NO132592B - - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte til fremstilling av perifer og cerebral gjennomblødningsøkningsvirksomme tienylalkanderivater.

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av perifer og cerebral gjennomblødningsøknings-virksomme tienylalkanderivater med den generelle formel

hvori Ar betyr■en tienylrest eller fenylrest, idet sistnevnte også kan være'substituert.med en lavmolekylær alkoksygruppe, bétyr-hydrogen•eller, én lavmolekylær alkylgruppe og restene og Mig er■like"eller,-forskjellige og betyr hydrogen eller halogenatomer samt .deres.optisk aktive-resp. stereo-, isomere former og deres salter, idet':fremgangsmåten er karak-, terisert 'ved at'man på;.i .og for. seg kjent, måte behandler forbindelser med den-generelle formel

eventuelt disses optisk aktive henholdsvis stereoisomere former henholdsvis salter derav, hvor >A - BH - har strukturen >C = CH - eller )c(OH) - CHp -, og de øvrige symboler har den ovenfor angitte betydning, med reduksjonsmidler, eventuelt i nærvær av dehydratiserende stoffer, og eventuelt'overfører de oppnådde forbindelser i syreaddis jonssaltene,. og/eller spalter forbindelser som foreligger som racemater i de optisk aktive isomere henholdsvis stereoisomere former på-i og for seg kjent måte.

Ved alkyl- og alkoksygruppene dreier , det seg om slike med 1-6, spesielt 1-4 kart) ona tome r. Av halo-genatomene kommer spesielt fluor-, klor og brom i betraktning.

Alkylgruppen er fortrinnsvis rettkjedet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er farmakologisk virksomme, spesielt ved kretsløpssykdommer. De øker den perifere og cerebrale gjennomblødning og er derfor egnet til å fremme hjerne- og muskelgjennomblødning. Ved siden av bevirker de også en utvidelse av koronarblodkarene. . Ved fremstilling av forbindelsene med formel II, oppnås hyppig en blanding av "den tertiære alkohol (A — BH =... C(OH) - CH2) og den tilsvarende umettede forbindelse (A - BH = C = CH). En slik blanding kan likeledes benyttes -til fremstilling av forbindelsene med formelen I etter den ovenfor angitte fremgangsmåte..

Reduksjonen kan f.eks. gjennomføres med hydrogen i nærvær av hydreringskatalysatorer, hensiktsmessig i et oppløs-ningsmiddel som alkohol, -dioksan, benzen, eddiksyre, eddiksyre-ester og så videre. Som hydreringskatalysator kommer spesielt i betraktning edelmetallkatalysatorer som palladium, platina osv., henholdsvis sulfidiske katalysatorer som palladiumsulfid, platinasulfid, rheniumheptasulfid og lignende. Katalysatorene kan anvendes med og uten bærer. Som bærer egner seg f.eks. bariumsulfat, aluminiumoksyd osv. Hydreringen gjennomføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom 20 og 100°C ved normal-trykk eller forhøyet trykk opptil f.eks. 100 atmosfærer. Fortrinnsvis anvendes et trykk mellom 2 og 20 atm.

Videre kommer i" betraktning som reduksjonsmiddel nascerende hydrogen, f.eks. metallisk natrium i en lavere alkohol med eller uten tilsetning av vann, natrium i flytende ammoniakk,, natriumamalgam i nærvær av en syre slik som fortynnet saltsyre, fortynnet svovelsyre eller eddiksyre. Herved arbeides vanligvis ved romtemperatur eller forhøyet temperatur til ca. 150°C.

Utover dette er det også mulig med elektrolytisk reduksjon eller reduksjon med andre hydrogenfrembringende midler slik som komplekse metallhydrider, f.eks. alkaliborhydrider, litiumalanat, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid i

nærvær av hydreringskatalysatorer.

Hvis det som utgangsstoffer foreligger forbindelser med formelen II, hvori A - BH - har strukturen C(OH) - CU^ -,

er det ofte fordelaktig samtidig å sette til dehydratiserende stoffer. Som dehydratiserende stoffer kommer f.eks. i betraktning: mineralsyrer slik som svovelsyre eller halogenhydrogen-syrerj organiske syrer slik som oksalsyre, mau-rsyrej tionyl-klorid; aluminiumklorid; sinkklorid; tinnklorid; bortrifluorid; kaliumhydrogensulfat; aluminiumoksyd; fosforpentoksyd; syre-klorid. Spesielt kan som reduksjonsmiddel anvendes nascerende hydrogen i surt medium.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan skje i oppløsning eller suspensjon.

Som oppløsningsmidler kommer f.eks. de ovenfor nevnte i betraktning.

De oppnådde basiske forbindelser overføres likeledes etter i og for seg kjente fremgangsmåter i saltene. Som anioner for saltene kommer derved i betraktning de kjente og terapeutisk anvendbare syrerester.

De forbindelsene som får asymmetriske karbonatomer og som vanligvis oppnås som racemater, kan på i og for seg kjente måter, f.eks. ved hjelp av en optisk aktiv syre, spaltes i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig allerede fra begynnelsen å sette inn optisk aktive henholdsvis også di-astereomere utgangsstoffer, hvorved det da som sluttprodukt oppnås en tilsvarende optisk aktiv form henholdsvis diastereomer konfigurasjon.

Fremstillingen av utgangsforbindelsen med formelen II kan f.eks. "skje ved at man på i og for seg kjent måte om-setter en forbindelse med den generelle formel

hvor Y betyr klor, brom, en alkoksygruppe, resten Ar eller en tienylrest og hvor de øvrige symboler har den ovenfor angitte betydning, med den tilsvarende tienyl- henholdsvis fenyl-metallforbindelse (f.eks. litium- eller Grignardforbindelse), eventuelt i overskudd i inert oppløsningsmiddel slik som dial-

kyletere, tetrahydrofuran, hydrokarboner, benzen osv. ved temperaturer mellom -100 og +100°C. Hvis det omsettes tienyl-(3)-nietallforbindelser, så er spesielt temperaturer under -40°C, f.eks. -70°C, gunstigere.

Hvis det herved oppnås forbindelser hvor gruppen

✓A-BH - er gruppen X!(0H)-CH2 -, så kan disse eventuelt over-føres til de tilsvarende umettede forbindelser med gruppen ^C=

CH - ved hjelp av vannavspaltende midler. Denne vannavspalt-ning gjennomføres hensiktsmessig ved høyere temperaturer, f.eks. i et temperaturområde på fra 20 til 150°C. Fortrinnsvis anvendes det oppløsningsmidler slik som f.eks. iseddik, beneen,; dioksan osv.

Som vannavspaltende midler kommer f .eks. i betraktning: mineralsyrer slik som svovelsyre eller halogen-hydrogensyrer; organiske syrer slik som oksalsyre, maursyrej tionylklorid;.aluminiumklorid; sinkklorid; tinnklorid; bortri-flubrid; kaliumhydrogensulfat; aluminiumoksyd; fosforpentoksyd; syreklorider; rødt fosfor +. jod i nærvær av vann.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og preparater.

De farmasøytiske sammensetninger henholdsvis legemidler får som virksomt stoff en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt blandet med andre farmakologisk henholdsvis farmasøytisk virksomme stoffer. Fremstillingen av lege-midlene kan skje under anvendelse av kjente og vanlige farma-søytiske bære- og hjelpestoffer.

Legemidlet kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt, perlingualt eller i form av spray.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser f.eks. ved måling av gjennomstrømningen med en elektromagnetisk strøm-ningsmåler i Arteria vertebralis (hjernen) og Arteria femoralis (periferien); på en narkotisert. hund en stigning av hjerne-gjennomblødningen og den perifere gjennomblødning.

Denne forhøyning av den cerebrale og perifere gjennomblødning er f.eks. sammenlignbar med virkningen av 3-hydroksymetylpyridin (kjent legemiddel).

Som generelt doseringsområde for virkning kommer f.eks. i betraktning:

5 30 mg/kg oralt

0,1:- 1 mg/kg intravenøst.

Indikasjoner for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er: kretsløpsforstyrrelsér av forskjellig genese, perifere og cerebrale gjennomblødningsforstyrrelsér, migrene.,, arterio-sklerose, Raynauds.sykdom, Ulcus cruris, Sudecks syndrom, enze-falomalasi.

Fra norsk..patent nr. 128.611 samt norsk søknad nr.. 1422/70 er det kjent basiske tienylforbindelser med en dobbelt-, binding eller en tertiær hydroksygruppe.og som påvirker den cerebrale og perifere gjennomblødning. Fremskrittet,ved forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen består i at for-bindelseneifølge oppfinnelsen bevirker en bedre gjennomblødning avhjernegjennomstrømnihgenehh de kjente forbindelser.

Doseringer for mennesker ligger vanligvis mellom

1 og 100 mg virksomt stoff en eller flere ganger daglig. Eksempel 1. ^-/_~l,l-ditienyl-(3)-propyl-(327-/~l-fenyl-l-hydroksypropyl-(2_>7-amin.

20 g /-/~l,l-ditienyl-(3)-propen-(l)-yl-(327-/~l-fenyl-l-hydroksy-propyl-(227-amin suspenderes i 250 ml etanol

og hydreres i nærvær av 40 g 55?-ig palladium-bariumsulfat ved romtemperatur og 5 atm. hydrogentrykk til opptak av den bereg-nede mengde hydrogen,, hvorved stoffet går i oppløsning. Etter

avfiltrering av katalysatoren avdestilleres oppløsningsmidlet. Den tilbakeblivende base (F. 94°C) oppløses i -varm aceton, filtreres og overføres med isopropanolisk HC1 i hydrokloridet som omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 237°C. Utbytte 5 g. Utgangsstoffet fremstilles som følger: Av 16 g (0,25 mol) n-butyllitium i 167 ml n-heksan og 40,7 g (0,25 mol) 3-bromtiofen tilberedes ved -70°C 3-tienyllitiumoppløsningen. Til denne oppløsning settes 25,1 g (0,1 mol) g-/I-fenyl-1-hydroksypropyl-(2)-amino7-propionsyreetylester i 100 ml absolutt eter, og dette holdes i 30 minutter på -70°C. Etter langsom oppvarming til -10°C tilsettes 100 ml vann, den organiske fase skilles av, det tørkes med kaliumkarbonat, filtreres og nøytraliseres med isopropanolisk HC1. Jl-/l,l-ditienyl-(3)-l-hydroksy-propyl-(3l7-/l-fenyl-l-hydroksy-propy1-(2)7-amin.

HC1 i 100 ml kloroform behandles med HCl-gass inntil all sub-stansen er gått i oppløsning. Oppløsningsmidlet destilleres av, resten'behandles med 10#-ig natronlut, basen tas opp i- ' eter og nøytraliseres med isopropanolisk HC1. Fra Z- Il ditiényl-(3)-propen-(l)-yl-(3)7-/1-fenyl-l-hydroksy-propy1-(2}7-åmin.HCl (smp. 225°C) settes basen fri ved behandling med 20%- ±g natronlut, og denne omkrystalliseres fra isopropanol. " Smeltepunkt 12 4°C.

Eksempel 2.

Wl,l-ditienyl-(2)-propyl-(3)7-/l-fenyi-l-hydroksy-propyl-(2}7"amir1,

Fra 13 g Wl, 1-ditien<y>l- (2.)-l-hydroksy-pro<py>l- (3)7-/l-f enyl-l-hydroksy-propy 1-(2}7-amin-maleat settes basen (olje) fri ved behandling med 20%- ig natronlut, og denne hydreres i 200 ml etanol i nærvær av 10 g 10^-ig palladium/bariumsulfat ved romtemperatur og 6 atm. hydrogentrykk. Oppløsningen filtreres, oppløsningsmidlet destilleres av og den gjenværende base

(smp. 198°C) oppløses i aceton/etanol (1:1) og overføres i hydrokloridet med isopropanolisk HC1. Smeltepunkt 201°C

etter omkrystallisering fra isopropanol. Utbytte 4 g. Til fremstilling'' av utgangsstof f et omsettes 1 mol £-g-/l-f enyl-l-hydroksy-propy 1- (2)-amino7-propionsyreetylester med 2 mol 2-tienylmagnesiumbromid i eter ved koketemperatur. Etter spalting med vandig ammoniumkloridoppløsning oppnås en olje-aktig base som i eter overføres til maleatet. Smeltepunkt 137-138°C.

Eksempel 3.

Wl-tienyl-(2)-l-tienyl-(3)-propyl- (3)7-/l-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2}7-amin.

Av 1H g £-/l-tienyl-(2)-l-tienyl-(3)-pr>open-(l)-yl-(3)/- /1-fenyl-l-hydroksy-propyl-(227-amin.HCl'settes basen (smp. 86°C) fri ved behandling med 20%- ig natronlut, og denne hydreres i 300 ml etanol i nærvær av 40 g 5%- ig palladium/bariumsulfat ved 20°C og 6 atm. hydrogentrykk. Oppløsningen filtreres og oppløsningsmidlet destilleres av. Den gjenblivende base (smp. 82°C) oppløses i kokende aceton

og overføres til hydrokloridet med isopropanolisk HC1, hvor-etter hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropanol. Smeltepunkt 231°C Utbytte 6 g.

Til fremstilling av utgangsstoffet omsettes £-8-/1-fenyl-l-hydroksy-propyl-(2)-amino7-propiotienon-(3)

med 2-tienyl-magnesiumbromid i eter ved koketemperatur.

Etter spalting med vandig ammoniumkloridoppløsning oppnås Wl-tienyl- (2) -1-tienyl- ( 3)-l-hydroksy-propyl- (3) 7-/1-f enyl-l-hydroksy-propy 1-(2)7-amin, som ved behandling med HCl-gass omdannes til det ovenfor anvendte hydroklorid (smp. 206-207°C).

Eksempel 4.

£-/l-tienyl-(3)-l-fenyl-propyl-(3)7-/l-fenyl-l-hydroksy-propyl- (2^7-amin.

Av 10 g 5,-/l-tienyl-(3)-l-f enyl-l-hydroksy-propyl-(3)7-/l-f enyl-l-hydroksy-propyl-(2}7-amin. HC1 settes basen (olje) fri ved behandling med 20%-ig natronlut, og basen hydreres i 150 ml etanol i nærvær av 20 g 5%-ig palladium/bariumsulfat ved 20°C 'og 5 atm. vannstofftrykk. Oppløsningen filtreres, oppløsnings-midlet destilleres av og den gjenblivende base (olje) oppløses i aceton og overføres til hydrokloridet med isopropanolisk HC1. Smeltepunkt 228°C etter omkrystallisering fra' isopropanol. Utbytte 2 g. -

Til fremstilling' av utgangsstof f et omsettes 2.-8-/1-fenyl-l-hydroksy-propyl-(2)-amino7-propiotienon-(3) med fenylmagnesiumbromid i.eter.ved koketemperatur. Den etter" spalting med vandig ammoniumkloridoppløsning oppnådde -olje-aktige base overføres til hydrokloridet med isopropanolisk HC1. Smeltepunkt 2l4-215°C.

Eksempel 5»

£-/I-tienyl-(2)-l-fenyi-prppyl-(3l7-/l-fenyl-l-' hydroksy-propyl-(2)7-amin.

Av 10 g Wl-tienyl-(2)-l-fenyl-propen-(l)-yl-(3)7-/l-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2^7-amin.HCl settes basen (smeltepunkt 112°C) fri ved behandling med 20%-ig natronlut, og basen hydreres i 260 ml etanol i nærvær av 8 g 10%-ig palladium/ bariumsulfat ved 20°C og 6 atm. hydrogentrykk. Oppløsningen filtreres og oppløsningsmidlet destilleres av. Den tilbakeblivende base (smeltepunkt 227°C) oppløses i en kokende acetonetanol-blanding (2:1), og overføres til hydrokloridet med isopropanolisk HC1. Smeltepunkt 231°C etter omkrystallisering fra ■ isopropanol. Utbytte 3 g.

Eksempel 6.

d, 5,-/1, l-ditienyl-( 3)-propyl-( 3)7-/1-f enyl-l-hydroksy-propy 1-(2|7-amin.

Av 10 g d,Wl,l-ditienyl- (3)-l-hydroksy-propyl- (3)~-/l-fenyl-1-hydroksy-propyl-(2)-/-amin hydreres i 300 ml ed^iksyreetyl-ester i nærvær av 10 g 10%-ig palladium-bariumsulfat ved 45°C og 6 atm. hydrogentrykk. Oppløsningen filtreres og nøytrali-seres med isopropanolisk HC1S hvorved HCl-saltet faller ut. Smeltepunkt 203_204°C etter omkrystallisering fra isopropanol. Utbytte 5 g.

Utgangsstoffet fremstilles slik som beskrevet i eksempel 1-av d,£.-g-/I-f enyl-l-hydroksy-propy 1-(2)-amino7-propionsyfeetylester og 3-tienyllitium. Basen krystalliserer fra eter. Smeltepunkt 151°C.

Eksempel 7.

d, Jl-/l,l-ditieny l-( 3)-propyl-( 3)7-/1-(4-f luor-fenyl)-l-hydroksy-propyl-(227-amin

3 g d,£-/l,l-ditienyl-(3)-propen-(l)-yl-(3)7-/l-(4-fluor-fenyl)-1-hydroksy-propyl-(2}7-amin.HCl hydreres i 50 ml etanol i nærvær av 0,5 g 10%-ig palladium/karbon ved 70°Cog 6 'atm. hydrogentrykk. Den varme reaksjonsoppløsningen filtreres av fra katalysatoren og oppløsningsmidlet destilleres av. Det tilbakeblivende HCl-salt omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 2l6-2l8°C. Utbytte 2 g.

Utgangsstoffet fremstilles slik som beskrevet i eksempel 1 fra d,£-g-/l-(4-fluor-fenyl)-1-hydroksy-propyl-(2)-amino7-propionsyreetylester og 3-tienyllitium. Smeltepunkt 206°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av perifer og cerebral gjennomblødningsøkningsvirksomme tienylalkanderivater med den generelle formel

   hvori Ar betyr en tienylrest eller fenylrest, idet sistnevnte også kan være substituert med en lavmolekylær alkoksygruppe, Rjj betyr hydrogen eller en lavmolekylær alkylgruppe og restene R 7 og Rg, som er like eller forskjellige1 betyr hydrogen eller halogenatomer, samt deres optisk aktive respektive stereoisomere former og deres salter, karakterisert ved at man på i og for seg kjent måte behandler forbindelser med den generelle formel eventuelt disses optisk aktive henholdsvis stereoisomere former, henholdsvis salter derav, hvor >A - BH - har strukturen = CH - eller >C(OH) - CH^ -, og de øvrige symboler har den ovenfor angitt^e betydning, med reduksjonsmidler, eventuelt i nærvær av dehydratiserende stoffer, og eventuelt overfører de oppnådde forbindelser i syreaddisjonssaltene, og/eller spalter forbindelser som foreligger som racemater i de optisk aktive isomere henholdsvis stereoisomere former på i og for seg kjent måte,