NO130196B

NO130196B -

Info

Publication number: NO130196B
Application number: NO416271A
Authority: NO
Inventors: C Thysell
Original assignee: Infondo Ab
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1971-11-11
Publication date: 1974-07-22
Also published as: DE2156177A1; FI54957B; DK132963C; FI54957C; IT941744B; FR2131258A5; DK132963B; SE357785B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 5-propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylanilin som har terapeutiske egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av den nye forbindelse 5-propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylanilin som har fordelaktige terapeutiske egenskaper,spesielt diuretiske, natriuretiske og/eller saluretiske egenskaper, og som dessuten er nyttig som et mellomprodukt ved fremstilling av benzothiadiazinforbindelser som likeledes har diuretiske, natriuretiske og/eller eller saluretiske egenskaper.

Det karakteristiske hovedtrekk ved

fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består i at man omsetter 2-nitro-4-propyl-halobenzen oppløst i en alifatisk alkohol, fortrinsvis etanol, med et alkalimetalldi-sulfid hvorved der dannes di-(4-propyl-2-nitrofenyl)-disulfid som man oxyderer med klor til 5-propyl-nitrobenzen-2-sulfonyl-klorid som man amiderer med propylamin, hvorved der dannes 5-propyl-2-N-propyl-sulfamyl-nitrobenzen som man reduserer med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator slik at nitrogruppen overføres til aminogruppen, hvorpå man klorsulfonerer det således erholdte 5-propyl-2-N-propylsulfamylanilin ved omsetning med minst to ekvivalenter klorsulfonsyre og derpå amiderer den herved erholdte forbindelse ved behandling med minst to ekvivalenter ammoniakk.

5-propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylanilin såvel som benzothiadriazin-1,1-dioxyd-forbindelsene er effektive ved

oral anvendelse i form av tabletter eller kapsler eller lignende og likeledes ved in-jeksjon når de er oppløst i et fortynnet, alkalisk medium eller i polyethylenglykol. De terapeutiske egenskapene hos forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør den særlig fordelaktig til behandling av kongestiv hjertesvikt og andre abnorme tilstander som frembrin-ger ødemer i legemet eller en forstyrrelse av likevekten i legemets elektrolytt-kon-sentrasjon, som f. eks. de tilstander i hvilke der finner sted en abnorm reten-sjon av natrium.

I det følgende beskrives som eksempel en utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel.

Fremstilling av 5-propyl-2-N-propylsul-famyl-4-sulfamylanilin.

Trinn A.

35,4 g p-n-propylacetanilid tilsettes porsjonsvis og i løpet av 15 minutter til en blanding av 35 ml konsentrert salpeter-syre og 35 ml iseddik som avkjøles i isbad. Etter 1 times henstand ved 0—10° C helles blandingen på is. Det faste stoff som herved dannes oppsamles på filter og oppvarmes derpå på dampbad i 2 timer med 100 ml 50 pst.'s svovelsyre, hvorpå blandingen avkjøles og helles på is. Ved om-

krystallisasjon av det således erholdte faste stoff fra vandig alkohol får man 2-nitro-4-N-propylanilin.

Trinn B.

24,4 g av det således erholdte 2-nitro-4-propylanilin tilsettes til en opløsning av 30 ml konsentrert svovelsyre i 100 ml vann og den resulterende blanding avkjøles til 0—5° C. Ved denne temperatur tilsettes blandingen langsomt en oppløsning av 7 g natriumnitritt i 20 ml vann, hvorpå man lar den stå i 2 timer ved 0—5° C. Blandin-

gen filtreres derpå. Filtratet tilsettes dråpevis til en kokende blanding av 100 ml vann, 6,4 g kobbersulfat, 15,6 g natrium-

bromid og 2 g kobberpulver. Oppvarm-

ningen fortsettes i ytterligere 30 minutter,

hvorpå blandingen avkjøles og ekstra-

heres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inn-

dampes til tørrhet, hvorved man får 2-nitro-4-propylbrombenzen.

Trinn C.

Til en oppløsning av 360 g (1,5 mol) krystallinsk natriumdisulfid i 1500 ml 90

pst.'s etanol tilsettes 48 g (1,5 mol) fin-

malt svovel, og blandingen opvarmes på dampbad inntil svovelet er oppløst. Til den således erholdte natriumdisulfid-opp-

løsning tilsettes i løpet av 2 timer en opp-

løsning av 2 mol 2-nitro-4-propylbrom-

benzen, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 95 pst.'s etanol. Blandingen oppvarmes til 70° C i 6 timer, hvorpå den avkjøles i is-

bad. Det bunnfall som herved utfelles oppsamles ved filterering under sug, over-

føres til et 1 liters begerglass og omrøres grundig med 500 ml vann for å fjerne natriumklorid. Det bunnfall man herved får oppsamles på filter, vaskes med 100 ml alkohol og tørres ved 55° C, hvorved man får di- (4-propyl-2-nitrofenyl) -disulfid.

Trinn D.

En strøm av klorgass ledes med en hastighet på omkring 2 bobler pr. sek. inn i en blanding av det således erholdte di-(4-propyl-2-nitrofenyl)-disulfid og eddik-

syre. Temperaturen holdes på 50° C ved å oppvarme på dampbad fra tid til annen i et tidsrom på 2 timer. Det 5-propyl-nitro-benzen-2-sulfonylklorid som herved dan-

nes, skilles fra den overliggende væske ved dekan tering, vaskes med 2 porsjoner varmt vann hver på 300 ml, hvorpå man lar forbindelsen gå over i fast form. Den oppsamles derpå på filter. Det herved er-

noldte 5-propyl-nitrobenzen-2-sulfonyl-

klorid avkjøles i isbad og tilsettes porsjons-

vis til en vandig oppløsning av propyl-

amin som likeledes avkjøles i isbad. Etter at hele mengden av sulfonylklorid-forbin-

delsen er tilsatt, oppvarmes blandingen i 1 time ved 75° C. Den avkjøles derpå og

det faste stoff som skiller seg ut oppsam-

les på filter. Ved omkrystallisasjon av dette fra vandig alkohol får man 5-propyl-2-N-propylsulfamylnitrobenzen.

Trinn E.

En suspensjon av 5 g av det således er-

holdte 5 -propyl - 2 -N-pr opylsulf amylnitro -

benzen og 500 mg palladiumtrekullkataly-

sator med 5 pst. palladium i 100 ml van-

dig etanol rystes i hydrogenatmosfære inntil tre mol ekvivalenter hydrogen er absorbert. Reaksjonsblandingen oppvarmes derpå til kokepunktet, hvorpå den varme oppløsning filtreres og inndampes inntil 5-propyl-2-N-propylsulfamylanilin krystalli-

serer ut.

Trinn F.

En oppløsning av det således erholdte 5-propyl-2-N-propylsulfamylanilinet til-

settes til 50 ml klorsulfonsyre, og blandin-

gen oppvarmes på dampbad, avkjøles og helles på is. Det faste stoff som erholdes, oppsamles, vaskes med vann og tilsettes porsjonsvis til 150 ml konsentrert ammoni-umhydroxyd. Blandingen oppvarmes derpå

på dampbad i en time og avkjøles. Utfei-

ningen som herved dannes, oppsamles på

et filter og omkrystalliseres fra vandig ethanol, hvorved det erholdes 5-propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylanilin.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av den

nye forbindelse 5-propyl-2-N-propylsulfa-myl-4-sulfamylanilin som har verdifulle terapeutiske egenskaper og som er fordelaktig som mellomprodukt ved fremstilling av benzothiadiazinforbindelser som likeledes er terapeutisk verdifulle, karakterisert ved at man omsetter 2-nitro-4-propylhalobenzen opløst i en alifatisk alkohol, fortrinsvis etanol, med et alkali-metalldisulfid hvorved der dannes di-(4-propyl-2-nitrof enyl)-disulf id som man oxyderer med klor til 5-propyl-nitroben-zen-2-sulfonylklorid som man amiderer med propylamin, hvorved der dannes 5-propyl-2-N-propylsulfamyl-nitrobenzen som man reduserer med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator slik at nitrogruppen overføres til aminogruppen, hvorpå man klorsulfonerer det således erholdte 5-propyl-2-N-propyl-sulfamylanilin ved omsetning med minst to ekvivalenter klorfulfonsyre og derpå amiserer den herved erholdte forbindelse ved behandling med minst to ekvivalenter ammoniakk.