NO136249B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for isomerisering av halogensubstituerte 9 - (3' - dialkylamino -propyliden) - tioxantener.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for isomerisering av halogensubstituerte 9-(3'-dialkylamino-propyliden)-tioxantener med den generelle formel:

i hvilken de aromatiske ringer er asymme-trisk halogensubstituert og Y er en dial-kylaminogruppe.

Den med symbolet Y angitte dialkyl-aminogruppe er fortrinnsvis en dimethyl-aminogruppe.

Forbindelser med foran angitte form-ler foreligger i to steriske former. Da disse to isomere i biologisk henseende ofte ikke er likeverdige, er muligheten for overfø-ring fra den ene til den annen form av stor teknisk interesse. Som eksempel skal nevnes 2-klor-9- (æ-dimetylamino-propyliden)-tioxantenet. Ved dette er den høyere smeltede isomer (s.p. 98—99°; hydroklorid s.p. 225° korrekt), som betegnes som trans-isomer, den biologisk aktive substans som kan anvendes som beroligende middel eller antiemeticum, mens den lavere smel-tende isomer (hydroklorid s.p. 209°), som betegnes som cis-isomeren, har forstyr-rende egenskaper og bare oppviser denne aktivitet i liten grad. Det er kjent at visse isomer iseringer kan gjennomføres ved hjelp av sure agentier.

Man har nå oppdaget at isomeriseringen av disse forbindelser kan forårsakes ved sterkt basiske midler, hvorved uansett fra hvilken side av isomeriseringsblandin-gen man utgår, isomeriseringen alltid fø-rer til et sluttprodukt med omtrent like an-deler av de to dsomere. Innvirkningen av sterke baser på forbindelser med den foran nevnte generelle formel har dog til følge en avspaltning av aminogruppen og en forhartsing av reaksjonsproduktet. Det ble nå videre funnet at disse spaltningsreak-sjoner ikke eller bare i liten grad opptrer når man gjennomfører isomeriseringen i nærvær av et overskudd av den base som tilsvarer den tertiære aminogruppe og i nærvær av et polart oppløsningsmiddel, hvorved avspaltningen av aminogruppen og opptreden av syreuoppløselige polymeri-sater undertrykkes.

Ifølge en fremgangsmåte som er be-skrevet i norsk patent nr. 92 660 atskilles forbindelser ved fraksjonert krystallise-ring. Ifølge foreliggende oppfinnelse over-føres derimot Isomere av farmakologisk mindre betydning ved isomerisering i cis-trans-isomerlikevekt, hvorved de farmakologisk verdifulle komponenter anrikes.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres følgelig ved at man behandler en forbindelse med foran angitte generelle formel 1 form av de rene isomere eller i form av en dsomerblanding med en isomer i overskudd i nærvær av et polart oppløsningsmiddel og den base som tilsvarer dialkylaminogruppen, med et sterkt basisk middel. Isomeriseringen fører til en likevekt av like deler av isomerene. Eltter atskillelse av den ene isomer fra blandin-gen kan den tilbakeblivende isomer påny underkastes isomeriseringen, og slik kan en langtgående omdannelse til det ønskede produkt oppnåes.

Som sterkt basisk middel anvendes med fordel hydroxydene eller alkoholatene av alkalimetallene i et polart oppløsnings-middel, hensiktsmessig lavere alkoholer, særlig metanol. En blanding av alkaliamid og dimetylformamid vil også egne seg. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjen-nomføres ved 60—180° C. Ved lavere temperaturer forløper reaksjonen for lang-somt, ved høyere temperaturer inntrer sterk farging av reaksjonsoppløsningen. Den for tilbaketrengning av spaltingen nødvendige base anvendes fordelaktig i et 5- til 10-gangers molart overskudd.

Eksempel 1. 3 g cis-2-klor-9-(o)-dlmetylamino-propyliden)-tioxanten (s.p. for hydrokloridet 209°) oppvarmes med en oppløsning av 0,5 g natrium i 20 ml metanol i nærvær av 5 ml dimetylamin i 12 timer i lukket kar til 60°. Man damper av oppløsningsmidlet, tar resten opp i 30—40 ml eter, vasker eteren alkalifri med vann og avdamper eteren etter tørking over natriumsulfat. Den sirupslignende rest inneholder 1,4 til 1,5 g trans-2-klor-9-(co-dimetylamino-propyliden)-tioxanten ved siden av 1,5 g av cis-isomeren. For isoleringen av den krystalli-sasjonsvilllge trans-isomer fortynnes med 4,5 ml petroleter med kokeområde 80—110° og overlates til krystallisasjon 3—4 dager i isskap. Etter omkrystalliseringen av rå-krystallisatet fra 1,5 til 2 ml metanol får man 0,75 g trans-2-klor-9-(æ-dimetyl-amino-propyliden)-tioxanten med smelte-punkt 98°. Eksempel 2. 4 g cis-trans-isomerblanding av 2-klor-9-(co-dimetylamino-propyliden)-tioxan-ten med et innhold på 20 pst. av transfor-bindelsen oppvarmes i nærvær av 0,15 g natriumhydroxyd, 6 ml dimetylamin og 25 ml metanol i 5 timer i trykkrør til 110°. Etter fordapmning av oppløsningsmidlet får man en sirupslignende rest, som inneholder 42 pst. av trans-isomeren (infra-rødanalyse). For isolering av krystallisert trans-2-klor-9-(cu-dimetylamino-propyliden)-tioxanten går man frem som be-skrevet i eksempel 1.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for isomerisering av halogensubstituerte 9-(3'-dialkylamino-propyliden)-tioxantener med den generelle f nrm ol i hvilken de aromatiske ringer er symme-trisk halogensubstituert og Y er en dial-kylaminogruppe, karakterisert ved at man behandler de rene isomere av disse derivater eller en isomerblanding med en isomer i overskudd med et sterkt basisk middel, fortrinnsvis med et hydroxyd eller et alkoholat av et alkalimetall, ved en tem-peratur på 60—180° C, i nærvær av et polart oppløsningsmiddel, f. eks. en alkohol, fortrinnsvis metylalkohol, og et overskudd av den base som tilsvarer dialkylaminogruppen.

2. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at man som utgangsforbindelse anvender 2-klor-9- (æ-ddmetylamino-propyliden) -tioxan-ten.