NO137124B - Fremgangsm}te for fremstilling av morfolinderivater. - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av morfolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO137124B NO137124B NO76762973A NO762973A NO137124B NO 137124 B NO137124 B NO 137124B NO 76762973 A NO76762973 A NO 76762973A NO 762973 A NO762973 A NO 762973A NO 137124 B NO137124 B NO 137124B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- morpholine
- mixture
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N ethanolamine-o-sulfate Chemical compound NCCOS(O)(=O)=O WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DJOGZXNBSUIGKG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OC1 DJOGZXNBSUIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- COMXZAIDKIXIKT-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OCCNCC1=CC=CC=C1 COMXZAIDKIXIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAIBSLGEKNOIJR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(OCC2OCCNC2)=C1 CAIBSLGEKNOIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCDUOMJRACHMF-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-2-ylmethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 KBCDUOMJRACHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCZCAJLZOBIBE-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-yloxymethyl)morpholine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OCC1CNCCO1 AQCZCAJLZOBIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBLNBCFCXAZGW-UHFFFAOYSA-N 2-(phenoxymethyl)morpholine Chemical compound C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1 OFBLNBCFCXAZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZYMJBRMYHDQI-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)NCCOS(O)(=O)=O JIZYMJBRMYHDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZGLFAYAIFYAI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dimethylphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCC2OCCNC2)=C1 PVZGLFAYAIFYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBMCRRQNCBJQP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dimethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC1OCCNC1 VBBMCRRQNCBJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWXNQIWNDSHQK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenoxy)methyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 RYWXNQIWNDSHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical group CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUROPRTMCQLIS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 CHUROPRTMCQLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMNCOIUUGRFQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 VUMNCOIUUGRFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXLVYMWZOAGBI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SDXLVYMWZOAGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTYVJVIAZQLRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-propan-2-yloxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound C(C)(C)OC1=C(OCC2CNCCO2)C=CC=C1 LDTYVJVIAZQLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXANZBNZUHNWBR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-propoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 UXANZBNZUHNWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJAZIQXEVIHPS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OCCNC2)=C1 XGJAZIQXEVIHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDQOUDOOAATJB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenoxy)methyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(OCC2OCCNC2)=C1 QPDQOUDOOAATJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCGYCLBMTBEQQM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=CC(OCC2OC2)=C1 UCGYCLBMTBEQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNKPKSMPXZPEE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methylphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2OCCNC2)=C1 URNKPKSMPXZPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWYNRKIVGWHEG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OCCNC1 ILWYNRKIVGWHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIIBXDVKCDHMA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCC1OCCNC1 CPIIBXDVKCDHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av morfolinderivater som er i besittelse av verdifulle terapeutiske egenskaper, f.eks. sentralnerve-depressive og tymoleptiske egenskaper.
I britisk patent 1.138.405 er beskrevet visse nye morfolinderivater som er i besittelse av de ovennevnte verdifulle terapeutiske egenskaper, og i patentet er også beskrevet visse fremgangsmåter for fremstilling av nevnte morfolinderivater. De i patentet angitte kjemiske fremgangsmåter er beheftet med den ulempe at de omfatter bruk av et kompleks metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid som er farlig å bruke på grunn av brann-og/eller eksplosjonsfaren, særlig ved anvendelse i store mengder som er egnet for kommersiell fremstilling.
Det er nu funnet at nevnte morfolinderivater, som er i besittelse av verdifulle terapeutiske egenskaper, hensiktsmessig kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer under betingelser som ikke medfører fare på grunn av brann- og/eller eksplosjonsrisiko ved anvendelse i store mengder.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av morfolinderivater med formelen:
hvor X betyr et fenyl- eller naftylradikal som er usbustituert, eller et fenylradikal som er substituert med en eller to substitue.nter valgt fra halogena tomer, alkyl-, alkoksy- og alkyl-tioradikaler med hver opptil 10 karbonatomer, fenyl- og fenoksy-
radikaler og fenylalkoksyradikaler med opptil 10 karbonatomer, eller X betyr et indanyl- eller tetrahydronaftylradikal, og syreaddisjonssaltene derav. Fremgangsmåten karakteriseres ved at et epoksyd med formelen: hvor X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor Z betyr et halogenatom eller et sulfonyloksyradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, i nærvær av en base, hvorefter, hvis et syreaddisjonssalt ønskes, morfolinderivatet i fri baseform, omsettes med en syre.
Den sistnevnte fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan ut-føres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. vann, eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol eller etylenglykol, eller en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, eller en blanding av hvilke som helst av de ovennevnte oppløsningsmidler, f.eks. vandig etanol, vandig metanol, vandig dioksan eller to-fase-systemet vann-toluen; den kan utføres ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur, f.eks. ved en temperatur på opp til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet, f.eks. ved en temperatur mellom 0 og 100°C, f.eks. mellom 40 og 60°C; og den kan utføres i nærvær av en base f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, f.eks. natrium-, kalium- eller barium-hydroksyd.
Et egnet syreaddisjonssalt av forbindelsen med formelen Nl^-Cf^ • CI^-Z er f.eks. et salt med en mineralsyre, f.eks. et hydroklorid, hydrobromid eller sulfat.
Særlig verdifulle forbindelser med formelen Nt^-CH.^-CH^j-Z og syreaddisjonssalter derav er f.eks. 2-aminoetylhydrogensulfat og 2-kloretylamin-hydroklorid.
De foretrukne betingelser for utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er som følger: I trinn 1 holdes en blanding av en ekvivalent av et epoksyd med formelen:
hvor X har de ovenfor angitte betydninger, mer enn en ekvivalent, f.eks. mellom 3 og 20 ekvivalenter, så som 10 ekvivalenter, av en forbindelse med formelen:
hvor Z har de ovenfor angitte betydninger, f.eks. 2-aminoetyl-hydrogensulfat, og omtrentlig det samme antall ekvivalenter av en base, f.eks. natriumhydrid, som ekvivalenter av forbindelsen med formelen:
sammen med et vandig fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. vandig etanol, vandig metanol eller vandig dioksan, ved én temperatur mellom 0 og 100°C, f.eks. mellom 40 og 50°C, i minst 30 minutter, f.eks. i 1 time. I trinn 2 tilsettes et betraktelig overskudd av base, f.eks. minst 10 ekvivalenter, så som 18 ekvivalenter av f.eks. natriumhydroksyd, og blandingen holdes ved en temperatur mellom 0 og 100°C, f.eks. mellom 40 og 55°C i en tid på opptil 30 dager, avhengig av temperaturen. Ved f.eks. en temperatur på mellom 40 og 55°C holdes blandingen henholdsvis i mellom 72 og 12 timer. Det basiske produkt skilles fra ikke-basisk materiale og isoleres og renses derefter på vanlig måte.
Særlig foretrukne forbindelser er de hvor X betyr et fenylradikal som bærer som enkel substituent i 2-stillingen, et halogenatom, f.eks. et kloratom, eller et alkyl-, alkoksy- eller alkenyloksy-radikal som hver ikke inneholder mer enn 6 karbonatomer, f.eks. et metyl-, etyl-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy- eller allyloksy-radikal eller et fenyl- eller fenoksy-radikal.
Den særlig foretrukne forbindelse som & r i besittelse
av tymoleptisk aktivitet er 2-(o-etoksyfenoksymetyl)morfolin.
Den særlig foretrukne forbindelse som er i besittelse
av sentralnerve-depressiv aktivitet og som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er 2-(m-metoksyfenoksymetyl)-morfolin.
Andre særlige derivater som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er f.eks. 2-(naft-l-yloksymetyl)-morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 161°C), 2-(o-metoksyfenoksymetyl)-morfolin (oksalat sm.p. 192-194°C), 2-(o-fenoksyfenoksymetyl)-morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 158-160°C), 2-(o-tolyloksymetyl)-morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 119°C), 2-(o-n-propoksyfenoksy-metyl) morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 133-135°C), 2-fenoksymetyl-morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 132-134°C), 2-(p-metoksyfenoksy-metyl) morfolin (hydrogenoksalat, sm.p. 146-149,5°C), 2-(2,6-dimetoksyfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 153-156°C), 2-(o-hydroksyfenoksymetyl)morfolin (sm.p. 157-158°C), 2-(o-n-heptyl-oksyfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 97-99°C), 2-(o-isopropoksyfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat 1CH30H
sm.p. 96-103°C), 2-(o-allyloksyfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat, sm.p. 115-118°C), 2-(o-klorfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 143°C), 2-(o-allylfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 87-94°C), 2-(o-fenylfenoksymetyl)morfolin (hydroklorid sm.p. 159-163°C), 2-(m-tolyloksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 157-160°C), 2-(5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yloksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 186-189°C), 2-(m-klor-fenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 144-147°C), 2-(m-fenoksyfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 132-134°C), 2-(3,5-dimetylfenoksymetyl)morfolin (hydroklorid sm.p. 156-158°C), 2-(2,5-dimetylfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 118-119°C), 2-(m-etoksyfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 155-157°C).og 2-(p-klorfenoksymetyl)morfolin (hydrogenoksalat sm.p. 164°C) og syreaddisjonssaltene derav.
De 9 sistnevnte forbindelser beskrevet ovenfor er nye forbindelser som ikke er spesielt angitt i britisk patent 1.138.405.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen (ytterligere.
Eksempel 1
En blanding av urenset (83%) 1,2-epoksy-3-(o-etoksy-fenoksy)propan (19,4 g) 2-aminoetyl-hydrogensulfat (70,5 g), natriumhydroksyd (40,0 g), etanol (400 ml) <p>g vann (200 ml) om-røres ved 60°C i 18 timer og inndampes derefter til tørrhet. Residuet oppløses i vann (200 ml) og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml dietyleter hver gang. De samlede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Råproduktet (21,5 g) oppløses i isopropanol (20 ml), konsentrert vandig saltsyre (10,5 ml) og etylacetat (75 ml) tilsettes, og blandingen avkjøles. Blandingen filtreres, og man får således som fast produkt 2-(o-etoksyfenoksymetyl)morfolin-hydroklorid, sm.p. 179-182°C (8,6 g, 38% utbytte basert på totalt anvendt epoksyd).
Eksempel 2
En blanding av urenset (83%) 1,2-epoksy-3-(o-etoksy-fenoksy)propan (10 g) 2-kloretylamin-hydroklorid (23,2 g) , natriumhydroksyd (20 g), etanol (200 ml) og vann (100 ml) holdes ved 60-65°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres med konsentrert vandig saltsyre, etanolen fjernes ved destillasjon,
og den gjenværende vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat (100 ml), og ekstrakten kastes. Det vandige lag gjøres basisk med vandig natriumhydroksydopp.løsning og ekstraheres to ganger med eter (200 ml hver gang). De samlede ekstrakter tørres med vann-fritt magnesiumsulfat og inndampes derefter til tørrhet. Man får således en urenset base (6,0 g), hvorav 2,0 g kromatograferes på silikagel (100 g) under anvendelse av først kloroform og derefter en 10% volum/volum oppløsning av metanol i kloroform som elueringsmiddel. Elueringens forløp følges ved tynnskiktkromatografi. De passende fraksjoner av eluatet samles og inndampes til tørrhet, og residuet oppløses i etylacetat (15 ml).
En 10% vekt/volum oppløsning av hydrogenklorid i isopropanol tilsettes dråpevis inntil oppløsningen er sur, og oppløsningen av-kjøles og filtreres. Man får således 2-(o-etoksyfenoksymetyl)-morfolin-hydroklorid, sm.p 179-183°C (0,35 g) .
Eksempel 3
En oppløsning av urenset (86,1%) 1,2-epoksy-3-(m-metoksy-fenoksy)propan (52,3 g) i metanol (250 ml) settes til en oppløsning av 2-aminoetyl-hydrogensulfat (352,5 g) i 70% vekt/volum vandig natriumhydroksydoppløsning (141 ml) og blandingen omrøres kraftig ved 55°C i 1 time. Ytterligere 70% vekt/volum vandig natriumhydroksyd-oppløsning (250 ml) tilsettes, og blandingen omrøres kraftig ved 55°C i 12 timer. Toluen (500 ml) og vann (1 1) tilsettes, blandingen om-røres kraftig, og toluenlaget fraskilles og ekstraheres med vandig 2N svovelsyre (500 ml). Den sure ekstrakt gjøres alkalisk med vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres 2 ganger, med toluen (300 ml hver. gang) . De samlede toluenekstrakter vaskes med vann og inndampes til tørrhet under redusert trykk,, og residuet (50,3 g) destilleres. Man får.således 2-(m-metoksyfenoksymetyl)-morfolin (41,3 g, 74% basert på totalt anvendt epoksyd), k.p. 114°C/0,02 mm Hg.
Eksempel 4
En oppløsning av 1,2-epoksy-3-(passende substituert fenoksy)propan (1 ekvivalent) , 2-aminoetyl-hydrogensulfat (3 ekvivalenter) og natriumhydroksyd (3 ekvivalenter) i en blanding av vann (5 ml for hvert gram natriumhydroksyd) og dioksan (8 ml for hvert gram natriumhydroksyd) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Natriumhydroksyd (10 ekvivalenter i form.av en 70% vekt/volum vandig oppløsning) tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen avkjøles og ekstraheres 2 ganger med toluen, og de samlede toluenekstrakter ekstraheres 2 ganger med vandig 2N svovelsyre. De samlede sure ekstrakter gjøres alkaliske med vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres 2 ganger med toluen. De samlede toluenekstrakter vaskes med vann, og toluenet fjernes ved avdampning under redusert trykk. Residuet oppløses i etylacetat, og opp-løsningen kromatograferes på en silikagelkolonne, først ved anvendelse av etylacetat og derefter en blanding av etylacetat og etanol (4:1 volum/volum) som elueringsmiddel. Elueringens forløp følges ved tynnskiktkromatografi, og de passende fraksjoner av eluatet samles og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i metanol, og oppløsningen settes til en oppløsning av oksalsyre i metanol. Etylacetat tilsettes, og blandingen avkjøles inntil krystallisasjonen er fullstendig. Blandingen filtreres, og det faste produkt vaskes med etylacetat og tørres.
De følgende 2-aryloksymetylmorfolin-hydrogenoksalat-salter erholdes ved den generelle metode beskrevet ovenfor:
Det som utgangsmateriale anvendte 1,2-epoksy-3-.(passende substituert fenoksy)propan kan erholdes som følger: En oppløsning av en passende substituert fenol (1 ekvivalent) , epiklorhydrin (1,5 ekvivalenter) og natriumhydroksyd
(1,2 ekvivalenter) i vann (10 ml for hvert gram natriumhydroksyd)
omrøres ved 20°C i 16 timer. Blandingen ekstraheres to ganger med etylendiklorid, og de samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Det urensede epoksyd som erholdes som et oljeaktig residuum, anvendes uten ytterligere rensning. Mengden av epoksyd i råmaterialet kan beregnes ved tilsetning av en kjent mengde av en oppløsning av vandig saltsyre i dioksan til en viss mengde av det urensede epoksyd, og mengden av saltsyre som forbrukes, be-
regnes ved titrering av overskuddet av saltsyre mot metanolisk natriumhydroksydoppløsning.
Eksempel 5
En oppløsning av natriumhydroksyd (12 g) i vann (50 ml)
settes dråpevis til en suspensjon av 2-metylaminoetyl-hydrogen-
sulfat (21,3 g) og 1,2-epoksy-3-(o-etoksyfenoksy)propan (10 g)
i etanol (100 ml), og blandingen omrøres og oppvarmes under til-bakeløpsk jøling i 24 timer. Blandingen avkjøles og surgjøres med vandig saltsyre, etanolen fjernes ved avdampning under redusert trykk, og vann (100 ml) tilsettes. Blandingen filtreres, og filtratet vaskes med etylacetat (100 ml) og gjøres derefter alkalisk med vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ekstra-
heres 2 ganger med etylacetat (100 ml hver gang), og de samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i minimal mengde etylacetat og en oppløsning av hydrogenklorid i isopropanol tilsettes inntil et overskudd av syre er til stede.
Blandingen avkjøles og filtreres, og det faste produkt vaskes med etylacetat og tørres. Man får således 2-(o-etoksyfenoksymetyl)-4-metylmorfolin-hydroklorid, sm.p. 137°C.
Eksempel 6
En blanding av 1,2-epoksy-3-(o-etoksyfenoksy)propan
(3,0 g), 2-benzylaminoetyl-hydrogensulfat (11,6 g), natriumhydroksyd (2,0 g), etanol (20 ml) og vann (7,5 ml) oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 90 minutter. En oppløsning av natriumhydroksyd (2,0 g) i vann (5 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-
kjøling i 16 timer. Oppløsningen avkjøles, vann (60 ml) tilsettes og blandingen ekstraheres 2 ganger med etylacetat (100 ml hver gang).
De samlede ekstrakter ekstraheres 2 ganger med vandig 2N saltsyre
(50 ml hver gang) og de samlede ekstrakter gjøres alkaliske med vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres derefter 2 ganger
med etylacetat (50 ml hver gang). De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet (6,0 g) oppløses i etylacetat og kromatograferes på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Kromatograferingens forløp følges ved hjelp av tynnskiktkromatografi, og de passende fraksjoner av eluatet samles og inndampes til tørrhet. Residuet (1,2 g) opp-løses i metanol (30 ml), og oppløsningen settes til en opp-løsning av oksalsyre (0,4 g) i metanol (30 ml). Etylacetat tilsettes, og blandingen avkjøles og filtreres. Det faste produkt vaskes med etylacetat og tørres, og man får således 4-benzyl-2-(o-etoksyfenoksymetyl)morfolin-hydrogenoksalat, sm.p. 163-167°C .
Det som utgangsmateriale anvendte 2-benzylaminoetyl-hydrogensulfat kan fremstilles som følger: En blanding av 2-benzylaminoetanol (30,2 g) og svovelsyre (19,6 g) oppvarmes ved 160°C under redusert trykk (15 min.) i 2 timer. Blandingen avkjøles, det faste residuum oppløses i vann (30 ml), metanol (300 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling inntil man får en klar oppløsning. Oppløsningen avkjøles og filtreres derefter, og man får således som fast residuum 2-benzylaminoetyl-hydrogensulfat (20 g), sm.p. 244-246°C.
2-aminoetyl-hydrogensulfat, en kjent forbindelse kan også hensiktsmessig fremstilles ved en tilsvarende fremgangsmåte fra 2-aminoetanol.
Eksempel 7
.Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 gjentas under anvendelse av det passende 1,2-epoksy-3-fenoksypropan og enten 2-aminoetyl-hydrogensulfat eller 2-isopropylaminoetyl-hydrogensulfat som utgangsmaterialer, idet produktet omdannes til det passende hydroklorid- eller hydrogenoksalat-salt på vanlig måte, og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 8
En blanding av urenset (81,5%) 1,2-epoksy-3-(o-etoksyfenoksy)-propan (47,6 g), metanol (60 ml), 2-aminoetylhydrogensulfat (141 g)
og 74% vekt/volum vandig natriumhydroksydoppløsning (51 ml) omrøres ved 25°C i 2 timer. Forbindelsen 2-[3-(o-etoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl]aminoetylhydrogensulfat som således dannes som mellomprodukt, isoleres ikke, men ringsluttes in situ ved tilsetning av en ytterligere mengde natriumhydroksydoppløsning (45 ml) og oppvarmning under om-røring til 50°C i 25 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med 3 porsjoner eter. Den samlede eterekstrakt vaskes med 50% vekt/volum saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat, og eteren avdampes under redusert trykk. Det oljeaktige residuum be-handles med eterisk hydrogenklorid, og det resulterende faste stoff )
(sm.p. 180°C) omkrystalliseres fra etanol for å gi 2-(o-etoksy-fenoksy-metyl)morfolin-hydroklorid, sm.p. 186-187°C.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av morfolinderivater med formelen
hvor X betyr et fenyl- eller naftylradikal som er usubstituert,
eller et fenylradikal som er substituert med en eller to sub-stituenter valgt fra halogenatomer, alkyl-, alkoksy- og alkyl-tioradikaler med hver opptil 10 karbonatomer, fenyl- og fenoksy-radikaler og fenylalkoksyradikaler med opptil 10 karbonatomer,
eller X betyr et indanyl- eller tetrahydronaftylradikal, og syre-addis jonssaltene derav,
karakterisert ved at et epoksyd med formelen
hvor X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor Z hetyr et halogenatom eller et sulfonyloksyradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, i nærvær av en base, hvorefter, hvis et syreaddisjonssalt ønskes, morfolinderivatet i fri baseform,
omsettes med en syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det som base anvendes natriumhydroksyd .
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det som forbindelse med formel NI^ ' Cf^ • CI^-Z anvendes etanolaminsulf at.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen av epoksydet med formelen:
med forbindelsen med formelen NH2-CH2- CU^- Z utføres under anvendelse av mer enn en ekvivalent av forbindelsen med formelen NH2~CH2 "CH2~Z Pr" ekvivalent epoksyd sammen med omtrentlig det samme antall ekvivalenter base som ekvivalenter av forbindelsen med formelen N^-CI^-CI^-Z i et vandig fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 100°C i minst 30 minutter, hvorefter det tilsettes ytterligere minst 10 ekvivalenter base, og blandingen holdes ved en temperatur mellom 0 og 100°C i opptil 30 dager.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO762973A NO137124C (no) | 1969-06-20 | 1976-08-30 | Fremgangsm}te for fremstilling av morfolinderivater |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3125569 | 1969-06-20 | ||
| GB5013069A GB1260886A (en) | 1969-06-20 | 1969-06-20 | Process for aryloxymethylmorpholine derivatives |
| NO2395/70A NO135939C (no) | 1969-06-20 | 1970-06-19 | |
| NO762973A NO137124C (no) | 1969-06-20 | 1976-08-30 | Fremgangsm}te for fremstilling av morfolinderivater |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762973L NO762973L (no) | 1970-12-22 |
| NO137124B true NO137124B (no) | 1977-09-26 |
| NO137124C NO137124C (no) | 1978-01-04 |
Family
ID=27448803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762973A NO137124C (no) | 1969-06-20 | 1976-08-30 | Fremgangsm}te for fremstilling av morfolinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO137124C (no) |
-
1976
- 1976-08-30 NO NO762973A patent/NO137124C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO762973L (no) | 1970-12-22 |
| NO137124C (no) | 1978-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0002097B1 (en) | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4581456A (en) | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof | |
| US4360519A (en) | Analgesic method using a morpholine compound | |
| SU1155157A3 (ru) | Способ получени 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ )тиофенов или их солей | |
| US3712890A (en) | Process for making 2-aryloxymethyl morpholines | |
| NO175778B (no) | Azetidiner | |
| KR100415038B1 (ko) | 신규트리시클릭유도체,그제조방법,광학적활성또는라세미콜키신과티오콜키신및이들의유사체또는유도체및그중간체를제조하기위한이들의용도 | |
| US2628973A (en) | Aryloxyacetates of basically substituted arylakanols and derivatives thereof | |
| US3954794A (en) | Heterocyclic compounds | |
| NO137124B (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av morfolinderivater. | |
| US2786845A (en) | Isomeric mixtures of 6-methyl-5-chloro-and 7-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquino-line derivatives | |
| US3857839A (en) | For cyclising 1-aryloxy-3 beta-substituted ethylamino-2-propanols | |
| US4152334A (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| NO130329B (no) | ||
| CA1142178A (en) | Process for the synthesis of vincadifformine and relatd derivatives | |
| GB1594450A (en) | 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| US4409218A (en) | Analgesic method | |
| JPS5815969A (ja) | 新規の１−（３′，４′−メチレンジオキシフエニル）プロパン−２−オ−ルの１−位アミノ誘導体、その製法及びこれを含有する鎮痛剤 | |
| US3450719A (en) | Substituted 2,7-dioxaspiro(4,4)nonanes | |
| US4992568A (en) | Synthesis of benzofurans | |
| US2921080A (en) | Process for making 5-cyano-2-allyl-pyrrolidines and products therefrom | |
| US4931558A (en) | Processes for preparing intermediates of picenadol | |
| NO134767B (no) | ||
| SU382287A1 (ru) | Способ получения производных морфолина |