NO140267B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye kinolineddiksyrederivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye racemiske eller optisk aktive kinolin-eddik-syreforbindelser med formel:

hvori Ar betyr en eventuelt med halogen eller med alkoksy med 1-4 C-atomer monosubstituert fenyl-gruppe eller en 2-tienyl-

gruppe og R^.j R~ og Y betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,

samt alkalimetallsalter av karboksylsyre med formel I.

En fenylgruppe kan eventuelt være substituert med

1 halogenatom, f.eks. fluor-, klor-, brom- eller jodatom, for-

trinnsvis i 4-stilling.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen samt også

deres optiske antipoder har verdifulle farmakologiske egenskaper,

spesielt anti-inflammatorisk og analgetisk virkning, samt en gunstig terapeutisk indeks. Den anti-inflammatoriske virkning viser seg eksempelvis på rotter i kaolin-poteødem-prøven, ifølge L. Riesterer og R. Jaques, Heiv. Physiol. pharmakol'. Acta 25,

156(1967), hvor forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved peroral administrering fra 10 mg/kg har en 30#-ig hemming av ødem-dannelsen.

De analgetiske effekter kan f.eks. påvises ved hjelp

av Writhingprøven på mus, som ifølge den av Siegmund et al., Proe.

Soc. Exptl.Biol, Med., bind 95-, side 729 (1957) utviklede metode, idet orale doser fra 3 mg/kg bevirker en 50%- ig hemming ved Writhing-prøven.

Forbindelsens ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes

som analgetisk, spesielt som antiinflammatorisk virk-

somme midler, i første rekke til behandling av artritiske lidelser.

Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori Ar betyr en eventuelt med fluor eller klor substituert fenylgruppe eller en 2-tienylgruppe, B.^ betyr hydrogen eller metyl og R-^ betyr hydrogen eller metyl og metylester av disse syrer og deres salter med baser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstillet etter i og for seg kjente metoder, idet

a) en forbindelse med formel

hvori R-j_, R2 og Ar har overnevnte betydning og X., betyr nitrilgruppen, hydrolyseres henholdsvis alkoholyseres med vann eller en alkohol med 1-4 C-atomer, eller

b) et diazoketon med formel

hvori R^, °S Ar nar overnevnte betydning, omsettes med vann

eller en alkohol med 1-4 C-atomer, eller

c) et aldehyd med formel

hvori R^, R2 og Ar har overnevnte betydning, oksyderes eller

d) et karboksylsyrederivat med formel

hvori R-^j R2, Y og Ar har ovennevnte betydning, dekarboksyleres eller

e) en magnesium-organisk forbindelse med formel

hvori R-p R2 og Ar har ovennevnte betydning og hvori Hal betyr

halogen, omsettes med karbondioksyd eller

f) e.t amin med formel:

hvori R^ og Y har ovennevnte betydning, kondenseres med en karbonylforbindelse med formel:

hvori Ar og R2 har ovennevnte betydning eller

g) et amin med formel VII kondenseres med en karboksylsyre med formel: hvori R2 har ovennevnte betydning, og et keton med formel

hvori Ar har ovennevnte betydning, og hvis ønsket overføres en dannet karboksylsyre med formel I, eventuelt over et blandet anhydrid eller syrekloridet, i en laverealkylester med formel I,

og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et

salt eller et dannet salt i den fri forbindelse og/eller,

hvis ønsket, oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.

Således kan man hydrolysere eller alkoholysere

en forbindelse med formel II, hvori X-^ betyr nitrilgruppen.

Hydrolysen eller alkoholysen utfører man fortrinnsvis i basisk eller surt medium. Baser er eksempelvis uorganiske baser, som alkali- eller jordalkalimetallhydrok-syder, f.eks. natriumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, videre salter av disse hydroksyder med svake syrer, som karboksylsyre, f.eks. de tilsvarende karbonater og bikarbonater. Anvendbare er også organiske baser, fortrinnsvis sterke organiske baser som kvaternære ammoniumhydroksyder, f.eks. kvaternære lavere-alkylammoniumhydroksyder, som tetrametylammoniumhydroksyd, tetra-n-butylammoniumhydroksyd, samt deres salter med svake syrer, som karboksylsyre, eksempelvis de tilsvarende karbonater og bikarbonater, videre tertiære aminer, som tert.-laverealkyl-aminer, f.eks. trimetylamin, diisopropyl-etylamin, dicykloalkyl-laverealkylaminer, som dicykloheksyl-etylamin, nitrogenholdige heterocykler, som N-laverealkyl-piperidiner og -morfoliner, f.eks. N-metylpiperidin eller -morfolin, videre basiske ioneut-vekslere.

Basehydrolysen utføres i vann, fortrinnsvis i en blanding av vann og et oppløsningsmiddel som er inert ved reak-sjons forholdene og blandbart med vann. Slike oppløsningsmidler er f.eks. vannblandbare eteraktige oppløsningsmidler som dioksan, etylenglykol, lavalkyletere som etylenglykol, mono- eller dimetyl-eter, etylenglykol-, mono- eller dietyleter, dietylenglykol-lavalkyletere, som dietylenglykol-mono- eller dimetyletere og dietylenglykolmono- eller dietyleter, flytende alkoholer som lavere alkanoler av typen metanol eller etanol eller sulfoksyder som dilavalkyl- eller lavalkylen-sulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd.

Reaksjonen gjennomføres med fordel ved forhøyet temperatur, eksempelvis mellom 20°C og 150°C, eventuelt i lukket kar.

Syrehydrolysen utføres i nærvær av sterke syrer. Slike sterke syrer er f.eks. mineralsyrer, eksempelvis hydrogenhalogenidsyrer, som saltsyre og hydrogenbromsyre, uorganiske oksygensyrer sem svovel-$ fosfer- eller perklorsyre, sterke organiske syrer, f.eks. alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer som eventuelt halogensubstituerte lavalkansulfonsyrer, eksempelvis metansulfonsyre eller trifluor- eller triklormetansulfonsyre, eller benzensulfonsyrer, som eventuelt er substituert med alkyl, som metyl, fenyl, nitro eller halogen som klor eller brom, f.eks. benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, parabifenylsulfonsyre, p-nitrobenzensulfonsyre eller p-brom-benzensulfonsyre. Som opp-løsningsmidler ved syrehydrolysen brukes vann eller en blanding av vann og et vannblandbart oppløsningsmiddel som er inert. Disse kan særlig være laverealkankarboksylsyrer som eddiksyre og videre de eteraktige estere som er blandbare med vann, nevnt ovenfor.

I henhold til en foretrukket utførelse av reaksjonen behandles først en forbindelse med formel II, hvor X^ betegner en cyangruppe med en væskeformet syre, som faller inn under en av de ovennevnte syrer, f.eks. med svovelsyre med eller uten tilsetning av fortynningsmiddel, eksempelvis en lavere alkan-karboksylsyre, som eddiksyre og man dekomponerer blandingen med vann.

Omsetningen utføres fordelaktig ved normal eller for-høyet temperatur mellom 20 og 120°C.

Karboksylsyrene med formel I, deres estere og videre salter av disse forbindelser fremstilles idet man behandler en forbindelse med formel VI med karbondioksyd.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsnings-middel, f.eks. et inert oppløsningsmiddel, som et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon av typen pentan, benzen eller toluen, videre i hydrokarbonblandinger som petroleter eller ligroin, men helst i et av de ovennevnte eteraktige oppløsningsmidler. Reaksjonen utføres ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. mellom -80 og 100°C, særlig mellom 0 og H0°C.

Etter en annen fremgangsmåtevariant kan man frem-stille de aktuelle forbindelser, idet en forbindelse med formel IV oksyderes.

Oksydasjonen kan skje med standardoksydasjonsmetoder, f.eks. ved behandling med oksygen (enten i ren form eller som luft)> i nærvær av en egnet katalysator som f.eks. en sølv-, mangan-, jern- eller koboltkatalysator, eller med oksydasjonsmidler som peroksyd eller et nitrogenoksyd, oksyderende syrer eller syresalter som underhalogensyrer, perjodsyre, salpetersyre eller perkarboksylsyrer eller tilsvarende salter som alkali-metallsalter, eksempelvis natriumhypoklorit eller natriumper-jodat, pereddiksyre, perbenzosyre eller monoperftalsyre, tungmetallsalter eller -oksyder som alkalimetall-,f.eks. natrium-eller kaliumkromater eller -permanganater, krom-III- eller kobber-II-salter som -halogenider eller -sulfater, eller sølv-, kvikk-sølv-, vanadium-V-, krom-VI— eller mangan-IV-oksyder, i surt eller alkalisk medium. Dessuten kan man oksydere elektrokjemisk.

Det oksyderes fortrinnsvis i oppløsningsmidler som

er stabile overfor de anvendte oksydasjonsmidler, f.eks. vann eller ketoner som lavalkyl-ketoner, av typen aceton eller metyl-etylketon, lavalkankarboksylsyrer som eddiksyre, hydrokarboner som benzen, klorerte hydrokarboner som klorbenzen, tetraklorkarbon eller tetrakloretan, videre nitrogenholdige heterocykler, som pyridin. Omsetningen utføres ved senket, normal eller for-høyet temperatur, eksempelvis mellom -10 og 100°C.

Aldehydutgangsstoffene kan dannes in situ, idet man f.eks. går ut fra forbindelser som kan oksyderes til'førstnevnte f.eks» de tilsvarende halogenmetylforbindelser med formel IV, hvori det i stedet for aldehydgruppen er halogenmetyl eller hydroksy-metyl, og benytter disse til oksydasjonsreaksjonen. Som mellom-produkter får man derved ovennevnte aldehydutgangsstoffer„

I henhold til en annen fremgangsmåtevariant kan forbindelsene med foreliggende formel I eventuelt fremstilles, idet man omsetter en forbindelse med formel III med vann eller en alkohol med 1-4 C-atomer.-

Ovenstående reaksjon utføres ifølge Arndt-Eistert og Wolff-metoden, fortrinnsvis i nærvær av et edelmetall eller edel-metallsalt som katalysator, eksempelvis kobber eller platina eller helst et sølvsalt som sølvnitrat eller sølvoksyd eller et komplekst salt av disse med natriumtiosulfat. Det arbeides fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i overskudd av det nødvendige vann, alkohol eller amin som brukes til solvolysen, videre et inert oppløsningsmiddel som f.eks» av de nevnte eteraktige oppløsningsmidler som dioksan, et keton som lavalkylketon, av typen aceton, en karboksylsyre som lavalkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre eller et amid, som et dilav--alkylamid av en lavalkankarboksylsyre, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved normal eller forhøyet temperatur, eksempelvis mellom 20 op; 120°C.

Ifølge en særlig gunstig utførelse tilsetter man en oppløsning av utgangsstoffet som diazoketon langsomt til en vandig oppløsning av sølvnitrat og natriumtiosulfat eller til en suspensjon av sølvoksyd i en vandig opplesning av natriumsulfat, hvorved temperaturen på den vandige opnldsning eller suspensjon utgjør 60-70°C. Videre kan en opnldsning av diazo-ketonet i en alkohol, f. eks. en lavalkanol, porsjonsvis og ved koketemperatur tilsettes frisk preparat sølvoksyd til det ikke lenger opptrer nitrogenutvikling.

Forbindelsene i henhold til foreliggende ansdkninp: kan videre fremstilles ved et amin med formel VII

kondenseres med en forbindelse med formel VIII.

Således kan en forbindelse med fommel VII konden-

seres med en forbindelse med formel VIII ifølge metoden beskrevet av Doebner og Miller. Kondensasjonen utfares med fordel i nær-

vær av syre, f.eks. mineralsyrer av typen halogenhydrogensyrer, eksempelvis saltsyre, oksygensyrer som fosforsyre eller svovel-

syre, sterke organiske syrer som eventuelt substituerte laval-

kyl- eller benzensulfonsyrer av typen toluensulfonsyre eller tri-fluormetansulfonsyre, videre av Lewissyrer som f.eks. halogen-

ider av f.eks. sink, videre av bor, aluminium, titan, tinn, fos-

for, antimon eller jern, f.eks. sinkklorid, videre bortrifluorid, aluminiumklorid, titantetraklorid, tinntetraklorid, fosfor- eller antimonpentaklorid eller j erntriklorid. Reaksjonen utbres fortrinnsvis i nærvær av et oksydasjonsmiddel, som f.eks. en or-*

ganisk nitroforbindelse, eksempelvis et eventuelt substituert nitrobenzen som nitrobenzen selv eller ortonitrobenzosyre, et overgangsmetallsalt med høyt oksydasjonstrinn, f.eks, et ferri^

salt som ferriklorid, en oksyderende syre som arsensyre eller et halogen som jod. Det arbeides fortrinnsvis i et fortynninps-middel eller et flytende kondensasjonsmiddel som oppløsnings-

middel, og ved forhøyet temperatur, eksempelvis mellom 50 og 250°C.

Ifølge en annen variant kan forbindelser i henhold

til oppfinnelsen fremstilles ved at en forbindelse med formel VII kondenseres med en forbindelse med formel DC i henhold til metoden beskrevet av Friedlånder. Som kondensasjonsmiddel benytter man de samme sure reagenser som angitt til Doebner-Miller-kondensasjonen, fortrinnsvis i fravær av fortynningsmiddel eller i overskudd av flytende kondensasjonsmiddel som oppløsnings-middel. Man benytter en temperatur på f.eks. 50 og 250°C.

Fremstilte forbindelser kan på forøvrig kjent måte overføres til hverandre. Således kan man f.eks. forestre frie syrer med alkoholer i nærvær av forestringsmidler som sterke syrer, eksempelvis hydrogenhalogenidsyrer av typen saltsyre, oksygensyrer som svovelsyre,-eventuelt substituerte benzensulfonsyrer som benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller med vannavspaltningsmidler som dilavalkyl eller dicykloalkyl-karbodiimider som dicyklohexylkarbodiimid, eller med diazofor-bindelser som diazolavalkaner av typen diazometan.

Fremstilte estere kan hydrolyseres til frie syrer, f.eks. ved behandling med egnede basiske reagenser som vandige alkali-metallhydroksyder, eller omestres til andre estere med alkoholer i nærvær av syrer eller alkalier, f.eks. mineralsyrer eller komplekse tungmetallsyrer eller alkalimetallkarbonater eller -alkoholater.

En fremstilt fri syre kan på kjent måte overføres til et salt f.eks. ved- omsetning med en ca. støkiometrisk mengde egnet saltdannende middel som alkalimetall-hydroksyd-karbonat

eller -hydrogen-karbonat... Alkali-metallsalter fremstilt på denne måte kan overføres igjen til den frie syre, f.eks. ved behandling med en syre som saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre, inntil man har oppnådd den nødvendige pH-verdi.

Saltene kan også brukes til rensing og identifika-sjon av de frie forbindelser, således kan de frie forbindelser overføres til deres salter, disse kan opparbeides av moderluten og ut fra de isolerte saltene kan de frie forbindelsene igjen frigjøres. På grunn av den nære sammenheng mellom de nye forbindelser i fri form og i saltform vil man i foreliggende skrift omfatte den ene betegnelse med den annen og omvendt hvor dette er hensiktsmessig.

Fremstilte isomerblandinger kan på forøvrig kjent

måte skilles i de enkelte isomere, f.eks. ved fraksjonert de-stillasjon eller krystallisasjon og/eller ved kromatografi.

Racemiske produkter kan adskilles i optiske antipoder, f.eks.

ved fraksjonert krystallisasjon av blandinger av diastereoiso-

mere salter av typen di- eller A-vinsyre eller med d-ot-fenyl-

etylamin, d-a-(1-naftyl)-etylamin eller £-cinchonidin og om ønsket frigjøring av de frie antipoder fra saltene.

Ovenstående reaksjoner kan utføres på forøvrig

kjente måter, med eller uten tilsetning av fortynningsmidler og fortrinnsvis slike som er inerte overfor reaktantene og kan oppløse disse, om nødvendig i nærvær av katalysatorer, konden-

sasjons- eller nøytralisasjonsmidler, i inertgass som nitrogenatmosfære, under avkjøling eller oppvarming og/eller under for-

høyet trykk.

De nye forbindelser kan gis peroralt, rektalt

eller parenteralt. Egnede doserings-énhetsformer som drasjeer,

tabletter, suppositorier eller ampuller inneholder som virksomt stoff fortrinnsvis 10-500 mg av en forbindelse med formel I

eller et salt av en fri syre som faller innenfor formelen med farmasøytiske uorganiske eller organiske baser. I doserings-

enheter for peroral bruk ligger innholdet av virksomt stoff fortrinnsvis mellom 10 og 99% • For fremstilling av slike doseringsenheter kombineres det aktive stoff, f.eks. med faste, pulverformede bærematerialer som- laktose, saccarose, sorbitol, mannitol, stivelse som potetstivelse, maisstivelse eller amylo-

pektin, videre laminariapulver eller citrustrepulver, cellulose-derivater eller gelatin, eventuelt under tilsetning av glide-

midler som magnesium- eller kalsiumstearat eller polyetylenglykoler, til tabletter eller drasjé-kjerner. Sistnevnte over-

trekkes f.eks; med konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt

er tilsatt gummi arabicum, talkum og/eller titandioksyd eller

med lakker oppløst i lettflyktige organiske oppløsningsmidler eller -blandinger. Disse belegg kan tilsettes fargestoffer, f.eks. for karakterisering av forskjellige doser. Andre orale doseringsenheter er stikkapsler av gelatin og myke lukkede kapsler av gelatin og en mykner som glycerol. De første inneholder det virksomme stoffet fortrinnsvis som granulat i blanding med glidemidler som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer som natriummetabisulfit (Na2S20^) eller askorbinsyre. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, f.eks. flytende polyetylenglykoler, også eventuelt tilsatt stabilisatorer. Doseringsenheter for rektalt bruk er f.eks. suppositorier som er laget av en kombinasjon av det virksomme stoff og en supoositorie-grunnmasse på basis av naturlige eller syntetiske triglycerider (f.eks. kakaosmør), polyetylenglykoler eller egnede hrfyere fett-alkoholer og gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det aktive stoff og polyetylenglykoler. Ampulleopplrfsninger til parenteral og særlig intramuskulær eller intravenøs bruk inneholder f.eks. en forbindelse med generell formel I i en konsentrasjon på fortrinnsvis 0,5 - 5% som vandig dispersjon fremstilt ved hjelp av vanlige oppløsningsformidlere og/eller émulgeringsmidler og eventuelt tilsatt stabiliseringsmidler eller som vandige oppløsninger av et farmasøytisk vannoppløselig salt av en fri syre som faller innenfor formel I.

Andre parenterale bruksformer er f.eks. lotions, tinkturer og salver for perkutan bruk, tilsatt de vanlige hjelpe-stoffer.

Undersøkelse av den farmakologiske virkning av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen.

Følgende forbindelser ble undersøkt på deres anti-inflammatoriske (rotte, kaolin-pote-ødem) og analgetiske (mus, Writhing-prøve) virkning:

Undersøkte stoffer fremstillet ifølge oppfinnelsen og med

formel I.

Stoffene 1-3 fremstillet ifølge oppfinnelsen i tabell 1 ble sammenlignet farmakologisk med de i tabellene 2 og 3 oppførte mest strukturlignende og/eller mest virksomme stoffer fra tysk patent nr. 2.017.470 resp. fra US-patent nr. 3.574.840. Sammenligningsstoff III fra US-patent nr. 3.574.840

De sammenlignende farmakologiske undersøkelses-resultater er oppført i tabell 3. (Verdiene for forbindelse 8 ble hentet fra US-patent nr. 3-574.840):

Konklusj on:

De tre forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen nr. 1, 2 og 3 er tydelig overlegen overfor sammenligningspre-paratene 4 til 8 med hensyn til deres biologiske aktivitet, idet de førstnevnte tre forbindelser enten har en sterkere anti-inflammatorisk virkning i kaolin-podeødem eller en sterkere antinociceptiv effekt i Writhing-prøven eller sogar i begge prøvesystemer har en sterkere aktivitet.

Utgangsmaterialene for< ovennevnte fremgangsmåte

er kjente, eller kan fremstilles på:i og for seg kjent måte, slik det fremgår av følgende eksempler. Temperaturene er i Celsiusgrader. I

Eksempel 1.

En blanding av 10 g 2-fenyl-6-kinolinacetonitril, 19 ml vann, 19 ml konsentrert svovelsyre og 19 ml iseddik kokes i 2 timer ved tilbakeløp. Derpå tilsettes is og vann og man innstiller med fast natriumbikarbonat til pH 5 til 6. Krystallene som faller ut filtreres fra og vaskes med vann. Ved omkrystallisasjon fra metanol-eter-petroleter får man 2-fenyl-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 176-179°C.

Utgangsstoffet 2-fenyl-6-kinolin-acetonitril fremstilles på følgende måte: a) En blanding av 400 g p-toluidin, 171 g maursyre og 253 g sinkklorid kokes i 4 timer ved badterroeratur 150-l60°C ved tilbakeløp. Man avkjøler til 100°, tildrypper hurtig 244 p acetoksyfenon og rører reaksjonsblandingen i 20 timer ved en badtemperatur på l80 - 190°C, hvorved en del av maursyren av-destilleres. Man avkjøler reaksjonsblandingen til 100°, tilsetter 600 ml av en blanding av kloroform/eddiksyreetylester = 1 : 1 og koker blandingen ved tilbakeløp til den atter lar seg omrøre lett. Suspensjonen avkjøles, de utfelte krystaller filtreres fra og vaskes grundig med kloroform/eddiksyreetylester = 1 : 1 til filterresten er hvit. Filtratet inndampes og residuet oppløses i eddiksyreetylester. Denne oppløsning vaskes tre ganger med konsentrert ammoniakk, inndampes i rotasjonsfordamper og residuet vanndampdestilleres. Residuet fra vanndampdestilla-sjonen trekkes ut med eddiksyreetylester, de organiske fasene skilles fra og ekstraheres med 4 ganger 400 ml 5 N saltsyre. Saltsyreekstraktene finns på pH 8-9 og ekstraheres med eddiksyre-etylester.. De organiske faser vaskes med Sole, tørkes over natriumsulfat, slås sammen og inndampes. 2-fenyl-6-metyl-kinolinet krystalliserer ut, smeltepunkt 64-65°C (metanol).

På analog måte får man fra toluidin med p-fluor-acetofenon 2-(p-fluorfenyl)-6-metyl-kinolin, smeltepunkt 106-107°C (etanol-vann), fra toluidin og p-kloracetofenon 2-(p-klorfenyl)-6-metyl-kinolin, smeltepunkt 154-155°C (etanol-eter).

b) En oppløsning av 54 g 2-fenyl-6-raety1-kinolin,

68 g N-bromsuccinimid og 1,5 g dibehzoylperoksyd i 700 ml

tetraklorkarbon holdes i 18 timer ved tilbakeløpskoking. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og bunnfallet filtreres fra. Det frafiltrerte vaskes med tetraklorkarbon. Filtratet inndampes, residuet oppløses i eddiksyreetylester. Opp-løsningen vaskes med vann og solen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet opptas i 1,8 liter eter og de uoppløselige bestanddeler filtreres fra. Ved inndampning av oppløsningen får man 2-feny1-6-brommetyl-kinolin med smeltepunkt 126-127°C.

Analogt går man ut fra: 2-(p-klor-feny1)-6-metylkinolin: 2-(p-klor-fenyl)-6-brommetyl-kinolin med smeltepunkt 123-126°C (tetraklorkarbon).

Fra 2-(p-fluor-fenyl)-6-metylkinolin: 2-(p-fluorfenyl)-6-brommetyl-kinolin med smeltepunkt 117-118° (av tetraklorkarbon).

En oppløsning av 6 g 2-fenyl-6-brommetyl-kinolin og 3 g natriumcyanid i 60 ml dimetylsulfoksyd røres i 4 timer ved 40°C. Derpå tilsettes 500 ml isvann og det utfelte pro-duktet filtreres fra. Ved omkrystallisering fra 200 ml etanol får man 2-fenyl-6-kinolinacetonitril med smeltepunkt 159-l6l°C.

Analogt får man følgende produkter, hvorved man

i enkelte tilfelle må kromatografere forut for krystallisasjon: 2-(p-klorfenyl)-6-kinolinacetonitril, smeltepunkt 159-l60°C (fra kloroform/petroleter),

2-(p-fluorfenyl)-6-kinolinacetonitril med 'smeltepunkt 139-1^0°

(fra kloroform/petroleter).

Eksempel 2.

En blanding av 11 g a-metyl-2-fenyl-6-kinolinacetoni-tril, 23 ml vann, 23 ml iseddik og 23 ml konsentrert svovelsyre kokes i 8 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, tilsettes isvann og innstilles med 2 N sodaoppløsning på pH 8. Denne oppløsning tilsettes aktivkull, oppvarmes en time på vannbadet og filtreres. Filtratet innstilles med konsentrert salt-

syre på pH 5 og bunnfallet filtreres fra og vaskes med vann.

Etter omkrystallisering fra etanol-vann får man a-metyl-2-fenyl-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt l6l-l62°C.

Analogt får man:

a-metyl-2-(klorfenyl)-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 189-

190°C (fra eddiksyreetylester-petroleter).

a-metyl-2-(p-fluorfenyl)-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 179-l80°C (fra eddiksyreetylester-petroleter).

a-metyl-2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 171-173°C

(fra kloroform).

Utgangsst offet a-metyl-2-fenyl-6-kinolinacetonitril fremstilles slik: a) Til en dispersjon fremstillet av 2,6 g natriumhydrid-dispersjon (50#-ig) i 50 ml toluen setter man under omrøring

og 60° 12 g 2-fenyl-6-kinolinacetonitril. Man tilsetter 90 ml dimetylkarbonat og avdestillerer dråpevis ved badtemperatur l60-170°C inntil kokepunktet stiger til 93°C. Man tilsetter ytterligere 90 ml dimetylkarbonat og avdestillerer på nytt til det overskytende dimetylkarbonat er fjernet (kokepunktet stiger over 92°C). Etter avkjølingen tilsettes det faste residuum 40 ml toluen og 60 ml dimetylformamid. Man tilfører samtidig 9 ml metyljodid og reaksjonsblandingen røres videre i 18 timer ved romtemperatur. Derpå heller man reaksjonsblandingen ut på

800 ml isvann, suspensjonen røres omhyggelig og tilsettes litt eter. a-cyan-a-metyl-2-feny1-6-kinolineddiksyre-metylester ut-krystalliserer og smelter etter tørking ved 133_134°C. Fra vannfasen kan man ved ekstraksjon med eddiksyre-etylester og inndamping av den organiske oppløsning utvinne mer stoff.

Analogt får man: a-cyan-a-metyl-2-(p-klorfenyl)-6-kinolineddiksyre-metylester, a-cyan-a-mety1-2-(p-fluorfenyl)-6-kinolineddiksyre-metylester og a-cyan-a-metyl-2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre-metylester som videre bearbeides i rå form.

b) Til en oppløsning av 10,4 g a-cyan-a-mety1-2-feny1-6-kinolineddiksyre-metylester i 580 ml etanol drypper man ved

romtemperatur 36,4 ml 1 N natronlut. Reaksjonsblandingen røres i 16 timer ved romtemperatur, inndampes til tørrhet, tilsettes vann og den dannede suspensjon filtreres. Etter tørking i vakuum ved 40°C får man det rå a-metyl-2-fenyl-6-kinolinacetoni-

tril som bearbeides direkte videre.

Analogt får man: a-metyl-2-(p-klorfenyl)-6-kinolinacetonitril med smeltepunkt 126°C (fra etanol),

a-metyl-2-(p-fluorfeny1)-6-kinolinacetonitril med smeltepunkt 126-138°C (fra etanol) og

det rå a-metyl-2-(2-tienyl)-6-kinolinacetonitril, som viderefor-arbeides direkte.

Eksempel 3-

En blanding av 3 g 2-(2-tienyl)-6-kinolinacetoni-tril, 8,6 ml vann, 8,6 ml iseddik og 8,6 ml konsentrert svovelsyre kokes i 3 timer ved tilbakeløp.- Derpå avkjøles reaksjonsblandingen, tilsettes isvann og innstilles med fast natriumbikarbonat på pH 5-6. Den dannede suspensjon ekstraheres med eddiksyreetylester, de organiske fasér vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Som residuum får man 2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre, hvis smeltepunkt etter omkrystallisasjon fra aceton-petroleter ligger ved 172°C.

Utgangsstoffet 2-(2-tienyl)-6-kinolinacetonitril fremstilles slik: a) Til en blanding av 53,6 g p-toluidin og 24 g maursyre setter man 34 g sinkklorid. Blandingen kokes i 3 timer ved tilbakeløp. Derpå påsetter man tilbakeløpskjøleren en destilla-sjonsstuss, man tilsetter 31,5 g 2-acetyltiofen og rører i 30 timer ved badtemperatur 180-200°C slik at maursyre destillerer av. Derpå avkjøler man til 100°C, tilsetter en blanding av 100 ml kloroform og 100 ml eddiksyreetylester og koker i 30 min. ved tilbakeløp, hvorved det dannes en suspensjon. Denne filtreres og vaskes med eddiksyreetylester-kloroform. Filtratet vaskes tre ganger med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel. Med en blanding av petroleter-metylenklorid i forhold 1 : 1 elueres 2-(2-tienyl)-6-metyl-kino-linet som etter omkrystallisasjon fra eter/petroleter/pentan smelter ved ll6°C. b) 11,9 g 2-(2-tienyl)-6-metyl-kinolin kokes med 360 ml tetraklorkarbon, 10,4 g M-bromsuccinimid og 0,3 g di-benzoylperoksyd i 15 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Ved inndamping av filtratet får man 2-(2-tienyl)-6-brommetyl-kinolin som smelter ved 95°C. c) En oppløsning av 14 g 2-(2-tienyl)-6-brommetyl-kinolin i 150 ml dimetylsulfoksyd tilsettes 3,6 g natriumcyanid.

Reaksjonsblandingen røres i 40 min. ved 30-40°C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Derpå heller man ut på 500 g is.

Etter grundig røring utskilles produktet som bunnfall. Dette skilles fra og renses ved kromatografering på silikagel. Med toluen elueres 2-(2-tienyl)-6-kinolinacetonitrilet som etter omkrystallisasjon fra kloroform-eter-pentan smelter ved 157°C. Eksempel 4.

Til en blanding av 38 g p-aminofenyleddiksyre,

71 g arsensyre og 300 ml fosforsyre tildrypper man 45 ml kanel-aldehyd. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved 120°Cj derpå tilsetter man 50 ml polyfosforsyre og rører videre i 16 timer ved 110-120°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, innstilles først med 2 N natronlut og deretter med fast natriumkarbonat på pH-verdi 5-6. Denne suspensjon ekstraheres med eddiksyre-etylester, de organiske faser ekstrahert med 6 ganger 50 ml 1 N saltsyre. Saltsyreekstraktene slås sammen og tilsettes noen spatelspisser natriumnitrit. Oppløsningen hensettes i 15 minutter ved romtemperatur, inntil det innstilles ved tilsetning av natriumkarbonat og avlesning på pH-meter på pH 5,6. Denne oppløsning ekstraheres med eddiksyreetylester, de organiske sjikt vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Som residuum får man det rå 2-feny1-6-kinolineddiksyre, smeltepunkt 176-179°C (fra metanol-pentan).

Analogt får man ct-metyl-2-fenyl-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt l6l-l62°C (fra etanol-vann).

Eksempel 5.

En blanding bestående av 1,9 g a-metyl-2-(p-klor-fenyl)-6-kinolineddiksyre, 28 ml metanol og 28 dråper konsentrert svovelsyre holdes i 2 timer ved tilbakeløpskoking. Derpå inndampes blandingen i rotasjonsfordamper. Residuet tilsettes is, eter og 50 ml 0,5 N saltoppløsning. Etter grundig rysting skylles den vandige fasen fra, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet opp-løses i 25 ml eddiksyreetylester og tilsettes petroleter til krystallisasjon.

Man får: a-metyl-2-(p-klorfenyl)-6-kinolineddiksyre-metylester med smeltepunkt 114-115°C.

Analogt fremstilles: a-rnety 1-2- (2-tienyl)-6-kinolineddiksyremetylester, smeltepunkt 94-97°C,

a-metyl-2-fenyl-6-kinolineddiksyre-metylester med smeltepunkt 87-89°C (fra eter).

Eksempel 6.

En blanding av 30 g p-aminohydratropasyre-metylester, 7,7 g maursyre og 11,4 g sinkklorid røres i 2 timer ved badtemperatur l60°C under tilbakeløp. Derpå erstattes til-bakeløpskjøleren av en destillasjonsoppsats. Man tilsetter 20 g acetofenon og rører i 16 timer ved badtemperatur 200°C, hvorved det går over en liten mengde destillat. Man lar det hele avkjøle og hydrolyserer det dannede rå a-metyl-2-fenyl-6-kinolineddiksyre-metylester som følger:

Til reaksjonsblandingen setter man en oppløsning

av 14 g kaliumhydroksyd i 26 ml vann og 260 ml etanol og man rører blandingen under oppvarming til det dannes en jevn suspensjon. Det hvite bunnfallet frafiltreres og filtratet kokes i 3 timer under tilbakeløp. Derpå inndampes oppløsningen til tørrhet. Residuet fordeles mellom eddiksyreetylester og vann. Vannfasen behandles med aktivkull, surgjøres til pH 6 og ekstraheres med eddiksyre-etylester. Ved tørking og inndamping av eddiksyreetylesteroppløsningen får man den rå a-metyl-2-fenyl-6-kinolineddiksyre. Etter videre rensing ved kromatografering og omkrystallisering fra etanol-vann ligger smeltepunktet på 163°C.

Analogt får man fra 2-acetyltiofen, p-amino-hydratropasyre-metylester og maursyre a-metyl-2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 171-173°C (fra kloroform). Eksempel 7.

a-metyl-2-fenyl-6-kinolineddiksyre (2,77 g) opp-løses i 10 ml 1 N natronlut. Oppløsningen inndampes til tørr-het, residuet oppløses i isopropanol. Ved avkjøling av oppløs-ningen krystalliserer natriumsaltet av a-metyl-2-fenyl-6-kino-lineddiksyre ut med smeltepunkt 275-276°C.

Eksempel 8.

En oppløsning av 1,9 g 2-fenyl-6-kinolin-karboksylsyre (v. Braun, Ber. 60, 1255) i 20 ml metylenklorid, tilsettes 1 g pyridin. Derpå tilsettes 0,7 g tionylklorid og blandingen kokes i 3 timer ved tilbakeløp under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper til tørrhet, residuet tilsettes absolutt benzen, dampes inn på nytt og man gjentar denne prosess til tionylkloridet er fullstendig fjernet. Den tørre resten tilsettes 20 ml absolutt tetrahydrofuran og denne suspensjon tildryppes ved 0 - 10°C under røring 70 ml 0,34 molar eterisk diazometanoppløs-ning som inneholder 15 ml absolutt dioksan i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen røres videre i 10 timer ved romtemperatur og inndampes derpå i rotasjonsfordamper ved badtemperatur 30°C.

Residuet opptas i 36 ml metanol, oppvarmes til tilbakeløpskoking og man tilsetter sølvoksyd som er fremstilt ved omsetning av 1 g sølvnitrat med 1 N natronlut, vasking med vann og metanol til avsluttet gassutvikling, porsjonsvis, hvilket varer ca. 4 timer. Derpå filtreres sølvbunnfallet fra og filtratet inndampes. Det fremstilte 2-fenyl-6-kinolin-eddiksyre-metylester kokes sammen med 1,7 g kaliumhydroksyd,

10 ml etanol og 1 ml vann i 3 timer ved tilbakeløp og hensettes i 10 timer ved romtemperatur. Det filtreres gjennom glassvatt, vaskes med etanol og inndampes. Residuet opptas 1 30 ml vann og denne oppløsning vaskes med to ganger 40 ml eter, varmes på nytt på vannbadet for å fjerne eteren og behandles med 0,5 g kull. Vannoppløsningen innstilles med konsentrert saltsyre på pH = 1 og vaskes med to ganger 50 ml eter. Derpå innstilles med fast natriumbikarbonat og pH = 5,6, og

man ekstraherer med etylacetat. Ved vasking, tørking og inndamping av etylacetatsjiktene får man 2-feny1-6-kinolineddik-syre som etter omkrystallisasjon fra metanol-eter-petroleter smelter ved 176-179°C.

Analogt fremstilles a-metyl-2-fenyl-6-kinolin-eddiksyre med smeltepunkt l6l-l62°C.

Eksempel 9-

En oppløsning av 2,5 g rå 2-fenyl-6-kinolinacetal-dehyd i 3 ml etanol dryppes langsomt til en suspensjon av 3,4 g sølvnitrat og 1,6 g natriumhydroksyd i 12 ml vann ved romtemperatur. Etter avsluttet tilsetning rører man videre' i 3 timer. Derpå filtreres suspensjonen til klarhet, filtratet vaskes med eter og innstilles på pH = 6. Emulsjonen ekstraheres med etylacetat. Av etylacetatekstraktene får man etter tørking, inndamping og omkrystallisering av residuet fra metanol-pentan: 2-feny1-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 176-179°C.

I analogi med eksempel 9 får man fra 2-(2-tienyl)-6-kinolinacetaldehyd 2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 172°C.

Utgangsstoffet 2-fenyl-6-kinolinacetaldehyd fremstilles slik: a) Ut fra 6,2 g 6-brommety1-2-fenyl-kinolin og magnesium fremstiller man i 30 ml tetrahydrofuran den tilsvarende Grignardforbindelse på vanlig måte. Denne oppløsning tilsettes 7,9 g heksametylfosforamid og blandingen settes dråpevis til en omrørt suspensjon av 4,8 g N,4,4-trimetyl-2-oksazolinium-jodid i 60 ml tetrahydrofuran under røring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres videre i 16 timer, tilsettes isvann og innstilles surt med 2 N saltsyre;. Den sure oppløsning vaskes med heksan, innstilles alkalisk med natronlut og ekstraheres med eter. Eterekstraktene inndampes. Residuet tilsettes en oppløsning av 8 g oksalsyre i 50 ml vann og kokes i 15 minutter ved tilbakeløp. Oppløsningen avkjøles og man ekstraherer med eter det rå 2-fenyl-6-kinolinacetaldehyd som brukes videre i denne tilstand.

Analogt fremstilles fra 6-brommetyl-2-(2-tienyl)-kinolin det rå 2-(2-tienyl)-6-kinolinacetaldehyd.

Eksempel 10.

I en oppløsning av 25 g 2-(p-klorfenyl)-6-kino-linacetonitril i 80 ml absolutt metanol innleder man under is-avkjøling tørr saltsyregass til metning. Derpå lar man reaksjonsblandingen stå i 16 timer ved romtemperatur, inndamper i rotasjonsfordamper og tilsetter residuet 200 ml vann, 400 ml dioksan og litt is. Med fast natriumacetat innstilles på pH 7. Derpå holdes oppløsningen i 10 minutter ved 40-50°C, man inndamper og tilsetter residuet vann. Suspensjonen ekstraheres med to ganger 300 ml eter, de samlede eteroppløsninger vaskes med 1 N sodaoppløsning og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes til 40 ml. Derved krystalliserer 2-(p-klorfen<y>l')-6-kinolineddiksyre-metylester ut med smeltepunkt 119-121°C.

Eksempel 11.

I løpet av 20 minutter oppvarmes 10 g 2-(p-klor-feny1)-a-mety1-6-kinolin-malonsyre til 190°C. Smeiten avkjøles, oppløses i etylacetat og ekstraheres med 0,5 N natriumkarbonat-oppløsning. Natriumkarbonat-ekstraktene innstilles på pH 5 og ekstraheres med etylacetat. Fra etylacetatekstraktene får man ved inndamping og omkrystallisasjon av residuet fra etylacetat -pet role ter 2-(p-klorfenyl)-a-metyl-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt l88-l89°C.

Analogt får man a-mety1-2-fenyl-6-kinolineddiksyre

med smeltepunkt l6l-l62°C, 2-(p-fluorfenyl)-a-metyl-6-kinolin-eddiksyre med smeltepunkt 179-l80°C og a-metyl-2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt l66-l67°C.

Utgangsstoffet 2-(p-klorfenyl)-a-mety1-6-kinolin-

malonsyre fremstilles slik:

a) Til en blanding av 2,3 g natriumhydrid-dispersjon og 90 ml dimetylkarbonat settes 13,9 g 2-(p-klorfeny1)-6-kinolin-eddiksyremetylester. Man avdestillerer 70 ml av dimetyl-

karbonatet, tilsetter på nytt 30 ml dimetylkarbonat og avdestil-

lerer denne igjen av reaksjonsblandingen. Den gjenværende sus-

pensjon avkjøles til 0°C og man tilsetter 3,2 ml metyljodid.

Det røres \ time ved 0°C, tilsettes ytterligere 3,2 ml metyl-

jodid og man rører videre i 2 timer ved 60-70°C. Reaksjons-

blandingen avkjøles og helles ut på en blanding av 400 ml isvann og 9 ml 5 N saltsyre. Suspensjonen ekstraheres med eter, eter-

fasene vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes, samles og inndampes. Som residuum får man 2-(p-klorfenyl)-a-mety1-6-kinolinmalonsyre-dimetylesteren som en gul olje.

b) En blanding av 16,2 g 2-(p-klorfeny1)-a-metyl-6-kinolinmalonsyredimetylester, 160 ml butanol, 50 ml vann og

5,6 g kaliumhydroksyd kokes i 4 timer ved tilbakeløp. Derpå

inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet, residuet fordeles mellom eter og vann, det vandige sjiktet skilles fra, innstilles med 5 N saltsyre på pH 5-6 og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatekstraktene vaskes til nøytralitet med vann, tørkes og inndampes. Som residuum får man det rå 2-(p-klorfenyl)-a-metyl-6-kinolinmalonsyre.

Analogt fremstilles følgende råprodukter: a-mety1-2-feny1-6-kinolinmalonsyre,

a-2-(p-fluorfenyl)-a-metyl-6-kinolinmalonsyre og

a-metyl-2-(2-tienyl)-6-kinolinmalonsyre.

Eksempel 12.

Ut fra 5 g 6-brommetyl-2-feny1-kinolin og magnesium

lager man Grignardforbindelsen på vanlig måte i 30 ml dietyl-

eter. Denne settes langsomt til en oppløsning av kullsyresne i

100 ml dietyleter. Samtidig tilsettes porsjonsvis mer kullsyresne til reaksjonsblandingen. Denne tilsettes vandig .ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser ekstraheres med 2 N natriumkarbonatoppløsning. Natriumkarbonatekstraktene innstilles på pH 6 og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktene tørkes og inndampes. Av residuet får man etter omkrystallisasjon fra metanol-pentan 2-fenyl-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 176-179°C.

Analogt eksempel 12 får man fra 2-(2-tienyl)-6-brommetyl-kinolin 2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre med smeltepunkt 172°C.

Eksempel 13-

En blanding av 135,8 g p-aminohydratropasyremetyl-ester og 20,5 g eddiksyreanhydrid tilsettes 12 g iseddik og 13,7 g sinkklorid. Denne reaksjonsblanding røres i 3 timer ved 150°C. Derpå tildrypper man ved 100°C under røring 25,3 g 2-acetyltiofen i løpet av 10 minutter. Tilbakeløpskjøleren erstattes av en destillasjonsoppsats og man rører videre i 20 timer ved l85°C. Reaksjonsblandingen tilsettes nå kloroform ved 150°C, den holdes kort ved tilbakeløpstemperatur og filtreres. Filterresten ekstraheres to ganger til med kloroform og filterresten fordeles mellom konsentrert ammoniakkoppløsning og etylacetat. Kloroformoppløsningen og etylacetatoppløsningen slås sammen og inndampes. Residuet, utgjør råproduktet 4,a-dimetyl-2-(2-tienyl)-6-kinolineddiksyre-metylester som forsåpes fullstendig ved tilsetning av 22,5 g kaliumhydroksyd, 600 ml etanol og 33,3 ml vann ved 5 timers koking under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i 700 ml vann, den vandige oppløsning vaskes med eter og slås sammen med den ovenstående ammoniakkoppløsning. Denne oppløsning innstilles på pH 5 og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningene ekstraheres flere ganger med 1 N saltsyre. Saltsyreekstraktene . innstilles på pH 6, ekstraheres med etylacetat, de organiske faser vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, slås sammen, tørkes og inndampes. Av residuet får man ved omkrystallisasjon fra metanol produktet 4,a-dimety1-2-(2-tienyl)-kinolineddiksyre med smeltepunkt 228-229°C.

Eksempel 14.

Optisk oppdeling av a- metyl- 2- feny1- 6- kinolin- eddiksyre.

16 g a-metyl-2-feny1-6-kinolin-eddiksyre oppløses varmt i en blanding av 70 ml metanol og 100 ml aceton. Denne oppløsning blandes med en varm oppløsning av 17,3^ g cinchonidin i 170 ml metanol og 120 ml aceton. De forenede oppløsninger bringes ved inndampning og langsom avkjøling til krystallisering.

Krystallene suges fra og oppløses i kokende meta-

nol. Ved langsom avkjøling får man det omkrystalliserte cincho-nidinsalt av a-metyl-2-fenyl-6-kinolin-eddiksyre. Dette salt fordeles i skilletrakt mellom 2 N saltsyre og etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og saltoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet krystalliseres fra etanol. Derved får man (+)-a-metyl-2-feny1-6-kinolin-eddiksyre av smeltepunkt 157-159°C

/~a7p° = 74,3° (i aceton).

Eksempel 15.

En blanding av 30 g p-aminohydratropasyre-metyl-

ester, 7»7 g maursyre og 11,4 g sinkklorid omrøres i 2 timer ved en varmbadtemperatur på 160°C under tilbakeløp. Deretter erstattes tilbakeløpskjøleren med en destillasjonsbue, haes 29 g p-metoksyacetofenon til blandingen og omrøres 16 timer ved varmbadtemperatur på 200°C, idet det går over en liten mengde destillat. Man lar det avkjøle og hydrolyserer den dannede rå a-metyl-2-p-anisyl-6-kinolineddiksyre-metylester som følger:

Man setter til den rå este.rholdige reaksjonsbland-

ing en oppløsning av 14 g kaliumhydroksyd i 26 ml vann og 260 ml etanol og omrører blandingen under oppvarmning inntil det har dannet seg en jevn suspensjon. Den hvite utfelling frasuges og filtratet kokes 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes oppløsningen til tørrhet. Residuet fordeles mellom eddiksyre-

etylester og vann, den vandige fase behandles med aktivkull,

surgjøres til pH 6 og ekstraheres med eddiksyreetylester. Ved tørkning og inndampning av eddiksyreetylesteroppløsningen får man den rå ot-metyl-2-p-anisyl-6-kinolineddiksyre. Etter ytter-

ligere rensning ved kromatografi og omkrystallisering fra isopropanol-etanol-dietyleter ligger smeltepunktet ved 176°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive racemisk eller optisk aktive kinolineddiksyrer og deres laverealkylestere med formel

   hvori Ar betyr en eventuelt med halogen eller med alkoksy med 1-4 C-atomer monosubstituert fenylgruppe eller en 2-tienylgruppe og R15 R2 og Y betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller en laverealkylgruppe med inntil 4 karbonatomer, samt alkalimetallsalter av karboksylsyre med formel I, karakterisert ved at enten a) en forbindelse med formel

   hvori R-^, R2 og Ar har ovennevnte betydning og X^ betyr nitrilgruppen, hydrolyseres henholdsvis alkoholyseres med vann eller en alkohol med 1-4 C-atomer, eller b) et diazoketon med formel

   hvori R-^, R2 og Ar har ovennevnte betydning, omsettes med vann eller en alkohol med 1-4 C-atomer, eller c) et aldehyd med formel

   hvori R-^, R2 og Ar har overnevnte betydning, oksyderes, eller d) et karboksylsyrederivat med formel

   hvori R-]_, R2, Y og Ar har overnevnte betydning, dekarboksyleres eller e) en magnesium-organisk forbindelse med formel

   hvori R-^, R2 og Ar har overnevnte betydning og hvori Hal betyr halogen, omsettes med karbondioksyd eller f) et amin med formel

   hvori R-^ og Y har overnevnte betydning, kondenseres med en karbonylforbindelse med formel

   hvori Ai' og R2 har overnevnte betydning eller g) et amin med formel (VII) kondenseres med en karboksylsyre med formel

   hvori R2 har overnevnte Letydning, cg et keton med formel hvori Ar har ovennevnte betydning, og hvis ønsket overføres en dannet karboksylsyre med formel I, eventuelt over et blandet anhydrid eller syrekloridet, i en laverealkylester med formel I,

   og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse og/eller, hvis ønsket, oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.