NO129524B

NO129524B -

Info

Publication number: NO129524B
Application number: NO02256/70A
Authority: NO
Inventors: A Bauer; K Weber; H Merz; K Zeile; R Giesemann; P Danneberg
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1969-06-11
Filing date: 1970-06-10
Publication date: 1974-04-22
Also published as: ES387136A1; IL34689A0; AT303746B; CA967154A; RO58887A; FR2052950A1; RO58405A; BG17974A3; JPS5013273B1; FR2052950B1; CH549582A; BG17973A3; JPS49192B1; BG17602A3; SE381873B; NL7008404A; IL34689A; ES380557A1; BE751834A; IE35727L

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye,terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvor R, betyr hydrogen, en lineær eller forgrenet, mettet eller umettet alkylrest med 1-6 karbonatomer, eller en formylgruppe; 1*2 er hydrogen eller halogen; og betyr ét bromatom eller en trifluormetyl-, nitro- eller cyano-gruppe; og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter•

De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at

a) et benzodiazepinon med den generelle formel II

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, unntatt formyl, og

R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

hvor R2 har den ovenfor angitte betydning og X betyr et halogenatom.

Omsetningen foretas i nærvær av kobber og alkaliacetat ved oppvarmning, eventuelt i en autoklav. Det har vist seg gunstig å tilsette kobber(I)salter, CuO, en svak organisk base, så som pyridin, og/eller å.anvende et oppløsningsmiddel som ikke reagerer med reaksjonskomponentene, f.eks. xylen.

b) Forbindelser med den generelle formel IV

hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, aktiveres, og de aktiverte mellomprodukter ringsluttes.

Forbindelsene med formel IV overføres da ved vanlige metoder med karboksylsyreaktivering (f.eks. Schroder, Lubke; The Pep-tides, Vol. I, s.76 ff; Academic Press, N.Y. og London) til reaktive derivater, f.eks. de tilsvarende estere, syreklorider eller blandede syreanhydrider, som ved oppvarmning, eventuelt i nærvær av basiske kondensasjonsmidler, overføres til benzodia-zepinonene.

c) Forbindelser med den generelle formel V

hvor R^f R 2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Y betyr

en vinyl- eller 2-halogenetylgruppe, ringsluttes ved hjelp av basiske eller sure kondensasjonsmidler.

Forbindelsene med formel V ringsluttes i nærvær av en organisk eller uorganisk base eller under katalytisk innflytelse av sure forbindelser, så som fortynnede mineralsyrer, p-toluensulfon-syre, AlCl^» Zn osv., eventuelt i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis lavere alkoholer og karboksylsyrer, tetrahydrofuran osv. under forhøyet trykk i autoklav eller under tilbakeløpskjøling.

d) Forbindelser med den generelle formel VI

hvor R_ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med

et alkyleringsmiddel med formel VII

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, unntatt hydrogen, og X betyr en anionisk, lett avspaltbar syrerest, eller, for fremstilling av 1-formylforbindelser, oppvarmes med maursyre. X kan f.eks. bety et halogenatom eller en toluensulfonsyrerest, og alkyleringen utføres eventuelt i nærvær av basiske kondensasjonsmidler, så som natriumamid eller natriumalkoholat.

Sluttproduktene erholdt ifølge en av de ovenfor angitte frem-gangsmåter overføres eventuelt til sine fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter.

Utgangsforbindelsene for metodene a - d er delvis kjent og delvis kan de fremstilles efter de nedenfor beskrevne metoder.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles fra forbindelser med formel VIII hvor restene og R^ har de ovenfor angitte betydninger, ved at forbindelsens nitrogruppe reduseres med Zn/saltsyre, hvorved diazepinringen vanligvis sluttes samtidig. Ved anvendelse av andre reduksjonsmidler kan ringslutningen, eventuelt efter den under b) beskrevne fremgangsmåte, utføres efterpå. Slike forbindelser med formel VIII i hvilke R^ betyr en nitrogruppe, kan reduseres selektivt med ammoniumsulfid.

Forbindelsene med formel VIII kan på sin side fremstilles ved addisjon av akrylsyre til det tilsvarende substituerte 2-nitranilin.

Forbindelsene med formel IV kan fremstilles fra arylamino-2-nitrobenzener med formel IX

hvor R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, ved addisjon av akrylsyre til aminogruppen, som man får ved reduksjon av nitrogruppen.

Utgangsmaterialet med formel V får man ved acylering av de tilsvarende substituerte, på nitrogenatom 1 beskyttede 2-amino-diarylaminoderivater med formel X hvor R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Besk betyr en hydrolytisk eller også - med unntagelse for forbindelser i hvilke R^ betyr en nitrogruppe - en hydrogenolytisk lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, så som en benzyl-, acyl- eller karboksyalkylgruppe, og påfølgende avspaltning av beskyttelses-gruppen.

For fremstilling av utgangsforbindelsene med formel VI for metode d) kan man hensiktsmessig anvende de under a-c beskrevne metoder,hvis R^ i de derved dannede produkter med formel I

betyr hydrogen.

Forbindelsene med formel I - unntatt 1-formylforbindelsene -

kan ifølge sin amin-amid-struktur danne énbasiske syreaddisjonssalter. Syrekomponenter som er egnet til dette, er f.eks. halogenhydrogensyrer, svovelsyre og metansulfonsyre.

De nye forbindelser med formel I og deres fysiologisk forliklige syreaddisjonssalter er verdifulle legemidler med overveiende beroligende virkning, og er dessuten mellomprodukter for fremstilling av slike. Spesielt gode er slike forbindelser hvor R^ betyr et hydrogenatom, en alkyl- eller alkenylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en formylrest, R^ betyr en fenyl- eller o-klorfenylgruppe og R^ betyr et klor- eller bromatom eller en nitro-, cyano- eller trifluormetylgruppe.

Som dose for anvendelse av de nye forbindelser med den generelle formel I foreslås 0,5 - 50, fortrinnsvis 1 - 25 mg som enkelt-dose og 5 - 150 mg som daglig dose.

De nye forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre forbindelser, fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med andre farmakologisk aktive forbindelser, så som spasmolytika eller psykofarmaka.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL 1

l-( 2 ' - butenyl) - 7- nitro- 5- fenyl- lH- 2 , 3 > 4, 5- tetrahydro- l, 5-benzodiazepin- 4- on

(ifølge fremgangsmåte d)

6 g 7-nitro-5-fenyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-4-on oppløses i 20 ml tørr dimetylformamid og 30 ml absolutt tetrahydrofuran, og 1,5 g natriumamid tilsettes. Man omrører ved romtemperatur i 1 time, tilsetter 12 g krotylbromid og lar blandingen reagere i 2 timer ved romtemperatur og derefter i 3 timer ved 40°C. For bearbeidelse av reaksjonsblandingen tilsetter man 5 ml metanol, nøytraliserer med iseddik, inndamper i vakuum, fortynner med 50 ml vann og utryster med metylenklorid. Man adskiller det oljeaktige produkt fra utgangsmaterialet ved kionnekromatografi på silikagel, idet det som elueringsmiddel anvendes etylacetat/cykloheksan = 70/30. Produktet krystal-liseres med isopropyleter.

Utbytte: 4,5 g (63%). Sm.p. 135 -137°C.

EKSEMPEL 2

7- brom- l- formyl- 5- fenyl- lH- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzodiazepin-4- on 4 g 7-brom-5-fenyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-4-on oppvarmes i 50 ml 85%-ig maursyre i 3 timer under tilbakeløps-kjøling. Oppløsningen fortynnes derefter med isvann, nøytral-iseres med ammoniakk og utrystes med metylenklorid. Efter tørring med magnesiumsulfat inndampes oppløsningen og krystal-liseres fra eter.

Utbytte: 3,4 g (78%). Sm.p. 158 - 159°C.

(fra aceton/isopropyleter)

I henhold til disse eksempler fremstilles følgende forbindelser:

EKSEMPEL 33

(fremgangsmåte a)

7- trifluormetyl- 5- fenyl- lH- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzodiazepin-4- on

15 g 7-trifluormetyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-

4-on oppvarmes sammen med 40 ml brombenzen, 70 ml pyridin, 10 g kobberpulver, 1 g kobber(I)klorid og 15 g kaliumacetat i 8 timer i autoklav til 150 - 160°C . Reaksjonsblandingen avsuges over kiselgur, vaskes med metylenklorid, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Residuet opptas i 100 ml konsentrert ammoniakk, ut-ristes med metylenklorid, oppløsningen tørres over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra metylenklorid/isopropyleter.

Utbytte: 14,1 g = 71,5% av det teoretiske med sm.p. 152-153°C.

EKSEMPEL 34

(fremgangsmåte b)

7- nitro- 5- fenyl- lH- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzodiazepin- 4- on 5 g N-(2-anilino-4-nitrofenyl) -13-alanin oppløses i 55 ml tionyl-klorid og oppvarmes i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Tionyl-kloridet avdestilleres, den gjenværende olje utrøres i koldt vann, tilsettes ammoniakk og utrystes med metylenklorid. Residuet som er tilbake efter avdestillering av oppløsningsmidlet, krystal-liseres fra aceton.

Utbytte: 3,1 g 45% av det teoretiske med sm.p. 241°C.

EKSEMPEL 35

(fremgangsmåte c)

l- metyl- 7- nitro- 5- fenyl- lH- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzodiazepin-4- on 10 g metylamino-5-nitro-N-(brompropionyl)-difenylamin oppløses i 200 ml metanol, tilsettes 0,5 g natriumjodid og 5 g kaliumbikarbonat og oppvarmes i 12 timer under omrøring og tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet opptas i metylenklorid,utrystes med vann, tørres over magnesiumsulfat, og opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum. Den gjenværende olje renses over en silikagelkolonne (utviklingsmiddel cykloheksan/etylacetat = 60/40) .

Utbytte: 4,2 g = 53% av det teoretiske med sm.p. 123-12 5°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive for- bindelser med den generelle formel I hvor R betyr hydrogen, en lineær eller forgrenet, mettet eller umettet alkylrest med 1-6 karbonatomer, eller en formylgruppe; R ? er hydrogen eller halogen; ogR3 betyr et bromatom eller en trifluormetyl-, nitro- eller cyano-gruppe; og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter,karakterisert ved at a) et benzodiazepinon med den generelle formel II hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, unntatt formyl, og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvor R2 har den ovenfor angitte betydning og X betyr et halogenatom, eller b) forbindelser med den generelle formel IV

hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, aktiveres, og de aktiverte mellomprodukter ringsluttes, eller c) forbindelser med den generelle formel V

hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Y betyr en vinyl- eller 2-halogenetylgruppe, ringsluttes ved hjelp av basiske eller sure kondensasjonsmidler, eller d) forbindelser med den generelle formel VI

hvor R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et alkyleringsmiddel med formel VII

hvor R har den ovenfor angitte betydning, unntatt hydrogen, og X betyr en anionisk, lett avspaltbar syrerest, eller, for fremstilling av 1-formylforbindelser, oppvarmes med maursyre, og sluttproduktene erholdt ifølge en av de ovenfor angitte frem-gangsmåter, overføres eventuelt til sina fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter.