NO127049B

NO127049B -

Info

Publication number: NO127049B
Application number: NO683796A
Authority: NO
Inventors: Hubert Fuchs
Original assignee: Hubert Fuchs
Priority date: 1967-09-26
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1973-04-30
Also published as: DK131235C; DK131235B; BE721313A; SE351198B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 6-deoksytetracycliner.

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye forbindelser av tetracyclinserien.

Disse nye forbindelser i henhold til

oppfinnelsen omfatter 6-deoksytetracycliner med den generelle formel:

hvor Ri er hydrogen eller hydroksy og 4-epimerene av nevnte 6-deoksytetracycliner. Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av de terapeutisk aktive sure og basiske salter og kompleksforbindelser av nevnte 6-deoksytetracycliner og 4-epimerene av

nevnte 6-deoksytetracycliner, f. eks. mine-ralsyresaltene, alkalimetallsaltene og jord-alkalimetallsaltene, såvel som forskjellige kompleksforbindelser, f. eks. slike som dannes med salter av aluminium, magnesium og kalsium.

De nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen er beslektet med de velkjente og i stor utstrekning anvendte bred-spektrede antibiotika, tetracyclin og oksytetracyclin. 6-deoksytetracyclinene som beskrives her, atskiller seg essensielt fra de foran nevnte antibiotika ved at hydroksygruppen i 6-stilling i naftacenringen er blitt erstattet med et hydrogenatom. Denne forandring medfører en betydelig forskjell med hensyn til aktiviteten av de resulterende forbindelser, idet de synes å være effektive like overfor visse tetracyclin resistente stammer av bakterier. Det er meget overraskende at 6-deoksytetracyclinene i henhold til oppfinnelsen, særlig selve 6-deoksytetracyclinet, bibeholder den typiske bred-spektrede antibakterielle aktivitet av tetracyclinene, særlig når man tar i betraktning at an-hydrotetracyclinet som også mangler en hydroksygruppe i 6-stilling i naftacenringen, oppviser en betydelig lavere antibak-teriell aktivitet enn moderforbindelsen.

Et hensiktsmessig kjemisk navn for tetracyclinet, fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er i henhold til den nomen-klatur som brukes av Chemical Abstracts 4-dimetylamino-l,4,4a,5a,6,ll,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-6-metyl-l,ll-diokso-2-naftacen-karboksamid. Oksy-tetracyclinet som er analogt hermed, har en hydroksygruppe i 5-stilling i ringen og betegnes på lignende måte. Et passende alminnelig navn på disse nye forbindelser er 6-deoksytetracyclin, resp. 6-deoksyoksytetracyclin som her skal brukes.

En av de mer viktige fordeler som de nye forbindelser framstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er i besittelse av, like overfor de tidligere beskrevne tetracycliner, er deres økte stabilitet i syrer og alkali. Syre-ustabiliteten av tetracyclin og alkali-ustabiliteten av klortetracyclin er alminnelig kjent. Klortetracyclin vil i en vandig oppløsning med en natriumkarbo-natpuffer ved pH 9,85 tape 50 pst. av sin aktivitet i løpet av 29.2 min. ved 23° C. I motsetning hertil taper 6-deoksytetracyclin ikke mer enn 1 % av aktiviteten i løpet av 24 timer under de samme forhold. Tetracyclin har en halv levetid av mindre enn 1 min. i 3 normal saltsyre ved 100° C. C-deoksytetracyclin har på den annen side en halv levetid av 27 timer under de samme forhold. 6-deoksytetracyclin har under de samme forhold en halv levetid av 45 timer. Tetracyclin har en halv levetid av ca. 6 min. i 0,1 normal natrium hydroksyd-oppløsning ved 100° C. I motsetning hertil har 6-deoksytetracyclin en halv levetid av 9y2 time under de samme forhold og 6-deoksyoksytetracyclin har en halv levetid av loi/g time under de samme forhold. Disse uventede egenskaper er meget verdifulle forsåvidt som syre-ustabiliteten av tetracyclin og alkali-ustabiliteten av klortetracyclin har begrenset eller fullstendig ute-lukket bruken av disse antibiotika for mange øyemed. Som følge av en meget bed-re stabilitet av de nye 6-deoksytetracycliner er det mulig å fremstille mange farma-søytiske produkter som ikke kunne fremstilles på en tilfredsstillende måte ved de tidligere kjente tetracycliner. Den økte stabilitet gjør det også mulig å forbedre utvinnings- og rensningsprosessene da det kan anvendes mer drastiske pH-og tempe-raturforhold uten at de nye forbindelser ødelegges. Som nevnt ovenfor, er den anti-bakterielle aktivitet av 6-deoksytetracyclinene i mange henseender ganske lik den antibakterielle aktivitet av de tidligere kjente tetracycliner og således kan de nye forbindelser administreres av legen på samme måte og i omtrent de samme do-seringsmengder som med tetracyclinene som nå for tiden er i bruk. De nye 6-deoksytetracycliner kan videre, da de oppviser den typiske bred-spektrede antibiotiske aktivitet ved de tidligere kjente tetracycliner, anvendes ved behandling av forskjellige infeksjoner som frembringes av både Gram-positive og Gram-negative bakterier, hvor behandlingen av slike infeksjoner med tetracyclin eller oksytetracyclin er ønskelig.

Det antibakterielle spektrum av de nye forbindelser som representerer den mengde som kreves for å hemme veksten av forskjellige typiske bakterier, ble bestemt på vanlig måte ved den teknikk hvor det brukes en agar fortynningsutstrykning som vanligvis anvendes ved prøvning av nye antibiotika. Minimumskonsentrasj onene som bevirker hemning, uttrykt i gamma pr. milliliter av 6-deoksytetracyclin og 6-deoksyoksytetracyclin like overfor forskjellige prøveorganismer er anført i den følgende tabell. For sammenlignings skyld er også anført den anti-bakterielle aktivitet av tetracyclin like overfor de samme organis-mer:

Av det foran anførte vil det sees at i mange henseender er det antibakterielle spektrum av de nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen meget nær paral-lelt med det antibakterielle spektrum for tetracyclin, men i tilslutning hertil er 6-deoksy-tetracyclin effektivt mot visse tetracyclin-resistente stammer av bakterier, som Streptococcus hemolyticus gamma hemolytic, Staphylococcus albus, og Streptococcus hemolyticus, gruppe D. Videre er begge de nye forbindelser meget mer effektive mot streptococcus hemolyticus, beta hemolytic enn tetracyclin.

6-deoksytetracyclinene fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved en temmelig ene-stående katalytisk reduksjon av det tilsvarende tetracyclin, i en oppløsningsmid-deloppløsning i nærvær av en substans som er i stand til å danne en chelatring med et peri-dioksygenert hydronaftalin, dvs. 6-deoksytetracyclin dannes ved den katalytiske reduksjon av tetracyclin, klortetracyclin eller bromtetracyclin og 6-deoksyoksytetracyclin dannes ved den katalytiske reduksjon av oksytetracyclin.

Reduksjonsprosessen kan utføres ved å bringe en oppløsningsmiddeloppløsning av det tilsvarende tetracyclin i kontakt med hydrogen i nærvær av en passende katalysator, som f. eks. findelt metallisk palladium eller et annet metall av platina-familien og benkull eller palladium hydr-oksyd på benkull.

Enn videre tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fjerne hydroksygruppen fra 6-stillingen av en forbindelse av tetracyclinserien bestå-ende i at en slik forbindelse reduseres katalytisk i en oppløsningsmiddeloppløsning i nærvær av en substans som er i stand til å danne en chelatring med et peri-dioksygenert hydronaftalin.

Skikkede forbindelser som er i besittelse av denne egenskap å danne en chelatring og som kan anvendes med godt re-sultat ved denne reduksjonsprosess, er borsyre, bortrihalogenider som bortrifluorid, aluminium og magnesiumsalter, som aluminiumklorid og magnesiumacetat. Borsyre eller bortrihalogenider synes å være de mest nyttige forbindelser med hensyn til oppnåelse av gode utbytter av de ønskete produkter. Vanligvis er borsyre eller bortrihalogenid til stede i i det minste mol for mol mengder. Reduksjonen kan utføres ved temperatur varierende fra 0 til 100° C og fortrinnsvis fra ca. romtemperatur til ca. 50° C og ved hydrogentrykk av fra ca. til ca. 100 atmosfærer.

Passende inerte oppløsningsmidler som kan anvendes i reaksjonen, er forskjellige polare oppløsningsmidler som vann, diok-san, iseddik, 2-etoksyetanol og etylacetat, Et et-til-et forhold av vann og dimetylformamid har vist seg å være et særlig godt oppløsningsmiddel for denne reaksjon. En liten mengde perklorsyre tilsettes vanligvis tii oppløsningen. En konsentrasjon av katalysatoren av i det minste 5 vektsprosent av det tilsvarende tetracyclin er nødvendig og der kan anvendes opp til ca. 100 vektsprosent. Hydrogeneringen utføres vanligvis inntil 1 mol hydrogen er blitt absorbert når tetracyclin er utgangsmaterialet, og ved dette tidspunktet har absorbsjonshastig-heten en tendens til å avta. Når klortetracyclin anvendes, kreves naturligvis 2 mol hydrogen. Der må utøves noen forsiktig-het for at ikke hydrogeneringen skal fort-sette i for lang tid da videre og uønskete reaksjoner derved kan finne sted under dannelse av mindre ønskete produkter.

De substanser som er i stand til å danne en chelatring, som beskrevet ovenfor, som anvendes i den beskrevne reduksjonsprosess, er meget viktige reagenser da de tyde-ligvis virker som kompleksdannende substanser og tjener til å hindre reduksjonen av oksygenfunksjonene ved 11- og 12-stil-lingene i naftalenringen. Disse reagenser er meget viktige ved reduksjonen da ved fravær av slike midler reduseres 12-stillingen før 6-stillingen, og den resulterende forbindelse oppviser ingen biologisk aktivitet. Ved den beskrevne reduksjonsprosess tjener imidlertid chelatiseringen til å binde disse to oksygengrupper og hindrer deres reduksjon slik at den antibakterielle aktivitet av forbindelsen bibeholdes.

Etterat hydrogeneringen er fullstendig, utvinnes 6-deoksytetracyclinet eller 6-de-oksyoksytetracyclinet ved hjelp av kjente midler, f. eks. ved å fjerne katalysatoren og konsentrere oppløsningen. Produktet inndampes til tørrhet, renses ved fraksjonert utfelling i metanol og kan renses ytter-ligere ved omkrystallisering i alkohol på vanlig måte. Det nøytrale produkt som dannes på denne måte, kan omdannes til et mineralsyresalt, f. eks. hydrokloridet ved behandling med syrer, som saltsyre, ved en pH av lavere enn ca. 4. Andre sure salter, som f. eks. svovelsyresaltet. fosfor-syresaltet, trikloreddiksyresaltet osv. kan dannes på lignende måte. Fortrinnsvis sus-penderes 6- deoksytetracyclinene i et passende oppløsningsmiddel under ansyringen. Alkalimetall og jordalkalimetallsaltet kan ganske enkelt dannes ved behandling av de amfotære forbindelser med omtrentlig en ekvivalent av den valgte base, f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsi-umhydroksyd, bariumhydroksyd osv. Me-tallsaltene kan fremstilles i vandig oppløs-ning eller i et passende oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis fremstilles de basiske salter ved en pH av 6 eller høyere. Den frie base kan fåes ved en pH innenfor området av ca. 4—6. De komplekse forbindelser, som f. eks. 6-deoksytetracyclin amminiumgm-konatkomplekset, kan f. eks. dannes ved enkel innblanding av hydrokloridsaltet av de nye forbindelser og aluminiumglukonat i en vandig oppløsning.

4-epimerene av 6-deoksytetracyclinene, dvs. som har en epimerisk form ved kull-stoffatomet ved stillingen fire, den samme som er beskrevet i forbindelse med andre tetracyclinforbindelser, kan også dannes ved enkel regulering av hydrogenionekon-sentrasjon av en konsentrert oppløsning av antibiotikumet innenfor et område av pH 3,0 til 5,0, hvoretter man lar oppløs-ningen henstå inntil isomeriseringen er kommet til likevekt.

Isomeriseringen utføres mest hensiktsmessig ved romtemperatur, skjønt der fin-ner sted en større omdannelseshastighet ved høyere temperatur. pH skal være innenfor området av ca. 3,0 til 5,0, fortrinnsvis mellom 3,5 og 4,5. En del epimerisering vil finne sted ved hydrogenionekonsentrasjo-ner utenfor disse områder, og endog i des-tillert vann, men hastigheten er meget langsom. Konsentrasjonen av antibiotikumet i den vandige oppløsning skal være så høy som mulig for å oppnå de største epi-meriseringshastigheter. En fullstendig likevekt kan kreve en tidsperiode av ca. 24 timer ved 25° C, men tilfredsstillende likevekt kan kreve en betydelig kortere tid under spesielle forhold. I alminnelighet opp-nås imidlertid de beste resultater ved å la oppløsningene henstå i tidsperioder av en uke eller mer. En likevekt synes å bli nådd i de fleste tilfeller ved ca. 50 pst., dvs. omtrent halvparten av antibiotikumet er om-dannet til epimere ved likevekt.

Da konsentrasjonen er en viktig faktor for å oppnå høye utbytter i løpet av korte tidsperioder, velges et oppløsningsmiddel-system som gir den høyeste konsentrasjon av antibiotikumet. Disse oppløsningsmid-delsystemer kan behandles med puffersubstanser for å få en pH innenfor det fore-trukne området. Forskjellige oppløsnings-midler omfatter metanol, etanol, butanol, aceton, 2-etoksy-etanol, 2-metoksy-propa-nol, iseddik, tetrahydrofuran, dimetylformamid og blandinger av disse oppløsnings-midler. Andre oppløsningsmidler kan også anvendes. Et foretrukket middel som puf-fersubstans er natrium-dihydrogenfosfat skjønt andre puffersubstanser og puffer-substanspar kan anvendes som vil holde hydrogen-ionekonsentrasjonen innenfor det ønskete område.

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives mer detaljert i forbindelse med de anførte eksempler.

Eksempel 1.

12 gram tetracyclin-hydroklorid sus-penderes i 10 volumdeler av en 1 til 1 blanding av vann og dimetylformamid. Til blandingen tilsettes 1,48 gr borsyre, 12 gr uredusert 5 pst. palladium på kullstoff og 0,5 ml perklorsyre. Hydrogeneringen utfø-res ved reaksjon med hydrogen ved ca. 2,8 kg/cm- på en Parr ryster i ca. 2i/2 time. Hydrogeneringen er tilendebrakt etterat ca. 1 mol er blitt absorbert. Oppløsningen filtreres og katalysatoren vaskes med 10 ml dimetylformamid og derpå utføres en annen vasking med 10 ml vann.

Eksempel 2.

Filtratet som fåes ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, reguleres til pH 3,0 med konsentrert ammoniumhydroksyd og inndampes til tørrhet i vakuum.

50 ml vann-mettet butanol tilsettes, og

blandingen omrøres og filtreres. Aktiviteten konsentreres i vann, og pH reguleres til 3,0, og der filtreres. Filtratet reguleres til pH 1,5 og tilbakeekstraheres med 100 ml butanol. Butanolekstraktet konsentreres til ca. 5—10 ml i en atmosfære av nitrogen. Oppløsningen smittes og henstår i 18 timer ved romtemperatur. Krystallene filtreres, vaskes med aceton og derpå med eter og tørkes i vakuum ved 40° C i 20 timer så at man får 179 mg 6-deoksytetracyclin.

Eksempel 3.

To tredjedeler av et gram av 6-deoksytetracyclin oppslemmes i 13,5 ml etyl-alkohol, 0,5 ml av konsentrert saltsyre tilsettes for å regulere pH til 0,8 til 1,0. Opp-løsningen henstår i 3y2 time. 6-deoksytetracyclin hydroklorid-krystallene som dannes, tørkes i vakuum ved 100° C i 20 timer.

Analyse: Beregnet for C^H-rJS^ClO-,

: C, 56,7; H, 5,38; N, 6,02; Cl,

7,69; 0, 24,1;

Funnet: C, 56,52; H, 5,46; N, 5,94; Cl, 7,71;

0, 23,89.

Produktet har en optisk dreining av [a] ^ = —292° i o.lN H^SCm.

Det ultraviolette absorbsjonsspektrum bestemmes av en prøve av forbindelsen i 0,1 N H2SO4 ved en konsentrasjon av 30,65 gamma pr. milliliter.

Det infrarøde absorbsjonsspektrum bestemmes fra en prøve av forbindelsen, blandet med krystaller av KB r og presset til en skive.

Eksmepel 4.

Fremgangsmåten etter eksempel 1 gjentas med den eneste unntagelse at der anvendes 12 gr oksytetracyclin som ut-gangsmaterial istedenfor tetracyclinhydro-kloridet.

Eksempel 5.

Til reduksjonsoppløsningen som fåes i eksempel 4, tilsettes 5 gr av diatomejord (Hyflo) og blandingen filtreres. Filter-kaken vaskes med 50 ml av en 50—50 blanding av dimetylformamid og vann. Filtratet og vaskevæskene forenes, så at man får et volum av 163 ml. pH i de forente vaske- og filtratvæsker reguleres til 3,0 med konsentrert ammoniumhydroksyd, og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum ved 40—60° C. De faste stoffer ekstraheres med 75 ml vann i en time under omrøring. Slammet filtreres. Oppløs-ningens pH reguleres til 1,0 med saltsyre. Den aktive substans ekstraheres to ganger i butanol. Butanolekstraktene forenes og inndampes til tørrhet. Der tilsettes 7 ml aceton til det tørkete butanolekstrakt, og der tilsettes saltsyre for å regulere pH til 1,0. De faste stoffer fjernes ved sentrifu-gering. Den ovenstående væske smittes, og krystallene som dannes, henstår i 6 timer, filtreres og vaskes med aceton og derpå i eter. Krystallene tørkes i vakuum ved 40° C i 12 timer. Utbyttet 84,7 mg av 6-deoksyoksytetracyclin.

Analyse: Beregnet for C-HwN-ClOs,

C, 54,90; H, 5,20; N, 5,83; Cl, 7,38;

O, 26,70;

Funnet: C, 54,48, H, 4,81; N, 5,50; Cl, 7,74;

O, 26,55;

Produktet har en optisk dreining av [a] £ = —251° i 0,1 N HjSO-i.

Det ultraviolette absorbsjonsspektrum bestemmes fra en prøve av forbindelsen i 0,1 N H2SO4 ved en konsentrasjon av 40,76 gamma pr. mililiter.

Det infrarøde absorbsjonsspektrum bestemmes av en prøve av forbindelsen blandet med krystaller av KBr og presset til en skive.

Eksempel 6.

Til 1,0 gr av tetracyclin-hydroklorid tilsettes 25 ml av en en-til-en blanding av dimetylformamid og vann. 3 ml (10 mol ekvivalenter) av 45 pst. bortrifluorid-eter tilsettes, og pH reguleres til 1,3 med 2 ml trietylamin. 1,0 gr 5 pst. palladium på kullstoff tilsettes, og blandingen anbringes på en Parr ryster, og man lar den reagere med hydrogen i 100 min. (hydrogenopp-tagelse er et mol). Blandingen filtreres, og det uoppløselige vaskes med 10 ml vann. Der dannes 6-deoksytetracyclin.

Eksempel 7.

Til 2,5 gr tetracyclin-hydroklorid tilsettes 25 ml av en 1 til 5 blanding av dimetylformamid og vann. Der tilsettes 1,1 gr av magnesiumacetat (Mg(C2H:(02)2.4H20). pH reguleres til 1,8 med saltsyre. Der tilsettes 2,5 gr av 5 pst. palladium på kullstoff og 2 dråper perklorsyre, og blandingen anbringes på en Parr ryster, og man lar den henstå til reaksjon med hyrogen i 71 min. (Hydrogen-opptak er 1 mol). Den reduserte oppløsning filtreres, og det uoppløselige vaskes med 0,1 N saltsyre. 6-deoksytetracyclin dannes.

Eksempel 8.

Til 2,5 gr tetracyclin-hydroklorid tilsettes 25 ml av en 1 til 1 blanding av dimetylformamid og vann. pH reguleres til 1,8 med saltsyre, og der tilsettes 0,55 gr kalsiumklorid, 2 dråper perklorsyre, og 2,5 gr 5 pst. palladium på kullstoff. Blandingen anbringes på en Parr ryster, og man lar den reagere med hydrogen i 97 min. (opptak av 1 mol Hj). Blandingen filtreres og vaskes med 5 ml N saltsyre. Der dannes 6-deoksytetracyclin.

Eksempel 9.

Til 1 gr tetracyclin-hydroklorid tilsettes 25 ml av en 1 til 1 blanding av dimetylformamid og vann, som inneholder 0,27 gr aluminiumklorid. pH reguleres til 1,5 med perklorsyre. Der tilsettes 1,0 gr av 5 pst. palladium på kullstoff og blandingen anbringes på en Parr-ryster i 150 min.

(Opptak av 1 mol H2). Blandingen filtreres. Der dannes 6-deoksytetracyclin.

Eksempel 10.

Til 5 mg 6-deoksytetracyclin tilsettes 1 ml iseddik. Blandingen rystes, og man lar den få danne likevekt ved romtemperatur i 18 timer og filtreres derpå. Papir-strimmelkromatografi viser tilstedeværelsen av 6-deoksy-4-epitetracyclin.

Eksempel 11.

Til 5 mg 6-deoksyoksytetracyclin tilsettes 1 ml iseddik. Blandingen rystes, og man lar den henstå til likevekt ved romtemperatur i 18 timer og derpå filtreres. Papir - strimmelkromatografi viser tilstedeværelsen av 6-deoksy-4-epioksytetracyclin.

Eksempel 12.

Til 1,0 gr tetracyclin-hydroklorid tilsettes 0,13 gr borsyre oppløst i 28 ml av en 1 til 1 blanding av dimetylformamidvann. pH reguleres til 2,1 med saltsyre. Til 13 ml av denne oppløsning tilsettes 0,75 gr av 5 pst. palladium på kullstoff. Blandingen anbringes i en rustfri stålbombe og man lar den reagere med hydrogen ved et trykk av 134 kg/cm- i 80 min. Blandingen filtreres og det uoppløselige vaskes med vann. Spektrofotometriske undersøkelser av reduk-sjonsfiltratet viser tilstedeværelsen av 6-d eoksytetracyclin.

Eksempel 13.

Fremgangsmåten etter eksempel 1 anvendes med unntagelse av at der anvendes klortetracyclin-hydroklorid som utgangs-material istedenfor tetracyclinhydroklor-idet. Klortetracyclin-hydrokloridet tilsettes til 15 ml av en 50 : 50 blanding av dimetylformamid og vann og hydrogeneringen utføres som i eksempel 1 inntil der er blitt absorbert 2 mol hydrogen. Kromato-grafisk undersøkelse av produktet viser tilstedeværelsen av 6-deoksytetracyclin.

Eksempel 14.

Til 4 ml av en oppløsningsmiddelopp-løsning, fremstilt ved å blande 25 ml av dimetylformamid, 25 ml vann, 32,5 mg borsyre og en dråpe perklorsyre tilsettes 5,67 mg av 4-epioksytetracyclin nøytral (J.A.C.S. 79, 2849 (1957)). 7 mg av 5 pst. palladium på kullstoff tilsettes, og blandingen bringes i kontakt med hydrogen ved et trykk av 2,1 kg/cm- i 6 timer. Papirkromato-grafiske og spektrofotometriske analyser viser tilstedeværelsen av 6-deoksy-4-epioksytetracyclin.

Eksempel 15.

Til 4 ml av en oppløsningsmiddelopp-løsning, fremstilt ved å blande 25 ml dimetylformamid, 25 ml vann, 32,5 mg borsyre og en dråpe perklorsyre, tilsettes 5,0 mg av 4-epibromtetracyclin ammonium salt (J.A. C.S 79, 2849 (1957)). 7 mg av 5 pst. palladium på kullstoff tilsettes, og blandingen bringes i kontakt med hydrogen ved et trykk av 2,1 kg/cm- i 6 timer. Papirkro-matografiske og spektrofotometriske analyser viser tilstedeværelsen av 6-deoksy-4-epitetracyclin.

Eksempel 16.

Til 4 ml av en oppløsningsmiddelopp-løsning fremstilt ved å blande 25 ml dimetylformamid, 25 ml vann, 32,5 mg borsyre og en dråpe perklorsyre, tilsettes 5,0 mg av 4-epiklortetracyclin hydroklorid (J. A.C.S. 79, 2849 (1957)). 7 mg av 5 pst. palladium på kullstoff tilsettes, og blandingen bringes i kontakt med hydrogen ved et trykk på 2,1 kg/cm- i 7 timer. Papirkro-matografiske og spektrofotometriske analyser viser tilstedeværelsen av 6-deoksy-4-epitetracyclin.

Eksempel 17.

Til 4 ml av en oppløsning, fremstilt ved å blande 25 ml dimetylformamid, 25 ml vann, 32,5 mg borsyre og en dråpe perklorsyre, tilsettes 6,0 mg bromtetracyclin. 7 mg av 5 pst. palladium på kullstoff tilsettes, og blandingen bringes i kontakt med hydrogen ved 2,1 kg/cm- i 6 timer. Papir-kromatografisk og spektrofotometrisk analyse viser tilstedeværelsen av 6-deoksytetracyclin.

Eksempel 18.

Til 4 ml av en oppløsning, fremstilt ved å blande 25 ml dimetylformamid, 25 ml vann, 32,5 mg borsyre og en dråpe perklorsyre, tilsettes 5,0 mg av 4-epitetracyclin (J.A.C.S. 79, 2849, (1957)). 7 mg av 5 pst. palladium på kullstoff tilsettes, og blandingen bringes i kontakt med hydrogen

ved 2,1 kg/cm<2> i 4 timer. Papirkromato-grafisk og spektrofotometrisk analyse viser

tilstedeværelen av 6-deoksy-4-epi-tetracyclin.

Claims

Fremgangsmåte for å fremstille 6-de-Dksytetracycliner med formelen:

hvor Rl er hydrogen eller hydroksy og saltes og kompleksforbindelser herav, karakterisert ved at en oppløsning av tetracyclin, klortetracyclin, bromtetracyclin eller oksytetracyclin eller 4-epimeret av en slik forbindelse i et polart inert oppløsnings-middel hydreres katalytisk, fortrinnsvis ved hjelp av en katalysator av platina-gruppen på benkull, i nærvær av en substans som er i stand til å danne en chelatring med et peri-dioksygenert hydronaftalin, om ønskes bringes det erholdte 6-deoksytetracyclin i oppløsning til å reagere med en syre eller base eller med en kompleksdannende forbindelse.
2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at katalysator-konsentrasjonen er 1 det minste 5 vektsprosent av det anvendte tetracyclin.
3. Fremgangsmåte som angitt i påstandene 1—2, karakterisert ved at reduk- sjonen fortsettes inntil omtrent 1 mol hydrogen er blitt absorbert for hvert mol tetracyclin eller oksytetracyclin eller omtrent 2 mol for hvert mol klortetracyclin eller bromtetracyclin.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvil-ken som helst av påstandene 1 til 3, karakterisert ved at nevnte substans som er i stand til å danne en chelatring, er borsyre eller et bortrihalogenid.
5. Modifikasjon av fremgangsmåten i henhold til påstand 1 for fremstilling av 4-epimere av 6-deoksytetracycliner med den generelle formel I, karakterisert ved at man regulerer en konsentrert oppløsning av nevnte 6-deoksytetracyclin til et pH av omkring 3,0 til 5,0, fortrinnsvis 3,5—4,5, og lar oppløsningen henstå inntil isomer-isingen har nådd likevekt.