-10 vekt-%. In method (a), which is preferred, finely divided disodium chromoglycate, e.g. has an average particle size in the range 0.01-10 um, subjected to a prior treatment to make the particles self-agglomerating. The treatment takes place by wetting the powdered particles under a moist atmosphere, e.g. at a temperature of 15-50°C to increase the content of free water in the powder to no more than approx. 15% by weight, for example 5-10% by weight.

Etter at partiklene slik er gjort selv-agglomererende, føres de gjennom en åpning som omtrent har samme størrelse som de ønskede pellets, f.eks. presses partiklene gjennom åpning-ene i en vibrasjonssikt som har omtrent samme siktåpning som den ønskede pelletsstørrelse. Produktet etter denne gjen-nomgang gjennom en åpning danner formede for-pellets av medikamentet. After the particles have thus been made self-agglomerating, they are passed through an opening which is roughly the same size as the desired pellets, e.g. the particles are pressed through the openings in a vibrating sieve which has approximately the same sieve opening as the desired pellet size. The product after this passage through an opening forms shaped pre-pellets of the drug.

Ved fremgangsmåte (b) blir findelte dinatriumchromoglykatpartikler som skal formes til pellets,suspendert i en gass-strøm som danner et fluidisert sjikt i egnet apparat. Det faste stoffets vanninnhold innstilles ved å variere fuktig-heten i gasstrømmen som går gjennom det fluidiserte sjikt. Dinatriumchromoglykat kan behandles i sjiktet over et visst tidsrom og under slike forhold at man får for-pellets med ønsket indre koherens og størrelse. In method (b), finely divided disodium chromoglycate particles to be formed into pellets are suspended in a gas stream which forms a fluidized layer in a suitable apparatus. The solid's water content is adjusted by varying the humidity in the gas flow that passes through the fluidized bed. Disodium chromoglycate can be processed in the layer over a certain period of time and under such conditions that pre-pellets with the desired internal coherence and size are obtained.

Ved fremgangsmåte (c) kan en oppløsning eller bedre en oppslemming av dinatriumchromoglykat sprøytetørkes. Fortrinnsvis benyttes en oppslemming av separate partikler med ønsket fin partikkelstørrelse. Væsken i oppslemmingen er fortrinnsvis et dårlig oppløsningsmiddel eller intet oppløsningsmiddel for dinatriumchromoglykat, slik at det ikke dannes eller bare dannes få medikamentbroer mellom partiklene under sprøyte-tørkingen. Den regulerte mengde vann som ønskes innført i produktet skjer ved at en tilsvarende større vannmengde tilsettes oppslemmingen. In method (c), a solution or better a slurry of disodium chromoglycate can be spray-dried. Preferably, a slurry of separate particles with the desired fine particle size is used. The liquid in the slurry is preferably a poor solvent or no solvent for disodium cromoglycate, so that no or only few drug bridges are formed between the particles during the spray drying. The regulated amount of water that is desired to be introduced into the product occurs by adding a correspondingly larger amount of water to the slurry.

Sammenpressingsgraden for det behandlede pulver under den regulerte agglomerering vil variere avhengig av den fremgangsmåte og hvilket pulver som brukes under agglomererings-prosessen. Som en ledesnor har man imidlertid funnet at engnede forpellets kan fremstilles etter metode (a) fra et pulver av dinatriumchromoglykat inneholdende fra 8-10 vekt-% vann, ved å presse pulveret gjennom en sikt med åpninger på ca. 150 ym. The degree of compression for the treated powder during the regulated agglomeration will vary depending on the method and which powder is used during the agglomeration process. As a guide, however, it has been found that grass-fed pellets can be produced according to method (a) from a powder of disodium chromoglycate containing from 8-10% by weight of water, by pressing the powder through a sieve with openings of approx. 150 etc.

For-pellets fremstilt i henhold til en av ovenstående metoder kan om nødvendig eller ønsket, gjennomgå en tromling eller omrøring ved vanlige metoder inntil ønsket størrelse, form og kohesjon er oppnådd for pelletsen. Det synes å være en fordel om en viss mengde, eksempelvis størstedelen, av de myke dinatriumchromoglykatpellets er omtrentlig kuleformede. Med fordel blir tromling og omrøring foretatt i en pelletiseringsmaskin av panne- eller trommel-typen. Behandlingen av for-pellets i en slik maskin gjennomføres inntil de fleste pellets i den påfylte sats har en størrelse innenfor det ønskede område. Størrelsen av anvendte for-pellets og .forholdene under omrøring eller tromling kan varieres på kjent måte for å oppnå ønsket sluttstørrelse på partiklene. Tromletiden er i visse tilfeller av betydning for fremstilling av holdbare myke pellets. Hensikten med slik tromling og omrøring av pelletsen er generelt å styrke disse og øke deres størrelse noe, samtidig som de gjøres tilnærmet kuleformet . Pre-pellets produced according to one of the above methods can, if necessary or desired, undergo drumming or stirring by usual methods until the desired size, shape and cohesion are achieved for the pellets. It seems to be an advantage if a certain amount, for example the majority, of the soft disodium cromoglycate pellets are approximately spherical. Advantageously, drumming and stirring are carried out in a pelletizing machine of the pan or drum type. The processing of pre-pellets in such a machine is carried out until most pellets in the filled batch have a size within the desired range. The size of the pre-pellets used and the conditions during stirring or drumming can be varied in a known manner to achieve the desired final size of the particles. The drumming time is in certain cases important for the production of durable soft pellets. The purpose of such drumming and stirring of the pellets is generally to strengthen them and increase their size somewhat, while also making them approximately spherical.

Som ovenfor nevnt, vil sluttproduktet etter omrøring eller tromling ha en størrelsesfordeling omkring den ønskede middelstørrelse. Produktet kan klassifiseres ved f.eks. sikting, og materialer med for stor eller for liten størrelse kan fjernes. Materiale som er for stort eller for lite kan knuses til meget små partikler og resirkuleres til agglo-mereringstrinnet om ønsket. As mentioned above, the final product after stirring or drumming will have a size distribution around the desired average size. The product can be classified by e.g. sieving, and materials of too large or too small a size can be removed. Material that is too large or too small can be crushed into very small particles and recycled to the agglomeration step if desired.

Pellets fremstilt ifølge oppfinnelsen - av dinatriumchromoglykat -administreres til en pasient ved inhalering idet medikamentet fordeles i en luftstrøm ved at en gjennomstukket kapsel inneholdende myke pellets fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse roteres og vibreres i en luftstrøm som inhaleres av pasienten. Rotasjonen og vibrasjonen kan med fordel oppnås som i et eller flere kjente inhalerings-apparater, eksempelvis ifølge britisk patent 1.122.284. Dinatriumchromoglykat er som kjent brukt.ved behandling av astma og høyfeber. Pellets produced according to the invention - of disodium cromoglycate - are administered to a patient by inhalation as the drug is distributed in an air stream by rotating and vibrating a punctured capsule containing soft pellets produced according to the present invention in an air stream which is inhaled by the patient. The rotation and vibration can advantageously be achieved as in one or more known inhalation devices, for example according to British patent 1,122,284. Disodium cromoglycate is known to be used in the treatment of asthma and hay fever.

Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved eksempler hvor alle mengdeforhold er på vektbasis hvis intet annet er oppgitt. In the following, the invention shall be illustrated by examples where all quantity ratios are on a weight basis if nothing else is stated.

Eksempel 1 Example 1

Fuktighetsinnholdet i finmalt dinatriumchromoglykat hvorav minst 98% av partiklene hadde størrelse under 10 ym og med midlere partikkeldiameter 1-3 ym, ble regulert fra en ut-gangsfuktighet på 4-6 vekt-% til ca. 9,5 vekt-%, ved at pulveret ble anbragt på en skål under en atmosfære med relativ fuktighet 33% ved 18-24°C. The moisture content in finely ground disodium chromoglycate, of which at least 98% of the particles had a size below 10 um and with an average particle diameter of 1-3 um, was regulated from an initial moisture of 4-6% by weight to approx. 9.5% by weight, by placing the powder on a dish under an atmosphere with a relative humidity of 33% at 18-24°C.

Etter at den ønskede fuktighetsgrad var oppnådd, ble det behandlede pulver påfylt på en rustfri stålsikt med maskevidde 150 Pm, anbragt i en vibrasjonssil av typen Russel ved fre-kvens lik 1000 perioder/sek. Pulveret på siktduken ble tvunget gjennom siktåpningene med en spatel av rustfritt stål som ble strøket over siktoverflaten. Stoffblandingen kom gjennom sikten som partikler med middeldiameter ca. 150 ym og ble innmatet direkte på en trommel pelletsmaskin med hori-sontal rotasjonsakse. Pelletiseringstrommelen var ca. 0,3 m i innerdiameter og 0,37 m lang med en ende lukket, og den andre enden forsynt med en avkappet konisk skulder som ledet ut til en åpning med diameter 0,18 m, hvorigjennom materialet kunne påfylles eller tas ut av trommelen.. Trommelen var innvendig høypolert. 2 kg materiale fra sikten ble påfylt trommelen som roterte med periferihastighet lik 0,38 m/sek. <+ >0,025 m/sek. i 15 min. Etter denne behandling hadde den myke pellets en midlere partikkeldiameter lik 135 ym og høyst 10 vekt-% ble holdt tilbake på en sikt med maskevidde 350 ym, minst 90 vekt-% ble holdt tilbake på en sikt med maskevidde After the desired degree of moisture had been achieved, the treated powder was filled onto a stainless steel sieve with a mesh size of 150 Pm, placed in a vibrating sieve of the Russel type at a frequency equal to 1000 periods/sec. The powder on the screen cloth was forced through the screen openings with a stainless steel spatula that was brushed over the screen surface. The mixture came through the sieve as particles with a mean diameter of approx. 150 ym and was fed directly onto a drum pellet machine with a horizontal axis of rotation. The pelletizing drum was approx. 0.3 m in inner diameter and 0.37 m long with one end closed, and the other end provided with a truncated conical shoulder which led out to an opening with a diameter of 0.18 m, through which the material could be filled or taken out of the drum. The drum was internally highly polished. 2 kg of material from the sieve was filled into the drum which rotated with a peripheral speed equal to 0.38 m/sec. <+ >0.025 m/sec. for 15 min. After this treatment, the soft pellets had an average particle diameter equal to 135 ym and at most 10% by weight was retained on a sieve with a mesh size of 350 ym, at least 90% by weight was retained on a sieve with a mesh size

63 ym. Fuktighetsinnholdet i de ferdige myke pellets lå i 63 etc. The moisture content of the finished soft pellets was in

- området 8,5-10,5 vekt-%. - the range 8.5-10.5% by weight.

Det vil være en fordel at de trinn som foretas etter fuktig-hetsreguleringen av utgangspulveret bør skje under regulerte fuktighetsforhold, slik at man ikke i vesentlig grad for-andrer pulverets fuktighetsgrad. It would be an advantage that the steps carried out after the humidity control of the starting powder should take place under controlled humidity conditions, so that the moisture level of the powder is not significantly changed.

Myke pellets fremstilt i henhold til denne fremgangsmåte, er omtrent kuleformet og har en åpen og løs struktur og dunet overflate sett i mikroskop. Soft pellets produced according to this method are roughly spherical in shape and have an open and loose structure and fluffy surface seen under a microscope.

Opp til 90 mg, f.eks. 40 eller 60 mg, av fremstilte pellets ble påfylt en gelatinkapsel med to hull med diameter 0,8 mm i toppen, innsatt i apparatur som beskrevet i britisk patent 1.122.284 med den tidligere detaljerte beskrevne oppbygging og størrelse. Når luft i en strømningshastighet på 6 0 l/min. ble ført gjennom denne apparatur, fant man at kapselinnholdet alltid ble fullstendig fordelt i luftstrømmen og brutt ned til en sky av meget fine partikler som egnet seg for inhalering. Up to 90 mg, e.g. 40 or 60 mg of prepared pellets were filled into a gelatin capsule with two holes with a diameter of 0.8 mm at the top, inserted into apparatus as described in British patent 1,122,284 with the structure and size previously described in detail. When air at a flow rate of 6 0 l/min. was passed through this apparatus, it was found that the capsule contents were always completely distributed in the air stream and broken down into a cloud of very fine particles suitable for inhalation.

Når derimot det findelte utgangspulver som dannet utgangs-stoff for fremstilling av pelletsen ble testet under identiske forhold, ble forholdsvis lite pulver levert fra kapselen og den leverte mengde forandret seg uforutsigelig fra forsøk til forsøk. When, on the other hand, the finely divided starting powder that formed the starting material for the production of the pellets was tested under identical conditions, relatively little powder was delivered from the capsule and the amount delivered changed unpredictably from trial to trial.

Typiske porsjoner av pelletisert natriumchromoglykat fremstilt som angitt i eksempel 1, hadde et fuktighetsinnhold på 9,6 og 8,7 vekt-%. Pelletene hadde en diameter i området 63-355 ym bestemt ved siktanalyse. Ved tømmeforsøket ble omkring 92 vekt-% av pelletene uttømt fra kapslene og i dispersjonsforsøket ble et middel på 3 mg pr. kapsel av natriumchromoglykat bibeholdt på det siste to-trinnsfilter i fler-trinnsanordningen fra en kapselfylling på 25 mg. I styrkeforsøket fikk man en målt verdi på 10 g på den trykk-følsomme plate ved 31% volumreduksjon og en målt verdi på 1 kg på den trykkfølsomme plate ved 50% volumreduksjon. Typical portions of pelletized sodium cromoglycate prepared as indicated in Example 1 had a moisture content of 9.6 and 8.7% by weight. The pellets had a diameter in the range 63-355 ym determined by sieve analysis. In the emptying experiment, about 92% by weight of the pellets were emptied from the capsules and in the dispersion experiment, an amount of 3 mg per capsule of sodium cromoglycate retained on the last two-stage filter in the multi-stage device from a capsule fill of 25 mg. In the strength test, a measured value of 10 g was obtained on the pressure-sensitive plate at a 31% volume reduction and a measured value of 1 kg on the pressure-sensitive plate at a 50% volume reduction.

Eksempel 2 Example 2

§i52^i22_5Y_^iD§triumchromo2ly_k5t_o2_is^ §i52^i22_5Y_^iD§triumchromo2ly_k5t_o2_is^

Fuktighetsinnholdet i finmalt dinatriumchromoglykat hvorav minst 98% av partiklene hadde en partikkelstørrelse på under 10 ym og med en midlere partikkeldiameter på 1-3 ym, ble regulert fra en utgangsverdi.på 4-6 vekt-% til en verdi på ca. 8,0 vekt-% ved eksponering av pulvere på et brett for en fuktig atmosfære i et lukket rom, idet den fuktige atmosfæren ble oppnådd fra luft som sirkulerte over væskeformig vann og deretter bragt i kontakt med pulvere. The moisture content in finely ground disodium chromoglycate, of which at least 98% of the particles had a particle size of less than 10 ym and with an average particle diameter of 1-3 ym, was regulated from an initial value of 4-6% by weight to a value of approx. 8.0% by weight by exposure of powders on a tray to a moist atmosphere in a closed room, the moist atmosphere being obtained from air circulated over liquid water and then brought into contact with powders.

Isoprenalinsulfat ble triturert med natriumchromoglykat Isoprenaline sulfate was triturated with sodium cromoglycate

(1:10 vekt/vekt) som var gjort fuktig, i 15 minutter. Dette triturat ble deretter formet i lag vekselsvis med resten av dinatriumchromoglykatet (sluttforhold 0,1:20 vekt/vekt) (1:10 w/w) which had been made moist, for 15 minutes. This triturate was then layered alternately with the rest of the disodium chromoglycate (final ratio 0.1:20 w/w)

og tromleblandet i 15 minutter. Det dannede pulver med ønsket fuktighetsinnhold ble behandlet som angitt i eksempel 1. Etter behandlingen i tromlen, var opptil 25 vekt-% tilbake-holdt på en 250 my sikt, typisk 3-10,5%, og opptil 61% and drum mixed for 15 minutes. The resulting powder with the desired moisture content was processed as indicated in Example 1. After processing in the drum, up to 25% by weight was retained on a 250 μm sieve, typically 3-10.5%, and up to 61%

hadde gått gjennom en 150 my sikt, typisk over 40%, av prøver av massepelletene som var utsatt for en vibrasjons-sikttest under anvendelse av et sikt-sett på en Pascall-siktryster. Fuktighetsinnholdet i de sluttlig oppnådde myke pellets var i området 7,5-9,8 vekt-%. had passed through a 150 µm sieve, typically over 40%, of samples of the pulp pellets subjected to a vibration sieve test using a sieve set on a Pascall sieve shaker. The moisture content in the finally obtained soft pellets was in the range 7.5-9.8% by weight.

Eksempel 3 Example 3

Fuktighetsinnholdet i finmalt dinatriumchromoglykat hvorav minst 98% av partiklene hadde en størrelse på under 10 ym og med midlere partikkeldiameter på 1-3 ym, ble regulert fra en utgangsverdi på 4-6 vekt-% til en verdi på ca. 9,5 vekt-% The moisture content in finely ground disodium chromoglycate, of which at least 98% of the particles had a size of less than 10 ym and with an average particle diameter of 1-3 ym, was regulated from an initial value of 4-6% by weight to a value of approx. 9.5% by weight

ved at pulversjiktet (fluidisert i en fluidsjikttørker) ble bragt i likevekt med fuktig luft. Etter et passende tidsrom ble den fuktige luften byttet ut med tørkeluft eller temperaturen i sjiktet ble hevet slik at man oppnådde en relativ fuktighet på 11%. Pelletene ble deretter ført gjennom en passende sikt for å fjerne grovkornet materiale. in that the powder layer (fluidized in a fluidized bed dryer) was brought into equilibrium with moist air. After a suitable period of time, the moist air was replaced with drying air or the temperature in the layer was raised so that a relative humidity of 11% was achieved. The pellets were then passed through a suitable sieve to remove coarse material.

Eksempel 4 (Sprøytetørking) Example 4 (Spray drying)

All apparatur og forsøksområdet må være brannsikkert og forbundet med en eksplosjonsbeskyttelsesmekanisme. Til 150 1 propan-2-ol ved en temperatur på under 10°C, tilsettes 30 kg finmalt natriumchromoglykat under kraftig omrøring. Den kraftige omrøring fortsettes mens en passende mengde vann tilsettes til oppslemmingen. Denne mengde vann tilsvarer den som er beregnet til å gi pellets, i masse, med et fuktighetsinnhold på omtrent 9,5%, f.eks. en vannmengde på 1,05-1,95 1. All equipment and the test area must be fireproof and connected to an explosion protection mechanism. To 150 1 of propan-2-ol at a temperature below 10°C, 30 kg of finely ground sodium cromoglycate are added with vigorous stirring. Vigorous stirring is continued while an appropriate amount of water is added to the slurry. This amount of water corresponds to that calculated to give pellets, in mass, with a moisture content of approximately 9.5%, e.g. a water quantity of 1.05-1.95 1.

Omrøringen i den kalde beholder fortsettes i 15 minutter. Stirring in the cold container is continued for 15 minutes.

Beholderen forbindes deretter med tilførselsdysen i sprøyte-tørkeren. Den omrørte oppslemming føres på forstøvnings-anordningen som omfatter en roterende skive i tørkeren. Hastigheten på den roterende skive er omtrent 15 000 omdr./ min., perifer hastighet 3 m/s, og innløpstemperaturen for tørkeluften er omtrent 70°C. The container is then connected to the supply nozzle in the spray dryer. The stirred slurry is fed onto the atomizing device which comprises a rotating disc in the dryer. The speed of the rotating disc is approximately 15,000 rpm, peripheral speed 3 m/s, and the inlet temperature of the drying air is approximately 70°C.

Det resulterende materiale kan deretter føres til en trommel-pelletiseringsanordning som i eksempel 1. The resulting material can then be fed to a drum pelletizing device as in Example 1.

Claims

1. Process for the production of soft disodium cromoglycate pellets for inhalation, characterized in that particles of disodium cromoglycate, of which at least 90% have a diameter of less than 10 µm, are agglomerated by subjecting the particles to an initial treatment to cause them to become self-agglomerating by exposing them either to a humid atmosphere or to liquid water in the presence of a poor or non-solvent for the sodium cromoglycate, to increase the free water content of the particles up to 15% by weight, preferably 5-10% by weight, followed by removal of the poor or non-solvent, after which the moistened particles are subjected to an extrusion through an opening and then, if desired, the resulting agglomerate is subjected to drumming and agitation in a pelletizing machine so that soft pellets with a diameter of 30-500 ym are obtained and with a water content of less than 15% by weight, containing an agglomerate of disodium chromoglycate particles.

2. Method according to claim 1, characterized in that the soft pellets are given an average size of 120-160 ym.