NO137901B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme triazinobenzimidazoler - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme triazinobenzimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO137901B NO137901B NO744037A NO744037A NO137901B NO 137901 B NO137901 B NO 137901B NO 744037 A NO744037 A NO 744037A NO 744037 A NO744037 A NO 744037A NO 137901 B NO137901 B NO 137901B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- atoms
- group
- bromine
- triazinobenzimidazoles
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 phenylthio- Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 2
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- YQEQQDQTXICLHM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(N(CCN(C1)C)OC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(#N)C1(N(CCN(C1)C)OC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)[N+](=O)[O-] YQEQQDQTXICLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- SQRPVROEEOBELO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-1h-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(N)=C2NC(C(=O)OC)=NC2=C1 SQRPVROEEOBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEBSCSOZIMBRB-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 PVEBSCSOZIMBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035938 sexual maturation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåte
.til fremstilling av terapeutisk ' virksomme triazino-benzimidazoler med formel I
hvori R-^ betyr en eventuelt forgrenet alkylgruppe med 1 til 18 C-atomer, en evéntuelt forgrenet alkenyIgruppe med 3 til 18 C-atomer, en cykloalkyIgruppe med 3 til 12 C-atomer, en rest med formelen
en fenalkyl- eller difenylalkyIgruppe med 1 til 6 C-atomer i alkylenresten,i
R2 betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe
på C-^ til Cg,
R-j betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor
eller brom,
R^ betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis fluor, klor eller brom, eller fenyltio-, fenylsulfinyl-, fenoksy-, etoksy-, metyl-, cyano-, nitro-, kinolinoksy-, N'-metylpiperazin eller benzoylgruppen,
R^ betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor
eller brom og
X betyr oksygen eller svovel,
med unntak av slike' forbindelser hvori Rj, R^ og R^ betyr hydrogen, X betyr oksygen og R? betyr metyl, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at et benzimidazol med formel
omsettes med et amin med formel H-^N-R-p hvori R-L har overnevnte betydning og omsettes med formaldehyd.
En hensiktsmessig utførelsesform av fremgangsmåten består i at man suspenderer eller oppløser benzimidazolet IV i et oppløsningsmiddel, tilsetter den enmolare mengde amin og tilsetter under omrøring den 2-molare til 4-molare mengde vandige formaldehydoppløsning . Man arbeider ved en temperatur mellom
0° og 80°C, fortrinnsvis mellom 20° og 40°C, imidlertid er temperaturområdet ikke kritisk. Reaksjonsproduktet går vanligvis i oppløsning og kan i denne oppløsning adskilles fra even-/ tuelt denne tilstedeværende uoppløste benzimidazol med formel■ IV, f.eks. ved filtrering. Ved oppløsningens -inndampning og behandling av residuet med et inert oppløsningsmiddel som bensin eller ved gjenutfelling, f.eks. fra metylenklorid/bensin, kan triaz.inobenzimidazolet (I) .isoleres i ren form.
Reaksjonen forløper også ved anvendelse av et under-skudd av formaldehyd under dannelse av sluttproduktet I.
^ Som oppløsningsmiddel for reaksjonen er det spesielt anvendbart måtelige eller svakt polare oppløsningsmidler, fortrinnsvis slike med lave kokepunkter som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, benzen; etere som dietyleter, diiso-propyleter og tetrahydrofuran; estere som metylacetat og etyl-acetat og ketoner som aceton eller metyletylketon. Foretrukket anvendes kloroform eller metylenklorid.
De som utgangsstoffer anvendte benzimidazoler IV kan f:eks. fremstilles ifølge den i J. Am. Chem. Soc. 56, 144 (1934-) for 2-metoksy-karbonyl-amino-benzimidazol omtalte metode ved omsetning av tilsvarende substituerte o-fenylendiaminer med S-metyl-isotiourinstoff-dikarboksylsyre-dialkylestere resp. med S-metyl-isotiourinstoff-dikarboksylsyre-di-tioalkylestere. Fremstilling av de for omsetningen nødvendige aminer foregår i henhold til de fremgangsmåter som f.eks. er kjent fra Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", 'bind 11/1, Stuttgart 1957 og fra Weygang-Hilgetag "Organisch chemisene Experimentierkunst" Leipzig 1964, side 490 - 729.
De nye triazino-benzimidazoler med formel I er verdifulle kjemoterapeutika og egner seg til bekjempelse av parasitære sykdommer hos mennesker og dyr, f.eks. ved forsøks-dyr. Disse nye forbindelser virker overfor nematoder, som f.eks. overfor forskjellige arter av Trichostrongylider og Strongylider fra nyttedyrs fordøyelseskanal. Ved siden av denne virkning overfor tarmnematoder består det også en god virkning overfor nematoder hvis utviklingsstadier har et for-bigående eller permanent opphold i andre kroppsvev eller kroppsorganer, (f.eks. lunge, muskulatur). Dessuten virker de nye forbindelser også overfor zestoder.
Spesielt utpreget er virkningen overfor mave-tarm- . strongylider, hvorav fremfor alt drøvtyggere angripes. Også hakeormer, som spesielt parasiterer hos mennesker og karnivorer omfattes av virkningen. Begge typer av parasitter fører til betraktelige sunnhets og økonomiske skader. De' nye for-bindelser kan anvendes som Anthelminthika i human- og veteri-nærmedisinen .
Farmasøytiske midler, spesielt anthelmintiske midler inneholder triazinobenzrmidazolene (I) fremstillet ifølge oppfinnelsen som virksomme stoffer, vanligvis i kon-sentrasjoner fra 2 til 95 vekt?,, i de vanlige blandinger med faste eller flytende inerte eller fysiologisk forenede hjelpe-, stoffer, som f.eks. tylose. For oral applikasjon foretrekkes 2-30 vekt?, for parenteral applikasjon 50 - 70 vekt? av et triazinobenzimidazol (I).
De virksomme stoffer appliseres sammen med egnede farmasøytiske oppløsningsmidler resp. bærestoffer, oralt eller subkutant. Til oral inngivning kommer det i betraktning suspensjoner med 1-50 vekt? virksomt stoff, fortrinnsvis 5-20 vekt? virksomt stoff eller i vann suspenderbare pulvere med 1 - 80, fortrinnsvis 40 - 70 vekt? virksomt stoff, videre pastaer eller granulater. -Til parenteral behandling tjener sterile oppløsninger.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp
av noen fremstillings- og anvendelseseksempler.
A. Fremstillingseksempler■
Eksempel 1.
25,0 g (0,084 mol) 2-metoksykarbonylaminb-5-fenyltiobenzimidazol suspenderes i 300 ml metylenklorid og blandes med 8,28 g (0,084 mol) cykloheksylamin.
Man oppvarmer til 35°C og tildrypper ved
denne temperatur langsomt 16,7 ml 35%- ig formaldehydopp-løsning. Deretter omrøres i 2 timer ved 38°C, deretter lar man da avkjøle under omrøring. Det ikke omsatte benz-
imidazol frasuges (etter tørkning 0,5 g), det vandige
sjikt adskilles og metylenkloridoppløsningén tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndampning får man en olje, som ved oppløsning.i metylenklorid og utfelling med petroleter krystalliseres ved 80 - 110°C. Utbytte: 21 g (59,4-? av det teoretiske). Smeltepunkt 118-1-20°C.
l-metoksykarbonyl-3-cykloheksyl-7-fenyltio-S-heksahydro-triazino-benzimidazol
C23H26N4°2S M°lekylvekt 422.
Beregnet: C 65,42?, H 6,16?, N 13,28?
Funnet : C 65,6 ?, H 6,6 ?, N 13,2 ?.
Eksempe l 2.
22,5 g (0,1 mol) 2-metoksykarbonylamino-4-klor-benzimidazol suspenderes i 300 ml metylenklorid og blandes med 7,3 g (0,1 mol) tert.-butylamin. Man oppvarmer til 30°C, tildrypper ved denne temperatur 20 ml 35?-ig formaldehydoppløsning og oppvarmer deretter i 2 timer ved 38°C.
Etter avkjøling adskilles det vandige sjikt og metylen-kloridfasen tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndampning får man en olje, som blir fast ved utrøring med bensin.
Utbytte: 26 g ( 80, 7% av det teoretiske). Smeltepunkt: ll4-115°C.
1-metoksykarbonyl-3-tert.-butyl-8-klor-S-heksahydro-triazinobenzimidazol
C15H19<C>1N4°2 Molekylvekt 322,5.
Beregnet: C 55,35?, H 5,86?, N 17,11?
Funnet : C 55,5 ?, H 5,9 ?, N 17,1 %.
De i følgende tabell oppførte forbindelser ble fremstillet analogt eksemplene (1) og (2).
Farmasøytisk virkning.
De virksomme stoffer appliseres oralt eller parenteralt sammen med egnede farmasøytiske oppløsningsmidler resp. bærestoffer, idet alt etter omstendigheten foretrekkes den ene eller den andre applikasjonsform. -For å fastslå virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen -gjennomføres etter valgte kjemoterapeutiske undersøkelser på sauer eller hunder. Førstnevnte infiseres eksperimentelt med larver fra Haemonchus contortus og Tri-chostrongylus colubriformis, sistnevnte med' larver av Ancylo-. stoma canium. Forsøksdyrene holdes i flislagte- bokser, som daglig renses grundig for å unngå superinfeksjoner. Etter utløp av prepatentperioden (tid mellom infeksjon og kjøns-modning av parasittene med begynnende utskillelse av former-ingsproduktet) bestemmes i modifisert McMaster-fremgangsmåte
(se Tierårtzliche Umschau 6, 209 - 210, 1951) eggtallet pr.
gram avføring (EpG). Umiddelbart deretter foregår behandlingen av dyrene, vanligvis.4 til 8 dyr pr. gruppe, minst imidlertid 2, oralt eller parenteralt, idet det appliseres en suspensjon på 0,5 til 20,0 mg/kg legemsvekt i 10 ml av en tylose-suspensjon vandig suspensjon). Hver gang på 7-, 14.
og 28. dag etter behandling fastslås igjen etter ovennevnte fremgangsmåte eggtall pr. gram avføring og endringen fast-
slås prosentuelt til utgangsverdien før behandlingen. Eventuelt foregår ved overbevisende resultat en seksjon av forsøks-dyrene og undersøkelse av fordøyelseskanalen og eventuelt tilstedeværende nematoder.
I de to etterfølgende tabeller gjengis den anthelmintiske virkning av utvalgte•stoffer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble fastslått etter overnevnte forsøksmetode. Sammenligningsmessig ér den anthelmintiske virkning to kjente forbindelser med lignende struktur anført.
De i tabellene oppførte eksempler viser overlegenheten av fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen sammen-lignet til sammenligningspreparatet, som uttrykker seg i den lavere dosis curativa minima. Overlegenheten av fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen lar seg etter valg dessuten også demonstrere deres virkning overfor mave-tarm-strongulider ved drøvtyggere resp. ankylostomer hos karnivorer.
Anvendelseskonsentrasjonen er avhengig av den valgte applikasjonsform . Den samlede vekt av doseringsen-hetene og deres innhold av virksomt stoff av forbindelsen ifølge oppfinnelsen avhenger innen- vide grenser av typen av det behandlede dyr den ønskede dose og graden av typen av parasittangrep. Por større dyr, f.eks. svin, sauer, storfe, egner det seg suspensjoner (1 - 80?, spesielt 3 - 15%) ; i vann suspenderbart pulver (1 - 80?, spesielt 40 - 70?); boli, pastaer og granulater med tilsvarende vide konsentrasjonsom-råder. Ved den parenterale behandling finner det anvendelse sterile, flytende tilberedninger (konsentrasjon 0,5 - 50?, spesielt 3 - 25?)- Tilsetningsstoffer ved faste og flytende tilberedninger er nødvendig for jevn fordeling, stabilisering og konservering frå det ene tilfellet til det annet i for-skjellig grad.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskvirksomme triazinobenzimidazoler med formelhvori R-^ betyr en eventuelt forgrenet alkylgruppe med 1 til 18 ' C-atomer, en eventuelt forgrenet alkenyIgruppe med 3 til 18 C-'atomer, en cykloalkyIgruppe med 3. til 12 C-atomer, en rest med . formelenen fenalkyl- eller difenylalkyIgruppe med 1 til 6 C-atomer i alkylenresten, R2 betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe på C-^ til Cg, R^ betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller brom, Ri! betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis fluor, klor eller brom, eller fenyltio-, fenylsulfiny1-, fenoksy-, etoksy-, metyl-, cyano-, .nitro-, kinolinoksy-, N'-metylpiper-azin- eller benzoylgruppen,R^ betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller brom ogX betyr oksygen eller svovel,med unntak av slike forbindelser hvori R3, R^ og R^ betyr hydrogen, X betyr oksygen og R2 betyr metyl, karakterisert ved at et benzimidazol. med formelomsettes med et amin med formel H2N-R-^, hvori R-^ har overnevnte betydning og omsettes med formaldehyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2356258A DE2356258A1 (de) | 1973-11-10 | 1973-11-10 | Substituierte triazino-benzimidazole und ihre herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO744037L NO744037L (no) | 1975-06-09 |
| NO137901B true NO137901B (no) | 1978-02-06 |
| NO137901C NO137901C (no) | 1978-05-16 |
Family
ID=5897767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO744037A NO137901C (no) | 1973-11-10 | 1974-11-08 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme triazinobenzimidazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3997534A (no) |
| JP (1) | JPS5077397A (no) |
| AT (1) | AT342609B (no) |
| BE (1) | BE822073A (no) |
| BG (1) | BG22079A3 (no) |
| CA (1) | CA1032940A (no) |
| CH (1) | CH575949A5 (no) |
| CS (1) | CS178181B2 (no) |
| DD (1) | DD116044A5 (no) |
| DK (1) | DK584474A (no) |
| EG (1) | EG11595A (no) |
| ES (1) | ES431641A1 (no) |
| FR (1) | FR2250535B1 (no) |
| GB (1) | GB1492772A (no) |
| HU (1) | HU170984B (no) |
| IE (1) | IE40108B1 (no) |
| IL (1) | IL45979A (no) |
| IT (1) | IT1049327B (no) |
| LU (1) | LU71252A1 (no) |
| NL (1) | NL7414411A (no) |
| NO (1) | NO137901C (no) |
| PL (1) | PL95444B1 (no) |
| RO (1) | RO66563A (no) |
| SE (1) | SE7414055L (no) |
| SU (1) | SU686619A3 (no) |
| ZA (1) | ZA747183B (no) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2016521A (en) * | 1935-10-08 | Condensation product of the cya | ||
| NL7306624A (no) * | 1972-05-18 | 1973-11-20 |
-
1974
- 1974-10-31 CS CS7445A patent/CS178181B2/cs unknown
- 1974-11-01 IL IL45979A patent/IL45979A/xx unknown
- 1974-11-05 ES ES431641A patent/ES431641A1/es not_active Expired
- 1974-11-05 NL NL7414411A patent/NL7414411A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-05 HU HU74HO00001736A patent/HU170984B/hu unknown
- 1974-11-05 BG BG28111A patent/BG22079A3/xx unknown
- 1974-11-06 CH CH1487074A patent/CH575949A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-07 US US05/521,899 patent/US3997534A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-08 CA CA213,324A patent/CA1032940A/en not_active Expired
- 1974-11-08 LU LU71252A patent/LU71252A1/xx unknown
- 1974-11-08 AT AT896174A patent/AT342609B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-08 DK DK584474A patent/DK584474A/da unknown
- 1974-11-08 SE SE7414055A patent/SE7414055L/xx unknown
- 1974-11-08 DD DD182241A patent/DD116044A5/xx unknown
- 1974-11-08 NO NO744037A patent/NO137901C/no unknown
- 1974-11-08 ZA ZA00747183A patent/ZA747183B/xx unknown
- 1974-11-08 RO RO7480451A patent/RO66563A/ro unknown
- 1974-11-08 IT IT29262/74A patent/IT1049327B/it active
- 1974-11-08 IE IE2302/74A patent/IE40108B1/xx unknown
- 1974-11-09 JP JP49128586A patent/JPS5077397A/ja active Pending
- 1974-11-09 EG EG495/74A patent/EG11595A/xx active
- 1974-11-09 PL PL1974175464A patent/PL95444B1/pl unknown
- 1974-11-10 SU SU742077870A patent/SU686619A3/ru active
- 1974-11-11 GB GB48770/74A patent/GB1492772A/en not_active Expired
- 1974-11-12 BE BE150405A patent/BE822073A/xx unknown
- 1974-11-12 FR FR7437303A patent/FR2250535B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1032940A (en) | 1978-06-13 |
| SU686619A3 (ru) | 1979-09-15 |
| BG22079A3 (no) | 1976-11-25 |
| US3997534A (en) | 1976-12-14 |
| HU170984B (hu) | 1977-10-28 |
| IL45979A0 (en) | 1975-02-10 |
| CH575949A5 (no) | 1976-05-31 |
| IE40108B1 (en) | 1979-03-14 |
| ES431641A1 (es) | 1976-11-01 |
| IT1049327B (it) | 1981-01-20 |
| NL7414411A (nl) | 1975-05-13 |
| CS178181B2 (no) | 1977-08-31 |
| AT342609B (de) | 1978-04-10 |
| JPS5077397A (no) | 1975-06-24 |
| SE7414055L (no) | 1975-05-12 |
| NO744037L (no) | 1975-06-09 |
| DD116044A5 (no) | 1975-11-05 |
| FR2250535A1 (no) | 1975-06-06 |
| AU7513274A (en) | 1976-05-13 |
| IE40108L (en) | 1975-05-10 |
| DK584474A (no) | 1975-07-14 |
| BE822073A (fr) | 1975-05-12 |
| ATA896174A (de) | 1977-08-15 |
| FR2250535B1 (no) | 1978-07-21 |
| RO66563A (ro) | 1982-02-26 |
| IL45979A (en) | 1978-12-17 |
| EG11595A (en) | 1979-03-31 |
| GB1492772A (en) | 1977-11-23 |
| NO137901C (no) | 1978-05-16 |
| ZA747183B (en) | 1975-12-31 |
| PL95444B1 (pl) | 1977-10-31 |
| LU71252A1 (no) | 1976-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL85278B1 (no) | ||
| JP7205830B2 (ja) | 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| US3879532A (en) | Control by isoxazoles of endoparasitic nematodes | |
| EP0174464B1 (de) | Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate | |
| EP1913009A1 (en) | Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof | |
| BRPI0620530A2 (pt) | sais e misturas de 9-oxioacridona-10-ácido acético e 1-alquilamina-1-deoxipolióis, composições farmacêuticas e métodos para tratamento | |
| US3824233A (en) | Anthelmintic phenylhydrazones | |
| EP0420804A2 (de) | Anthelmintika | |
| WO2019245590A1 (en) | Chemical compounds | |
| US4076824A (en) | Anthelmintic oxadiazolinone derivatives | |
| US3686110A (en) | 1-oxybenzimidazoles | |
| CN1349404A (zh) | 多环2－氨基噻唑体系在预防或治疗肥胖的药物制备中的用途 | |
| NO137901B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme triazinobenzimidazoler | |
| EP2874628A2 (en) | Salts and hydrates of antipsychotics | |
| DE2509168A1 (de) | Neue nitroimidazole | |
| US3705174A (en) | Polyhaloalkyl benzimidazoles | |
| EP0420805A2 (de) | Anthelmintika | |
| JPS60123419A (ja) | 製薬組成物 | |
| US2920013A (en) | Anthelmintic compositions containing nitrostilbenes and method of using | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| EP0007616B1 (de) | Isothiocyanobenzthiazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Anwendung in anthelmintischen Mitteln | |
| US3784633A (en) | Imidazolinyl-ethyl-dithiocarbamic acid esters | |
| JPS63307877A (ja) | 強心三環式イミダゾロン類 | |
| DE2624856A1 (de) | 2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3226292A (en) | Bis(tripropyltin) oxide anthelmintic composition and method of using same |