NO129631B - - Google Patents

Description

Karbamater av bisfenpler med baktericid virkning.

Oppfinnelsen vedrorer nye forbindelser med den generelle formel

hvor R betyr en lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe med 1-5 G-atomer,

X er klor og

n tallet 2 eller 3, idet, når n er 2, er R lik metyl.

Bisfenoler er vidt utbredt som. aktivstoffer av deodoriserende seper. Disse seper har vist seg"som virksomme, fordelaktige og sikre i bruk. Den utpregede tendens ved disse seper å falme under innvirkning av lys, virker dog uheldig.

De nye forbindelser med formel I oppviser en overraskende uventet kombinasjon av egenskaper. De råder, innarbeidet i seper, over sterk antibakteriell virkning og viser liten eller ingen tendens til å falme'under innflydelse av lys. Dertil kommer at de, sammenlignet med detil samme formål anvendte bisfenoler, oppviser en meget liten oral. toksisitet....

Det ble funnet at de nye forbindelser med formel.I kan anvendes som antibakterielle aktivstoffer alene eller sammen med et stort antall av kapillar eller overflateaktive materialer foruten, sepe. Eksempler på slike materialer er salter av sulfaterte alkoholer, som f.eks. natriumlaurylsulfat, salter av sulfaterte og" sulfonerte alkylamider, salter av alkyl aryls.ulf onater, f^eks.-natriumdodecylbenzensulfonat, alkylnafthalinsulfonsyrer og deres salter; salter av sulfonerte alkylaryl-polyeteralkoholer og mange andre slike produkter, rensende midler og emulgatorer, være disse anioniske, kationiske, ikke-ioniske eller amfotere overflateaktive stoffer. En utfdrlig beskrivelse av slike kapillaraktive eller overflateaktive agenser finnes i Encyclopedia of Surface-Aktive Agents, I.P. Sisley, Chemical Publishing Co., Inc. New York, N.Y., og Surface Active Agents, A.M. Schwartz og I.W. Perry, Interscience Publishers, Inc.,

New York , N .Y.

Det er kjent at man^é bakteriostatisk aktive agenser, spesielt de av kvaternær ammoniumsalttype, inaktiveres i nærvær av kapillar- eller overflateaktive stoffer som f.eks. seper eller rensende midler. Den bakteriostatiske aktivitet av de nye forbindelser med formel I reduseres derimot ikke vesentlig ved et stort antall av kjente overflateaktive substanser, men okes tvert i mot ofte. Av denne grunn er disse nye forbindelser med formel I spesielt fordelaktige i kombinasjon med slike kapillaraktive materialer.

Videre kan de nye forbindelser ifdlge foreliggende oppfinnelse anvendes sammen med pulveriserte bærere, som f.eks. stivelse eller talkum og, hvis dnsket, sammen med medisinske aktivstoffer. De kan likeledes innarbeides i pressede faste legemer. Oppldsninger av de nye forbindelser med formel I i egnede opplosningsmidler kan innarbeides i kosmetiske midler, som f.eks. stifter, pastaer, geleer, kremer, lotions, roll-on eller aerosoler. Forbindelsene kan likeledes innarbeides finmalt ved hjelp av vanlige metoder i salver. Oppldsninger eller disper-sjoner av de nye forbindelser kan videre anvendes for rensning av medisinske instrumenter, utstyr til næringsmiddel fremstilling eller overhodet generelt til rensning av overflater, på hvilke bakterievekst skal hindres.

De nye bakteriostatiske forbindelser kan anvendes i slike antibakterielle komposisjoner, som f.eks- seper eller andre overflateaktive midler, eller midler, som inneholder rensende midler, i relativt små mengder. Slike mengder på 0,1 - 1 % av total-vekten av midlet kan komme på tale, selv om fortrinnsvis konsentrasjoner på 1 - 3 % anvendes. Mengder på mindre enn 0,1 % viser seg i almindelighet som lite fordelaktige, da den derved oppnådde virkning er for liten. Selv om også mengder på 5 % eller mere kommer på tale, gir seg dog den ovre grense ut fra okonomiske betraktninger. Generelt gjelder at en dkning av konsentrasjonen av aktivstoffet oker den germicide virkning av midlet. Ved hbyere konsentrasjoner blir dog på den ene side omkostningsforholdet av baktericid til sluttprodukt udkonomisk, på den annen side kan slike hoye konsentrasjoner påvirke egen-skapene av den sistnevnte ugunstig.

Ved anvendelse i seper kan aktivstoffene tilsettes på egnet

måte i lopet av den mekaniske framstillingsprosess av sepen, f.eks. ved maleprosessen. Derved må det passes på en jevn fordeling av aktivstoffet i sepen. Aktivstoffene kan opploses for dette formal f.eks. i en liten mengde av et egnet opplosningsmiddel eller denne jevne fordeling kan også utfores ved hjelp av et egnet disperger- eller fuktningsmiddel. Enhver metode kommer på tale, hvor en fin fordeling av aktivstoffet er til stede i sluttproduktet.

De nye bakteriostatiske forbindelser kan i lignende konsentrasjoner, som foran angitt for seper, kosmetiske midler, som inneholder andre rensende midler enn sepe innlemmes, idet i hvert tilfelle de ved'fremstilling av slike midler vanlige metoder kan anvendes.

De foran angitte områder for totalkonsentrasjoner på bakteriostatiske aktivstoffer gjelder også når forbindelsene med formel I anvendes i blanding med andre bakteriostatiske stoffer, som f.eks. bakteriostatiske fenoler, bisfenoler, karbanilider, salicylanilider etc.

Karbamatene med den generelle formel I oppnås ved omsetning av et bisfendl med den generelle formel

hvor X og n har foran angitte betydning,

med et isocyanat med den generelle formel RNCO, hvor R har foran angitte betydning..

Omsetningen gjennomfores fortrinnsvis i nærvær av katalytisk virksomme mengder av tertiære aminer, som f.eks. trietylamin, dimetylanilin og pyridin. Det molare forhold av bisfenol med formel II til isocyanat er der fortrinnsvis 1:2. Det er tilrådelig å anvende isocyanatet i et lite overskudd, f.eks. fra 5 til 10 %, også storre overskudd kommer på tale.

Reaksjonen gjennomfores fortrinnsvis i nærvær av opplbsnings-eller fortynningsmidler, som er inerte overfor isocyanatene. Eksempler på slike opplosningsmidler er aceton, acetonitril, benzen, toluen, etylendiklorid og eter. Omsetningen kan gjennomfores ved værelsetemperatur (idet, da reaksjonen ofte for-ldper eksotermt, kan det avkjbles) eller ved kokepunktet for det anvendte opplosningsmiddel, henh. fortynningsmiddel eller også ved en temperatur mellom de foran angitte grenser.

Hvis onsket, kan reaksjonen også gjennomfores i et lukket sys-tem, idet bkede temperaturer og superatmosfaeriske trykk anvendes.

De nye forbindelser med formel I er i almindelighet krystalline, hvite produkter og kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Alt etter mengden av det anvendte opplosningsmiddel eller fortynningsmiddel

og opplbseligheteri av reaksjonsproduktet,er det tilrådelig å avkjble for filtreringen av reaksjonsblandingen eller også tilset-te et fortynningsmiddel, i hvilket karbamatene er uopplbselige. Valget av disse fortynningsmidler avhenger av typen av det ved reaksjonen benyttede opplosningsmiddel. Anvendes derved vann-opplbselige opplosningsmidler, tilsetter man vann. Anvendes på den annen" side opplosningsmidler som benzen, toluen eller etylendiklorid, tilsetter man med fordel heksan eller heptan.

De nye forbindelser kan oppnås generelt med god

renhet og kan anvendes direkte .. Er på den annen side meget rene produkter nbdvendig, kan de primære reaksjonsprodukter renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra egn-ede opplosningsmidler, som f.eks. alkoholer, toluen, xylen, ketoner eller blan-dinger av slike opplosningsmidler.

De nye forbindelser med formel I er i almindelighet tungt oppløs-elige ved værelsetemperatur i de fleste organiske opplosningsmidler. Undertiden danner de dimetylformamid og dimetylsul-foksyd.

For illustrasjon av de antibakterielle egenskaper av de nye forbindelser ifdlge foreliggende oppfinnelse tjener de fdlgende i sepe forekommende forsok. Disse bakteriostatiske forsok in vitro ble gjennomført på fdlgende måte: En forbindelse ble opplost i et egnet opplosningsmiddel, normalt dimetylformamid,

i en konsentrasjon på 6 1/2 ml derav.blir tilsatt til

100 ml av en 3 %' ig opplosning av sepestykket. Den anvendte sepe var en noytral, hvit tpilettsepe av natriumsalttypen. Denne sepe oppviser fdlgende sammensetning av fettsyrer: '

Man oppnådde således en vandig sepeoppldsning, som Inneholdt 30000 y/ ml sepe og 300 y/ml aktivstoff. Det ble nå fremstilt 2 fortynningsrekker, hvortil kimfritt destillert vann ble anvendt og sluttvolumet utgjorde i reagensglassene i hvert tilfelle 2,0 ml. I hvert reagensglass ble herpå 28 ml flytende dekstrose trypticase ekstrakt agar tilsatt. Deretter over-forte man innholdet i reagensglassene til kimfrie Petriskåler og lot det stivne . Den hdyeste sluttkonsent.rasjon av aktivstoff utgjorde 20 y/ ml. Deretter ble det inokulert med en kultur av Staphylococcus aureus og inkubert 1 48 timer ved 35°.' Som "bakteriostatisk virksom konsentrasjon" (i y/ ml) gjalt i" hvert tilfelle den laveste konsentrasjon, som fullstendig for-hindrer veksten av testorganismen. På analog måte ble dessuten forsok gjennomfort i fravær-av sepe, idet fortynningene ble fremstilt i opplosningsmidl.et.. Derved utgjorde disses slutt-konsentrasjon i agar ikke mer enn 5 %.

Resultatene av disse forsok med de nye forbindelser med formel I som også de med kjente antibakterielle aktivstoffer er oppfort i den etterfdlgende tabell I. Kolonne 1 gjengir aktivitets-verdiene av den aktuelle forsoksopplosning uten sepe. Kolonne 2 gjengir resultatene av forsokene, i hvilke forholdet av sepe til forbindelse = 100 : 1. I begge tilfelle betyr tallene den minimale konsentrasjon (y/ml), i hvilken veksten av Staphylococcus aureus ble forhindret fullstendig.

Av ovennevnte forbindelser er særlig de tre fbrstnevnte inter-essante, da de utmerker seg ved en særlig hdy antibakteriall virkning og ved en meget liten tendens til å misfarges under lys.

Det er interessant å fastslå at visse kjemisk nær beslektede forbindelser til forbindelsene med formel I, provet under de samme forsdksbetingelser, viser seg som inaktive. Slike sammen-ligningssubstanser er f.eks. karbamatene av 2,2'-metylen-bis (4,6-diklorfenol), idet som ester metylesteren er utelukket, cykloheksyl N-karbamatet av 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol), som også karbamatene av 2,2'-metylen-bis (4-klorfenol).

De fordelatkige fargeegenskaper av de nye forbindelser med formel I, innarbeidet i sepestykket, gir seg fra de folgende forsok: Man fremstilte stykker av sepe, som inneholdt ca. 2 % av' en ny forbindelse med formel I, idet det ble gått frem på fdlgende måte: ca. 30 g sepespon, 0,7 g av aktivstoffet og 4 ml vann ble intimt blandet i en mdrtel. Deretter ble det presset i stykker. De således fremstile stykker ble satt ut i dagslys (praktisk talt utelukkende strålende vær), den fastslåtte fargeforandring ble studert visuelt, hvorved den folgende skala ble anvendt:

Verdsetninq av falmninqen

Fargeskala

1. hvit

2. nesten hvit

3. hvit med gråtone

4. hvit med utpreget gråtone

o. som 4, men med flammefarget tone

6. svak brun

7. brun

8. morkebrun

9. sterkt morkebrun

10. nesten svart.

Som sammenligning lot man også sepeprdver, som inneholdt 1 % 2,2'-metylen-bis (4,6-diklorfenol) og 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol), som også en sepeprdve, som ikke inneholdt aktivstoff, folge med. Resultatene er sammenfattet i tabell II.. Det er verdt å merke seg at innholdet av 2,2'-metylen-bis (4,6-diklorfenol) eller 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol) gir en sterk falmning av sepen, mens et innhold av forbindelser med formel I lar sepen forbli hvit eller praktisk talt hvit. Det er likeledes verdt å merke seg at karbamatene av to kjente antibakterielle fenoler, nemlig av 2,2'-tio-bis (4,6-diklorfenol) og av 2-hydroksy-4-klorfenyl-2',4<1->diklorfenyleter, falmer sepen likeså sterkt som 2,2'-metylen-bis (4,6-diklorfenol) eller 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol).

Med hensyn til toksisiteten fremskaffer de nye forbindelser med ' formel I, sammenlignet med kjente bisfenoler, et tydlig og uventet fremskritt. De tilsvarende LD^Q-verdier (rotte, oralt) lyder som folger:

To typiske sepeformuleringer, inneholdende en forbindelse med formel I, fremstilles som folger: A. 2 deler av en forbindelse med formel I (finmalt) blandes godt med 98 deler natriumsepespon. Herpå males og presses det. B. 1 del av en eller annen av en bakteriostatisk virksom forbindelse med formel I (finmalt) blandes omhyggelig med 1 del 3,4,4'-triklorkarbanilid, eller 1 del heksaklorofen, eller 1 del dibromsalicylanilid, eller 1 d-el tribromsalicylanilid, eller 1 del av en blanding av de to sistnevnte substanser. Blandingen males intimt med 98 deler natriumsepespon og presses så.

En blanding av bakteriostatisk aktive forbindélser kan på den annen side også forst blandes med en eller to deler natriumlaurylsulfat eller med salter av sulfaterte eller sulfonerte alkylarylpolyeteralkoholer.og den således resulterende blanding males deretter intimt sammen med 97-96 deler natriumsepespon.

En videre modifikasjon gir seg ved at forst oppldses eller emulgeres dispergerings- eller fuktningsmidler i en liten mengde vann, aceton, alkohol, etc, blandes- herpå med de bakteriostatisk aktive forbindelser med formel I, idet eventuelt også ennå bare ytterligere bakteriostatisk aktive forbindelser kan tilsettes, og det hele innarbeides så i sepe.

I de fdlgende eksempler er temperaturene angitt i Celsius-grader og ved deler dreier det seg om vektdeler.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 2, 2'- metylen- bis { 3, 4, 6- triklorfenol)- di( N-metylkarbamat) (1) . 20 g 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol) og 400 ml tort toluen tilsettes i en 1-literkplbe, som er forsynt med en rdrer, et termometer, en dråpetrakt og en tilbakeldpskjoler med tdrke-rdr.

Man tilsetter 1 ml trietylamin og 8,5 ml metylisocyanat til den rdrte suspensjon. Temperaturen stiger fra 25° til 30°. Man iakttar forst oppldsningsdannelsen og derpå dannelsen av et bunnfall.

Man rdrer blandingen i 16 timer ved værelsetemperatur og deretter ennå i 5 timer ved tilbakeldpstemperatur. Man avkjdler til værelsetemperatur, frafiltrerer det dannede bunnfall, vasker det med lite toluen og tdrker det. Utbytte: 19,6 g; smeltepunkt for produktet 200 - 205°.

Det kan omkrystalliseres fra 350 ml toluen. Utbytte: 18,6 g; smeltepunktet a/ det vad 95° ved et trykk på 4 mm Hg tdrkede produkt utgjor 207 - 209° (spaltning). (2) 40,7 g 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol), 150 ml torr aceton, 1 ml trietylamin og 14 ml metylisocyanat bringes til reaksjon i et egnet kar (se under 1). Reaksjonstemperaturen stiger spontant til 45°, og dét danner ség et tykt bunnfall. Reaksjonsblandingen rdrer deretter i 2 timer ved værelsetemperatur og så i 3 timer ved tilbakeldpstemperatur (58 - 59°). Man tilsetter 200 ml heksan og rdrer natten over ved værelsetemperatur.. Det avkjdles så til -10°, bunnfallet filtreres, vaskes med iskald heksan og torkes. Utbytte: 48,3 g av produktet; smeltepunkt 206 - 208° (spaltning).

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 2, 2'- metylen- bis ( 4 , 6- diklorfenol)- di( N-metylkarbamat)

.(■1) 33,8 g 2,2'-metylen-bis (4 ,6-diklorf enol) , 400 ml tort toluen, 1 ml trietylamin og 16 ml metylisocyanat bringes til reaksjon i et egnet kar som foran beskrevet. Man rdrer-blandingen i 2 timer. Man iakttar dannelsen av et tykt bunnfall. Man tilsetter 200 ml toluen til reaksjonsblandingen og rdrer i

5 minutter ved tilbakeldpstemperatur. Etter 20 timer avkjdler rnanl time til -10°. Det hvite bunnfall filtreres fra, vaskes med iskald toluen og torkes. Utbytte: 43 g, produktet sintrer ved 220° og smelter ved 236 - 238°. Man omkrystalliserer fira

en blanding av 800 ml alkohol og 100 ml aceton. Utbytte: 17,5 g, smeltepunkt for produktet 240 - 243° (spaltning) etter sintring.

(2) 33,8 g 2,2'-metylen-bis (4,6-diklorfenol)i 100 ml tort aceton, 0,5 ml trietylamin og 14 ml metylisocyanat bringes.-til reaksjon i et egnet kar. Temperaturen for blandingen stiger til 50°, og det danner seg en grdt. Man tilsetter 50 ml aceton for å lette rdr.ingen. Etter 3 timers rdring, som er vanskelig, ved romtemperatur fortsettes denne ennå ved'tilbakeldpstemperatur ,i 1 time.. Man tilsetter 200'ml heksan og rdrer igjen i 10 timer. Deretter frafUtreres det hvite bunnfall, vaskes med iskald heksan og torkes. -Utbytte: 42 g, smeltepunkt for produktet 233 - 235° (spaltning). EKSEMPEL 3 Fremstilling av 2, 2' - metylen- bis ( 3 , 4 , 6- triklorf enol )'- di ( N-allylkarbamat Man bringer 40,7 g 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol) i 300 ml aceton, 0,5. ml trietylamin og 22 ml- allylisocyanat til reaksjon,' nemlig i 4 timer ved værelsetemperatur og deretter i 2 timer ved tilbakeldpstemperatur. Man tilsetter 300 ml heksan og avkjdler deretter blandingen i 1 time i is/metanol. Man filtrerer fra bunnfallet, vasker det med toluen og tdrker det. Utbytte: 41,8 g, smeltepunkt for produktet 190 - 191°, farge: hvitt.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 2, 2'- metylen- bis ( 3, 4, 6- triklorfenol)- di( N-propylkarbamat)

Man lar 40,7 g 2,2'-metylen-bis (3,4,6-triklorfenol), 300 ml toluen, 1 ml trietylamin og 24 ml propylisocyanat i 50 ml toluen reagere som beskrevet i eksempel 1. Derpå oppvarmer man blandingen under rdring i 5 timer til 60°, så rdrer man i 18 timer ved værelsetemperatur og tilslutt i 4 timer ved tilbakeldpstemperatur. Man avkjdler til værelsetemperatur, tilsetter 250 .ml petroleter og rdrer videre i 1 time ved -10°. Det dannede bunnfall filtreres fra, vaskes med iskald toluen og torkes. Utbytta 15,8 g, smeltepunkt for produktet 195 - 198°. Man omkrystalliserer fra 225 ml etylendiklorid og oppnår 12,8 g av et produkt med smeltepunkt 202 - 204°.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av 2, 2'- metylen- bis ( 3, 4, 6- triklorfenol)- di( N-etylkarbamat)

Man lar 40,7 g heksaklorofen i 250 ml torr aceton, 1 ml trietylamin og 19 ml etylisocyanat reagere som beskrevet i eksempel 1 i et egnet kar. Etter at den eksoterme reaksjon er avkjdlt,

rdrer man blandingen i 2 timer ved værelsetemperatur, derpå i

2 timer ved tilbakeldpstemperatur og avkjdler så i 1 time til -10°. Man filtrerer det hvite bunnfall, vasker det med iskald aceton og tdrker det. Utbytte: 38,5 g, smeltepunkt for produktet 199 - 202°.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 2, 2'- metylen- bis ( 3, 4, 6- triklorfenol)- dl( N-butyikarbamat)

Man lar 40,7 g heksaklorofen i 250 ml torr aceton, trietylamin og 27 ml isocyanat reagere som beskrevet i eksempel !.• Etter 30 minutters rdring dannes et tykt bunnfall. Man tilsetter

100 rn 1 aceton til reaksjonsblandingen for å lette rdringen. Etter 2 timers rdring ved 60° og 16 timers vidererdrlng ved værelsetemperatur frafiltrerer man bunnfallet, vasker det med aceton og tdrker det. Utbytte: 52,2°, smeltepunkt 168 - 170°. Man om-krysta l l iserer produktet fra 800 ml etylendiklorid og oppnår 43 g av et produkt som smelter ved 174 - 175°C.

Claims (4)

1. Karbamider av bisfenoler med baktericid virkning, karakterisert ved at de har den generelle f ormel hvor R betyr en lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, med 1-5 C-atomer, X er klor og n tallet 2 eller 3, idet når n = 2 er R lik metyl.

2. Karbamater av bisfenoler ifdlge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2,2'-metylen-bis (4,6-diklorfenol)-di(N-metylkarbamat).

3. Karbamater av bisfenoler ifdlge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2,2'-metylen-bis ( 3,4 ,6-triklorf enol) - di ( N-metylkarbamat).

4. Karbamater av bisfenoler ifdlge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2,2'-metylen-bis ■.( 3,4 ,6-triklorf enol) -di (N-etylkarbamat).