NO136195B

NO136195B -

Info

Publication number: NO136195B
Application number: NO4340/72A
Authority: NO
Inventors: M Nussim; E Levy; J Naiman
Original assignee: Plantex Ltd
Priority date: 1971-12-01
Filing date: 1972-11-27
Publication date: 1977-04-25
Also published as: SE7513881L; GB1406307A; NO136195C; DK132703C; SE407061B; OA04279A; BE792122A; IE37186B1; DK132703B; KE2660A; IE37186L; HK45676A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 2 ,.4r-dd;amino-5 -benzy-lpyr imidiner .■

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 2,i+-diamino-5-benzylpyrimidiner av generell

-formel I:

hvor R^og R2hver betegner et radikal valgt blant gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og hvor R^ og R^kan være J.ike eller forskjellige, og hver betegner en lavere alkoxygruppe. Disse forbindelser er anti-

bakterielle midler og anvendes hovedsakelig i kombinasjon med anti-bakterielle sulfonamider, f.eks. sulfamethoxozol, sulfakinoxalin, etc.

Det kjennes flere fremgangsmåter ved fremstilling av forbind-elsene av generell formel I: Således beskriver israelsk patentskrift nr. V+ 225 en fremgangsmåte ved fremstilling av 2,<l>+-diamino-5-arylmethyl-pyrimidin av formelen:

hvor Ar er en fenylgruppe fakultativt substituert med alkoxy, alkyl, amino, dialkylamino og/eller halogen eller en nafthylgruppe, ved hvilken fremgangsmåte et tilsvarende aromatisk aldehyd Ar. CHO kondenseres i nærvær av en sterk base, med et 3-substituert propionitril av formelen Y.CHp.CELj.CN hvor Y er lavere alkoxy, lavere alkylmercapto eller tertiær aminogruppe eller et halogenatom, eller hvor det aromatiske aldehyd kondenseres med acrylonitril i nærvær av et alkoxydion i et alkoholisk løsningsmiddel hvorved det som mellomprodukt fåes en ny forbindelse bestående av et eller flere nitriler av folgende form-ler :

hvor Ar er den aromatiske rest av det aldehydiske utgangsmateriale og Y er substituentgruppen av det 6-substituerte propionnitril eller en alkoxygruppe avledet fra det alkoholiske løsningsmiddel, hvorefter mellomproduktet kondenseres med guanidin og det bnskede pyrimidin separeres fra reaksjonsblandingen.

Imidlertid er denne fremgangsmåte lite tilfredsstillende, da utbyttene er meget lave.

Israelsk patentskrift nr. 2M+97 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av generell formel Ia:

hvor R, er hydrogen, methyl, klor eller methoxy, R2er hydrogen, klor eller methoxy, og Ro og R^er hver en lavere alkoxygruppe, ved hvilken fremgangsmåte

a) et aldehyd av generell formel:

hvor R^, R£, 'R^ og R^_ har de samme betydninger som i generell formel

Ia, omsettes med en forbindelse av generell formel:

NC - CH9CH20R

hvor R betegner en lavere alkylgruppe, i nærvær av et alkalimetall-lavere alkoxyd og en lavere a-lkanol av fonnelen R' OH under dannelse av en forbindelse av formelen:

hvor R-p R2, R^°S fyf. bar de samme betydninger som i generell formel Ia og hvor R betegner lavere alkyl, b) hvorefter den sistnevnte forbindelse omsettes med en lavere alkanol av formelen R'OH i nærvær av et alkalimetall-lavere alkoxyd under hovedsakelig vannfri betingelser, under dannelse av et acetal av formel II:

og

e) at dette acetal av formel II omsettes med guanidin under dannelse av en forbindelse av generell formel Ia, i hvilken formel

R-p R2, R^og R)+har de samme betydninger som for forbindelsen av formel Ia, og hvor R og .R' er lavere alkyl.

Selv om denne fremgangsmåte utmerker seg overfor fremgangsmåten ifolge israelsk patentskrift nr. 1^-225, er den ikke fullt ut tilfredsstillende da utbyttet av acetal av generell formel,II ikke er hoyt.

I israelsk patentskrift nr. 26755 beskrives en fremgangsmåte ved fremstilling av acetaler av generell formel II hvor et aldehyd av generell formel ArCHO, hvor Ar betegner en fenylgruppe fakultativt substituert med en eller flere alkoxy, alkyl og halogensubsti-tuenter, omsettes med en forbindelse av generell formel III

i nærvær av en basisk katalysator, hvorefter den erholdte forbindelse underkastes en katalytisk hydrogenering. Denne fremgangsmåte har den ulempe at utgangsmaterialene av generell formel III fremstilles fra meget dyre forbindelser, f.eks. 6-ethoxyacrylnitril eller cyano-acetylen.

Sokeren har tidligere utviklet en fremgangsmåte ved fremstilling av benzylpyrimidiner av generell formel I, hvor

a. et aldehyd av generell formel IV

hvor R-p R2, Ro°S -fyf nar ^e samme betydninger som i generell formel I, omsettes med et cyanoaeetaldehydisk cyclisk acetal av generell

formel V:

hvor og R^som kan være lik eller forskjellig betegner hydrogen eller lavere alkyl og A betegner (C^^x' idet x er et "tall fra 0 til 2, eller (CHp^0? i nærvær av en egnet basisk katalysator og i et egnet inert løsningsmiddel, under dannelse av en forbindelse av generell formel VI:

hvor R-p Rp, R^, R^, R^, R^ og A har de samme betydninger som i generell formel I og V,

b. hvorefter forbindelsen av generell formel VI hydrogeneres katalytisk med en egnet katalysator i et egnet inert løsningsmiddel under dannelse av et benzylcyanocyclisk acetal av generell formel

VI [:

hvor R-p R9, R^, R)+, R^, R^og A har de samme betydninger som i generell formel I og V, og c. at det benzylcyanocycliske acetal av generell formel VII omsettes med guanidin uten lbsningsmiddel eller i den tilsvarende di-alkohol, eller med guanidincarbonat i dimethylsulfoxyd.

Denne fremgangsmåte har den ulempe at fremstilling av cyano-acetaldehyd cycliske acetaler av formel V innbefatter bruk av nat-riara^yanid, som ikke er onskelig i industrielle prosesser.

I tysk patentsoknad (utleguingsskrift) nr. 2003578 beskrives en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbiadelse av generell formel I, i hvilken R.^betegner hydrogen og R2, R^°S \ bver betegner en methoxygruppe (hvilken forbindelse er kjent som trimethoprim .) ved hvilken fremgangsmåte

a) en cyanoeddiksyrealkylester av generell formel VIII: WC-CH2- C00R" hvor R"'betegner en alkylgruppe med 1- h carbonatomer, omsettes med 3,^-, 5-trimethoxybenzylklorid, hvilket klorid fremstilles ved omset-ning av den tilsvarende alkohol med thionylklorid, under dannelse av en forbindelse av generell formel IX:

hvor R" har den samme betydning som i formel VIII,

b) hvorefter forbindelsen av generell formel IX omsettes med guanidin under dannelse av 2,lf-diamino-5-(3' >5' -trirnethoxy-benzyl) -

6-hydroxy-pyrimidin, og

c) at denne forbindelse dehydroxyleres i to trinn til tri-methoprira.

Det er forsøkt å fremstille trimethoprim ved den sist angitte metdde, men dette var ikke mulig efter de i den tyske patentsøknad angitte retningslinjer. Årsaken til dette synes å være at det ikke har vært fremstilt noen forbindelse av generell formel IX, som angitt i den tyske patentsøknad, slik' at denne fremgangsmåte neppe er bruk-bar.

Det er nå funnet at forbindelser av generell formel I kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvor det anvendes hensiktsmessige og relativt rimelige utgangsmateriale, og hvor det totale utbytte er meget tilfredsstillende.

Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte ved fremstilling av benzylpyrimidiner av generell formel I, hvilken fremgangsmåte erkarakterisert vedat:

a) et aldehyd av generell formel X:

hvor R-p R^, R^og R^har de samme betydninger som i formel I, omsettes i nærvær av en egnet basisk katalysator med et cyanoeddiksyrederivat av generell formel XI: hvor Z betegner en gruppe valgt blant grupper bestående av OR", idet R" er valgt blant gruppen bestående av. hydrogen og en lavere akylgruppe, en aminogruppe og en alkyl-substituert aminogruppe, under dannelse av en forbindelse av generell formel XII:

hvor"'1 R-p R2, R^, R^og Z har de ovenfor angitte betydninger,

b) hvorefter forbindelsen av generell formel XII hydrogeneres katalytisk med en egnet katalysator i et egnet inert løsningsmiddel

til en forbindelse av generell formel XIII:

hvor R-p R2, R^5 R)+og Z har de tidligere angitte betydninger, c) og at forbindelsen av generell formel XIII omsettes uten løsningsmiddel eller i nærvær av et egnet løsningsmiddel, med guanidin under dannelse av en forbindelse av generell formel XIV:

hvor R-p R2, R^og R^har de tidligere angitte betydninger, d) hvorefter forbindelsen av generell formel XIV omsettes med fosforoxydklorid , under dannelse av en forbindelse av generell formel XV:

hvor R-p R2, R^ og har de tidligere angitte betydninger, og

e) at forbindelsen av generell formel XV hydrogeneres katalytisk med en egnet katalysator i et egnet løsningsmiddel til en forbindelse av generell formel I..

Den basiske katalysator som anvendes i det forste reaksjons-trinn er fortrinnsvis natrium eller kaliumhydroxyd, et metallalkoxyd eller et sekundært amin. Dette trinn kan utfores uten løsningsmiddel, men fortrinnsvis utfores dette i et egnet inert løsningsmiddel slik som alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol,'ethere, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, pyridin, vann. Dette trinn utfores fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, f. eks. mellom '+0 - 80°C.

Som foretrukket katalysator ved hydrogeneringstrinnet kan nevnes f.eks. palladium- eller platina-behandlet benkull. Som egnede løsningsmidler kan angis ethylacetat, alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, ethere, f.eks. dioxan, etc.

Kondensasjonen med guanidin kan utfores uten bruk av løsnings-middel, men det foretrekkes imidlertid å utfore denne i et egnet inert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol slik som methanol, ethanol, isopropanol etc.

Reaksjonstrinnene a) - c) kan utfores fortløpende uten at for-bindelsene av generell formel XII eller XIII behover å isoleres.

Utgangsmaterialene for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er enten kjente eller kan fremstilles efter i og for seg kjente metoder.

Enkelte av de erholdte mellomprodukter ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er nye. Disse forbindelser er:

a) forbindelser av generell formel XVI

hvor R-p Rp, R^ og R^har de samme betydninger som generell formel

I og hvor Z' betegner et radikal valgt blant gruppen bestående av

en hydroxy-, amino- og alkyl-substituert aminogruppe og den stiplede linje betegner enten en ytterligere C-C-binding eller hydrogenatom ved carbonatomene, ikke innbefattet a-cyano-3,V,5-trimethoxy-cinnam-syre.

b) forbindelser av generell formel XIV og XV.

Oppfinnelsen vil illustreres nærmere i de efterfolgende eks-empler. Alle temperaturer er angitt i grader Celcius.

Eksempel 1

a). En blanding av 100 g 3,^? 5-trimethoxybenzaldehyd og 58,8 g ethylcyanoacetat i 250 ml isopropanol inneholdende 3 ml av en 10^-ig

natriumhydroxydlosning ble kokt forsiktig under tilbakelbp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt til 0-5° i *+ timer. Produktet ble filtrert ved avsugning og vasket med h- 0 ml kald isopropanol. Det urene materiale ble torket ved 50° og ble anvendt for senere trinn uten ytterligere rensning. Produktet smeltet ved 30-82°.

Utbytte av ethyl-a-cyano-35-trimethoxy-cinnatnat var 1^0 g

b) 100 g ethyl-a-cyano-3,^,5-trimethoxy-einnamat erholdt 1 Eksempel la.), ble opplost i 800 ml ethylacetat inneholdende 10 ml av

en 10%-ig natriumhydroxydlbsning, og derefter ble 7,5 g 5%-ig palladisert benkull tilsatt. - Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk inntil absorpsjon av hydrogen hadde stoppet, katalysatoren ble fjernet og losningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble opplost i 100 ml isopropanol og losningen ble avkjolt til 0° i h timer. Produktet ble filtrert fra sred avsugning, vasket på filteret med 20 ml kald isopropanol og lufttorket, hvorved det ble erholdt 93,5 g (93%) ethyl-a-cyano-3,1+, 5-trimethoxy-dihydrocinnamat, med sm.p. 61 - 62°.

c) Til en losning av 23 g natrium i 1 liter torr methanol ble tilsatt 90 g guanidinoarbonat og blandingen ble omrort i 15 minutter ved

romtemperatur. Detvutfelte natriumcarbonat ble filtrert fra ved avsugning over cellit og de faste materialer ble vasket med 200 ml methanol. Til denne guanidinlosning i methanol ble tilsatt l'+6,5 g ethyl-a-cyano-3,^,5-trimethoxy-dihydroci.nnamat, fremstilt som beskrevet i Eksempel lb). Losningen ble kokt under tilbakelop i 6 timer og methanolen ble destillert fra i vakuum. Residuet ble opplost i 300 ml vann og produktet ble utfelt ved tilsetning av 6N saltsyre til pH 6. Efter avkjoling til 0° i 2 timer ble det hvite faste produkt filtrert fra og vasket med ^f0 ml iskaldt vann. Produktet ble torket ved 80°/5 mm i 12 ti mer og ga 138,1 g ( 90%) farvelos 2,<1>f-diamino-5-(3'A',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimidin med sm.p. 275-276, massemolekylær topp ved 306.

d) En blanding av 100 g 2,^-diamino-5-(3'A',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, 500 ml fosforoxyklorid og 10 g fosforpentaklorid

ble oppvarmet til 100° i 3 timer. Ca. 70% av fosforoxykloridet ble fjernet ved vakuumdestillasjon og den gjenværende sirup ble helt over i varm tilstand på 1 kg knust is. Et fast bunnfall ble erholdt fra losningen. Efter avkjoling i h timer ved 0° ble bunnfallet filtrert fra og vasket med 100 ml iskaldt vann. Det faste produkt ble malt med en fortynnet losning av.natriumbicarbonat, filtrert fra og vasket med 50 ml iskaldt vann. Produktet ble krystallisert fra dimethylformamid, hvorved det ble erholdt 93,2 g (88%) 2,1+-diamino-5-(3'A'?5'-trimethoxy-benzyl)-6-klor-pyrimidin, med sm.p. 226-227°, massemolekylær topp ved 325.

e) En suspensjon av 50 g 2,1+-diamino-5- (3 ' A' »5 '-trimethoxybenzyl) - 6-klor-pyrimidin i 350 ml 50%-ig eddiksyre ble hydrogenert med h g

5%-ig palladisert benkull ved 1,5 atmosfærer inntil absorpsjonen av hydrogen hadde stoppet. Katalysatoren ble fjernet og losningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble opplost i 200 ml vann,

og produktet ble utfelt ved tilsetning av 20%-ig natriumhydroxydlosning til pH 9. Det faste produkt ble filtrert fra, vasket med 200 ml destillert vann og torket ved 80°/5 mm i 6 timer, hvorved det ble erholdt 37,5 g ( 9h%) 2,^-diamino-5-(3'A',5'-<t>rimethoxy-benzyl) -pyrimidin (trimethoprim) med sm.p. 200-202°, massemolekylær topp ved 290.

Eksempel 2

a) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel la) med det unntak at 51 g methylcyanoacetat ble anvendt istedenfor ethylcyanoacetat. Utbytte av me thyl-a-cyano-3 ,!+,5-trimethoxycinnamat var 130 g (92%), sm.p. Il!+-ll5°. ' b) Hydrogeneringen av 100 g me thyl-a-cyano-3 5-brimethoxy-cinnamat ble utfort som beskrevet i Eksempel lb). Krystallisering av produktet fra 100 ml isopropanol ga 92,3 g (92%) methyl-a-cyano-3,^,5-trimethoxydihydrocinnamat med sm.p. 89-91°. c) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel lc) med det unntak at ethylesteren ble erstattet med 139,5 g methyl-a-cyano-3,^,5-trimethoxydihydrocinnamat. Det ble erholdt 13<*>+ g (87,5%) av et produkt med sm.p. 271+-276° og som var identisk med den forbindelse som ble erholdt i Eksempel lc).

Eksempel 3

a) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel la) med det unntak at 100 g 3 ,>+-dimethoxybenzaldehyd og 69,5 g ethylcyano-

acetat ble anvendt. Det erholdte produkt var ethyl-a-cyano-3, h-dimethoxycinnamat, med sm.p. 153-15'+°. Utbytte: 151 g (96%).

b) Hydrogeneringen av 100 g ethyl-a-cyano-3,^-dimethoxy-

cinnamat ble utfort som beskrevet i Eksempel lb). Krystallisering

av produktet fra isopropanol ga 89 g (89%) ethyl-a-cyano-3, dimethoxydihydrocinnamat med sm.p. 77 - 78°.

c) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel lc) med det unntak at 131>5g ethyl-a-cyano-3^-dimethoxydihydrocinnamat ble

anvendt. Det erholdte farvelose krystallinske produkt var 2,^-diamino-5-(3 ' ,!+'-dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-pyrimidin, med sm.p. 268-270°, utbytte 119 g (86%), massemolekylær topp ved 276. d) Klorinering av 100 g 2,V-diamino-(3', h'-dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-pyrimidin ble utfort som beskrevet i Eksempel ld). Produktet ble krystallisert fra en blanding av dimethylformamid og methanol og ga 91,8 g (86%) 2,^-diamino-(3',U'-dimethoxybenzyl)-6-klor-pyrimidin med sm.p. 277-278°, massemolekylær topp ved 295. e) Hydrogenering av 50 g 2A-diamino-(3 1,1+'-dimethoxybenzyl)-6-klor-pyrimidin ble utfort som beskrevet i Eksempel le). Det

farvelose krystallinske produkt, 2,1+-diamino-5- (3 ',+ '-dimethoxy-benzyD-pyrimidin (diaveridin) med sm.p. 232-233° veide ^1 g (93%).

Eksempel h

a) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel la) med det unntak at 100 g 3A-dimethoxybenzaldehyd og 61 g methylcyanoacetat

ble anvendt. Det erholdte produkt var methyl-a-cyano-3,^-dimethoxycinnamat , som smeltet ved 125-127°. Utbytte: l<>>+2,5 g (96%). b) Hydrogeneringen av 100 g methyl-a-cyano-3,^-dimethoxy-cinhamat ble utfort som beskrevet i Eksempel lb). Krystalliser-ingen av produktet fra isopropanol ga 91 g (91%) av methyl-a-cyano-3,^-dimethoxy-dihydrocinnamat med sm.p. 80 - 8l°C. c) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel 5c) med det unntak at 100 g methyl.-a-cyano-3 ,*+-dimethoxydihydrocinnamat og

60 g nylig fremstilt guanidin ble anvendt. Det erholdte produkt

veide 97 g (92,5%) og hadde et smeltepunkt på 268-270°, og var identisk med den i- Eksempel 3°) erholdte forbindelse.

Eksempel 5

a) En blanding av 100 g 3^5-trimethoxy-benzaldehyd og V3,5 g cyanoeddiksyre i 1 liter vann inneholdende 21 g natriumhydroxyd

ble omrort i 2 timer ved 50°. Den erholdte klare losning ble avkjolt, 120 ml 5N saltsyre ble tilsatt og efter ytterligere avkjoling ble bunnfallet filtrert fra og vasket med 200 ml vann.

Det urene materiale ble torket ved 80° og ble anvendt i hydrogeneringstrinnet uten ytterligere rensning. Materialet smeltet ved 221-22V<3>. Utbyttet av a-cyano-3,^,5-trimethoxycinnamsyre var 126 g ( 9k%).

b) 100 g a-cyano-3A,5-trimethoxycinnamsyre ble opplost i en losning av 16 g natriumhydroxyd i.l liter vann, og derefter ble

7i5g 5%-ig palladisert benkull tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved attnosfæretrykk inntil absorpsjon av hydrogen var stoppet. Katalysatoren var fjernet og 175 fil 10%-ig saltsyre tilsatt. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket tried 200 ml vann og torket i vakuum ved 50° i 10 timer, hvorved det ble erholdt 93,1 g (93%) a-cyano-3,^,5-trimethoxydihydrocinnamsyre med sm.p. 102-105°. En ren prove, omkrystallisert fra kloroform smeltet ved 10^-105°.

c) En blanding av 100 g a-cyano-3A,5-trimethoxydihydrocinnam-insyre og 60 g nylig fremstilt guanidin ble oppvarmet til 110° i

1 time under tilfeldig omroring. Reaksjonsblandingen ble opplost i 100 ml varmt vann, og losningen ble filtrert. Produktet ble utfelt vad tilsetning av 6N saltsyre til det klare filtrat til pH h. Efter avkjoling til 0° i ^ timer ble det faste produkt filtrert fra og vasket med 30 ml iskaldt vann.- Produktet ble torket ved 80°/5 mm i 12 timer hvorved det ble erholdt 101,^ g

(88%) av en forbindelse med sm.p. 27<!>+-276°, som var identisk med forbindelsen erholdt i Eksempel lc).

Eksempel 6

a) 100 g 3,^,5-trimethoxybenzaldehyd og hh g a-cyanoacetamid ble opplost i 300 ml torr pyridin ved 50°. Til denne losning ble tilsatt 10 ml piperidin, og blandingen ble oppvarmet til 50° under omroring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjolt til romtemperatur, bunnfallet ble filtrert fra og vasket på filteret med 50 ml kald isopropanol. Produktet ble torket ved 80° og ga 123,6 g (92,5%) a-cyano-3 ,!+, 5-trimethoxycinnamamid med sm.p. 192-19<1>+°.

Dette produkt ble anvendt ved hydrogeneringstrinnet uten ytterligere rensning. En ren prove, omkrystallisert fra isopropanol smeltet ved 193-195°.

b) 100 g a-cyano-3A,5-trimethoxycinnamamid ble opplost i 1 liter av en 9:1 blanding av dioxan-vann og 7?5g 5%-ig palladisert benkull ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved attnosfæretrykk inntil absorpsjon av hydrogen hadde stoppet. Katalysatoren ble fjernet og losningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat hvorved det ble erholdt efter torking ved 60°C i 6 timer., 89,2 g (89%) a-cyano-3,<*>+,5-trimethoxydihydrocinnamamid som smeltet ved 128-130°. c) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel lc). med det unntak at det ble anvendt 132 g a-cyano-3 5-trimethoxy-dihydrocinnamamid. Det erholdte produkt var identisk med den i Eksempel lc) erholdte forbindelse, utbytte 136,5 g (89%).

Eksempel 7

a) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel 6a) med det unntak at 8^,7 g 3,^-dimethoxybenzaldehyd ble anvendt istedenfor

trimethoxybenzaldehyd. Produktet ble torket ved 80° og ga 111,2 g (9^%) a-cyano-3,^-dimethoxycinnamamid med sm.p. 182-185°. Dette produkt ble anvendt i hydrogeneringstrinnet uten ytterligere rensning. En ren prove, omkrystallisert fra dimethylformamid hadde et smeltepunkt på l8<1>+-l85°.

b) Hydrogeneringen av 100 g a-cyano-3dimethoxycinnamamid ble utfort som beskrevet i Eksempel 6b). Krystallisering av

produktet fra torr ethanol ga 90 g (90%) a-cyano-3,^—dimethoxy-dihydrocinnamamid med sm.p. 170-171°.

c) Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel lc) med det unntak at 50 g av produktet ifolge Eksempel 7b), 10 g natrium og

38r5g guanidincarbonat i 0,5 1 torr methanol ble anvendt. Det krystallinske produkt, 2,lf-diamino-5- (3 '.,If1-dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-pyrimidin, med sm.p. 268-270°, veide 52 g (87,5%).

Eksempel 8

Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel 5c) med det unntak at 100 g a-cyano-3A,5-trimethoxydihydrocinnamamid og 60 g nylig fremstilt guanidin ble anvendt. Det erholdte produkt var identisk med den i Eksempel lc) erholdte forbindelse. Utbytte: 106,7g (92%).

Eksempel 9

Dette forsok ble utfort som beskrevet i Eksempel 5c) med det unntak at 100 g av produktet ifolge Eksempel 7b) og 70 g nylig fremstilt guanidin ble anvendt. Det erholdte produkt, 2,^-diamino-5-(3'A'-dimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, sm.p. 268-270°, veide 108 g(91%).

Eksempel10

En blanding av 100 g 3,1+,5-trimethoxybenzaldehyd og 58,8 g ethylcyanoacetat i 1 liter ethanol inneholdende 2 g natriummethoxyd ble kokt under tilbakelop i 2 timer. 11 g 5%-ig palladisert benkull ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk inntil absorpsjon av hydrogen hadde stoppet. Katalysatoren ble fjernet og til den erholdte losning ble 52 g natriummethoxyd og 90 g guanidincarbonat tilsatt. Losningen ble kokt under tilbakelop i 6 timer og losningsmidlet ble destillert fra i vakuum. Residuet ble opplost i 300 ml varmt vann, behandlet med 5 g benkull, filtrert, og produktet ble ut felt ved tilsetning av 6W saltsyre til pH 6.

Efter avkjoling til 0°'i 2 timer ble det hvite faste produkt filtrert fra og vasket med ^0 ml iskaldt vann. Produktet ble torket ved 80°/5 mm i 12 timer, hvorved det ble erholdt 119 g (76%) farve-lost 2,1+-diami.no-5-(3' A' , 5' -trimethoxy-benzyl) -6-hydroxypyrimidin med sm.p. 27^-276°, identisk med det i Eksempel 1c) erholdte produkt.

Claims

Pakning til ventiler, vannkraner, blan-debatterier og lignende under anvendelse

av en av bløt gummi bestående tetningsring som er sikret mot å klemmes i stykker ved en metallinnfatning, karakterisert ved at gummiringen (7) er inn-

skjøvet på en fra ventillegemet (4) utgående tapp (5), som med en halvkule-lignende ende utfyller ventilseteåpningen, og er i denne stilling på kjent måte sikret ved en omsluttende metallbøssing (8), som oventil ender i en krave (9) som griper forskyvbart om ventillegemet og nedentil i en om gummien gripende endekant (10) til samtidig anlegg mot ventilsetet (2).