NO124995B

NO124995B -

Info

Publication number: NO124995B
Application number: NO159269A
Authority: NO
Inventors: J Carlson; D Hoff; C Rooney
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-07-07
Filing date: 1969-04-18
Publication date: 1972-07-03

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling

av terapeutisk aktive 5-nitroimidazol-

carbamater.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5-nitroimldazolcarbamater, nærm-ere bestemt nye l-substituert-5-nitroimidazol-2-ylalkylcarbamater, -thioncarbamater, N-substituerte carbamater og N-substituerte thioncarbamater og syreaddisjonssalter derav, som har antiparasittisk aktivitet, fra l-substituert-5-nitroimidazoler som i 2-stillingen på imidazolringen har en halogencarbonyloxyalkyl- eller halogenthio-carbonyloxyalkylgruppe.

Fremgangsmåteforbindelsene er nyttige mot parasittiske lidelser, f.eks. trichomoniasis, enterohepatitis og som antihelmintiske midler mot ascarider og schistosomer. Visse av dem er også virksomme mot amoebiasis og trypanosomiasis såvel som kroniske respiratoriske lidelser hos fjærkre bevirket av PPLO-organismer. Visse av fremgangsmåteforbindelsene oppviser også antibakteriell aktivitet.

De nye 5-nitroimidazolcarbamater som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, har den generelle formel:

hvor R^ er lavere alkyl, A og M er oxygen eller svovel, R^ og R» er hydrogen, fenyl, lavere alkyl eller halogen-lavere alkyl, eller R^ og R^ kan sammen med nitrogenatomet danne en morfolinogruppe, og Q er lavere alkylen.

Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av syreaddisjons-saltene av disse imidazolcarbamater. Saltet kan være av en uorganisk syre, som- hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet eller sulfatet, eller av en organosyre, eksempler på hvilke er citratet, tartratet, adipatet, methansulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende. Ikke-giftige syreaddisjonssalter, d.v.s. de som tåles av verten i de anvendte doseringsmengder, anvendes når carbamatene skal brukes i sin saltform som antiparasittiske midler.

Forbindelsene av formel I fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor R-p Q, A og M er som ovenfor angitt, og X er halogen, fortrinns-vis klor,, omsettes med et R^.R^ amin, hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt og at den erholdte forbindelse eventuelt overfores til et syreaddisjonssalt på i <p>g for seg kjent vis.

De to reaktanter bringes i kontakt i et passende inert opplosningsmiddel som dioxan, tetrahydrofuran eller et aromatisk hydro-carbon som benzen, ved en temperatur i området 0 - 75°C. Et overskudd av aminreaktant anvendes i alminnelighet, og gode resultater fåes med 2,0 - 550 mol amin pr. mol halogencarbonatester, som klor-carbonatester, ved reaksjonstemperaturer fra 10 - V0°C for de fleste aminer. Det bor merkes at esterreaktantene ofte betegnes av fagfolk som halogenformiat- (eller halogenthionformiat-)-estere av 1-substituert-2-hydroxyalkyl- (eller mercaptoalkyl-)-5-nitroimidazolen.

Det molare overskudd av amin er bnskelig da det er bekvemt og vanlig å anvende 1 mol av aminet (i tillegg til det mol som kreves for selve reaksjonen) som et syrebindingsmiddel for å noytralisere syren som dannes under reaksjonen. Halogenformiatester-utgangsmateri-alet kan tilfores til reaksjonsblandingen i form av et syreaddisjonssalt, og det er da nbdvendig å ha ytterligere 1 mol amin for å nøy-tralisere dette salt.

Aminer som er egnet for anvendelse ved denne reaksjon, innbe-fatter ammoniakk, methylamin, dimethylamin, anilin og morfolin.

Når ammoniakk anvendes som aminreaktant for å danne carbamatene hvor R^ og R^ begge er hydrogen, kreves i alminnelighet et meget stort overskudd, og flytende ammoniakk anvendes ofte som reaksjons-mediet. Når prosessen utfores med ammoniakk, kan reaksjonstempera-turen være fra ca. -35°C (tilbakelopstemperaturen for flytende ammoniakk) til ca. værelsetemperatur. Ved de hoyere temperaturer er det selvsagt nodvendig å anvende et trykkar, eller å opplose ammoniakken i et organisk opplosningsmiddel som kloroform eller en lavere alkanol som ethanol eller methanol.

Imidazolklorcarbonat- eller klorthioncarbonatesteren som anvendes i ovenstående fremgangsmåté, fåes ved å omsette fosgen eller thiofosgen ved en temperatur på mellom ca. -10°C og værelsetemperatur med et imidazol av formelen:

hvor Q, A og R± er som ovenfor angitt. I alminnelighet anvendes de lavere temperaturer ved fosgen og hoyere temperaturer med thiofosgen.

Fremgangsmåten utfores i et inert organisk opplosningsmiddel. Tilfredsstillende opplbsningsmidler er dioxan, tetrahydrofuran og toluen, eller blandinger derav, såvel som ketoner og estere, som ethylacetat. Det er onskelig å anvende et opplosningsmiddel i hvilket imidazolreaktanten er praktisk talt fullstendig opploselig. For de beste resultater utfores fremgangsmåten i nærvær av et syre-bindende middel, vanligvis et tertiært amin, som trialkylamin eller dimethylanilin, skjbnt opplosningsmidler som tetrahydrofuran og dioxan kan selv anvendes som syrebindingsmidler ved denne reaksjon. Klorformiat- eller klorthionformiatesteren kan isoleres, om bnskes, men dette er unbdvendig, og det er en foretrukken utfbrelsesform av oppfinnelsen å fremstille esteren i opplbsning og omsette den uten isolering med aminet.

De l-substituert-5-nitroimidazol-2-ylalkylcarbamater av formel

I ovenfor har antiprotozoal aktivitet og er særlig virksomme mot de organismer som bevirker de protozoale parasittiske lidelser trichomoniasis og enterohepatitis. Visse av dem er også virksomme mot amoebiasis og trjpanosomiasis, såvel som mot PPLO-organismene og schistosomer. Det vil selvsagt forståes at forbindelsene varierer med hensyn til graden av effektivitet overfor de forskjellige organismer.

Trichomoniasis er en protozoal lidelse bevirket av parasitter av slekten Trichomonas. Forbindelsene fremstilt ifblge oppfinnelsen, er virksomme mot den særlig brysomme form av trichomoniasis kjent som T. vaginalis vaginitis, som bevirkes av infestasjon av vagina med T. vaginalis. Ved behandling av denne lidelse kan imidazolylalkylcarbamatene administreres enten oralt eller lokalt. For oral administrasjon anvendes vanligvis doseringsformer som tabletter eller kapsler, som kan inneholde fra ca. 50 til ca. 500 mg aktiv bestanddel. Disse fremstilles ved kjente metoder, og inneholder de vanlige fortynningsmidler, granuleringsmidler, ekstendere og/eller smbremid-ler som er kjent for å være tilfredsstillende ved fremstilling av tabletter og kapsler. Det foretrekkes å administrere forbindelsene fremstilt ifblge oppfinnelsen, oralt ved et doseringsnivå på ca. 25 - 1000 mg/dag, i enten enkelte eller oppdelte doser, idet oppdelte doser anvendes hyppigere enn en enkelt dagsdose.

Alternativt kan det anti-trichomonale middel formuleres i kapselform under anvendelse av fyllstoffer som lactose, stivelse eller kaolin.. Carbamatene kan også administreres oralt i- flytende farmasøytiske bærere som oppløsninger, emulsjoner, siruper eller suspensjoner, inneholdende de fortynningsmidler, smaksmidler og preserveringsmidler som vanligvis anvendes i den farmasoytiske teknikk.

For lokal applikasjon kan vaginale kremer eller suppositorier inneholdende den aktive bestanddel anvendes.

Representative eksempler på carbamater som fremstilles ifblge oppfinnelsen som er meget aktive og således er nyttige ved behandling av trichomoniasis, er: l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylcarbamat, 1- methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-if-morf olincarboxylat, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat, l-methyl-J-nitroimidazol-2- ylmethyl-methylthioncarbarnat, l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thioncarbamat, l-(1'-methyl-J'-nitroimidazol-2'-yl)-ethylcarbamat og l-ethyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat. Disse representerer foretrukne anti-trichomonale midler fremstilt ifblge oppfinnelsen, skjbnt de andre imidazolylalkylcarbamater som fremstilles ifblge oppfinnelse, er også av verdi mot denne lidelse.

Enterohepatitis er en lidelse som opptrer hovedsakelig hos kalkuner og bevirkes av den protozoale parasitt Histomonas mele-agridis. Den er også kjent som kalkun "blackhead" sykdom. Imidazolylalkylcarbamatene fremstilt ifblge oppfinnelsen, er nyttige for å forhindre og behandle denne lidelse og administreres i denne hensikt til kalkuner blandet med et element av kalkunfo^ret,

d.v.s. i maten eller drikkevannet. Skjbnt det optimale

doseringsnivå vil avhenge av den spesielle forbindelse som anvendes og graden av infeksjon, oppnåes en god bekjempelse av enterahepatitis ved oral administrasjon til kalkuner av et for inneholdende fra ca. 0,003% til ca. 0,1 vekt% carbamat. Når stoffet administreres via drikkevannet, kan noe storre mengder anvendes, særlig ved terapeutisk anvendelse. Eksempelvis kan drikke-vann inneholde opptil ca. 0,2 vekt% aktiv bestanddel med gode resultater. De stoffer som tidligere er nevnt som foretrukne anti-trichomonale midler, er også blant de foretrukne ved bekjempelse av kalkun "blackhead".

Som tidligere anfdrt, kan også imidazolylalkylcarbamatene beskrevet her anvendes mot trypanosomiasis og amoebiasis. Dess-uten er enkelte av dem, særlig 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-carbaraat og l-ethyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, aktive mot de pleuro-pneumonia-lignende organismer som har fått betegnelsen PPLO-organismer.

Folgende eksempler skal gies for å illustrere oppfinnelsen:

Eksempel 1

1- methy1- 5- nitroimidazol- 2- yImethylearbarnat

Utgangsmaterialer

l- methyl- 2-( 1'- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol

En opplosning av methylmagnesiumjodid fremstilles av 4,5 g magnesium, 26,3 g methyljodid og 90 ml diethylether. 2,8 ni av denne opplosning fortynnes med 15 ml ether og tilsettes til en opplosning av 0,5 g l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol i 20 ml diethylether. Blandingen kokes under tilbakelbp i 20 minutter. Ytterligere 15 ml diethylether tilsettes så fulgt av 6,7 ml

0,5 N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, torres over natriumsulfat og inndampes til torrhet i vakuum, hvilket gir 0,27 g l-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol. Dette materiale opploses i ether, et like stort volum petrolether tilsettes, og den dannede opplosning inndampes, hvilket gir kry-stallinsk 1-me thyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol.

Det sure vannskikt ekstraheres med et like stort volum methylenklorid. Methylenkloridopplosningen inndampes til et residuum som opploses i et minimalt volum methylenklorid. Et halvt volum petrolether tilsettes, og oppldsningen inndampes hvorved man får et residuum av l-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol .

De erholdte faste produkter forenes og opploses i ethylacetat. Oppløsningen filtreres gjennom syrevasket aluminiumoxyd, og filtratet inndampes til lite volum. l-methyl-2-(l'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol krystalliserer og har smeltepunkt 144 - 145°C.

Det omkrystalliseres fra ethylacetat, hvilket gir rent 1-methyl-2-(l'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol med smeltepunkt 145 - 147°C.

Sluttprodukt

1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethylcarbamat

l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylklorformiat avkjbles til 0°C, og 25 ml flytende ammoniakk tilsettes dertil. Den dannede blanding omrores i 10 minutter i kulden, og derpå tilsettes ytterligere 25 ml flytende ammoniakk. Blandingen får så lov til å opp-varmes til værelsetemperatur og omrores inntil overskudd av ammoniakk er fordampet. Det således erholdte residuum opploses i 100 ml vann, og den vandige opplosning ekstraheres med tre 100 ml<1>s porsjoner ethylacetat. Ethylekstraktene forenes, tilbakevaskes med 25 ml vann og torres så over natriumsulfat. Ethylacetatet konsentreres så til torrhet i vakuum, hvorved man får et residuum bestående av l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat. Produktet omkrystalliseres fra ethylacetat og derpå fra vann hvorved man får praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 172 - 173°C.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylklorthiolformiat, 1-methy1-5-nitroimidazol-2-ylmethylklorthionformiat, l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylklordithioformiat istedenfor l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylklorformiat, fåes det tilsvarende l-methyl-5-nitroimidazol-2- ylmethylthiolcarbamat, l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthion-carbamat og l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyldithiocarbamat.

Eksempel 2

l- methyl- 5- nitroimidazol- 2-. ylmethyl- NtN- dimethylcarbamat

7,8 g dimethylamin tilsettes til en opplosning av 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylklorformiat (fremstilt fra 11,0 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol fremstilt som i eksempel 1). Temperaturen på reaksjonsblandingen heves til ca. 24°C. Bland-

ingen omrores under avkjoling i 1 time og inndampes så til torr-

het under nedsatt trykk. 100 ml vann og 800 ml ethylacetat tilsettes til residuet. Ethylskiktet fraskilles, og vanxiskiktet ekstraheres med to 200 ml's porsjoner ethylacetat. Ethylacetatekstraktene forenes og inndampes til torrhet. Ved tilsetning av 10 ml ethylacetat til residuet krystalliserer l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N,N-dimethylcarbamat og utvinnes ved filtrering hvorved man får 5,3 g med smeltepunkt 91 - 9<l>f°C. Omkrystallisasjon fra en benzen-hexanblanding gir praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 92 - 9^0.

Eksempel

l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethyl- If- morf olincarboxylat

En kold opplosning av klorformiatesteren av l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol fremstilles som i eksempel 1 (under anvendelse av 11,0 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol).

Til denne opplosning tilsettes hurtig under omroring 15,6 g- morfolin. Temperaturen heves fra 0°C til 15°C. Reaksjonsblandingen avkjoles i et isbad og omrores i 1 time. Tetrahydrofuranet for-dampes under nedsatt trykk, og det gummiaktige residuum ekstraheres med en blanding av 100 ml vann og 1 liter ethylacetat. Ethylacetatskiktet fraskilles, tilbakevaskes med 100 ml vann og inndampes så til torrhet. Det dannede residuum opploses i et minimalt volum benzen. Benzenopplosningen konsentreres til et volum på ca. 20 ml. Et like stort volum diethylether tilsettes til benzenen. l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-<1>+-morfolincarboxylat utfelles. Der fåes 7,3 g urent produkt som omkrystalliseres tre ganger fra benzen hvorved man får praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 108 -110°C.

Eksempel h

l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethyl- N- klorethylcarbamat

En kold opplosning av klorformiatesteren av l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol fremstilles som i eksempel 1 under anvendelse av 11,0 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol. Til denne opplosning tilsettes lh, h g 2-klorethylamin. Blandingen omrores under avkjoling i 1 time og inndampes så til torrhet under nedsatt trykk. 100 ml vann og 800'ml ethylacetat tilsettes til residuet. Ethylacetatskiktet fraskilles, og vannskiktet ekstraheres med to 200 ml's porsjoner ethylacetat. Ethylacetatekstraktene forenes og inndampes til torrhet. Ved tilsetning av ethylacetat til residuet krystalliserer l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-klorethylcarbarnat.

Eksempel 5

1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethylfenylcarbarnat

Til en opplosning av l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-klorformiat fremstilt som i eksempel 1 (fra 11,1 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol), tilsettes 16,3 g (0,175 mol) anilin. Temperaturen på blandingen heves fra 0°C til ca. 16°C. Blandingen omrores i 90 minutter under avkjoling i et isbad. Den inndampes så under nedsatt trykk til et gummiaktig residuum. Dette residuum vaskes med 100 ml vann, vannet fjernes, og ca. 100 ml ethylacetat tilsettes til det gjenværende residuum. Ethylacetattilsetningen bevirker krystallisasjon av l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylcarbamat. Det krystallinske produkt fjernes ved filtrering og torres hvorved man får 12,3 g med smeltepunkt 136 - l<l>+2°C. 0m-krystallisasjon fra methylenklorid og derpå fra ethylacetat gir praktisk talt rent 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylfenylcarbamat med smeltepunkt 1^5,5 - 1^8°C.

Eksempel 6

1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethyl- methylfenylcarbamat

En opplosning av klorformiatesteren av l-methyl-2-hydroxy-methyl-5-nitroimidazol fremstilles som i eksempel 1 (fra 11,1 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol), 18,7 g N-methylanilin tilsettes til denne opplosning, og den dannede blanding omrores under isavkjoling i 1 time. Blandingen inndampes til torrhet i vakuum og en gummi som ekstraheres med 200 ml vann og 600 ml ethylacetat. Ethylacetatekstraktet fraskilles og inndampes til torrhet. Residuet krystalliseres fra en benzen-hexanblanding, hvilket gir

3,7 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylfenylcarbamat med smeltepunkt 93 - 95°C. Omkrystallisasjon fra 50 ml av en 1:1 benzen-hexanblanding gir praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 9<*>+,5-98°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

hvor R-^ er lavere alkyl, A og M er oxygen eller svovel, R^ og R^ er hydrogen, fenyl, lavere alkyl eller halogen-lavere alkyl, eller R^ og R^ kan sammen med nitrogenatomet danne en morfolinogruppe, og Q er lavere alkylen, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor R-p Q, A og M er som ovenfor angitt, og X er halogen, for-trinnsvis klor, omsettes med et R^"^ ^i11» hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, og at den erholdte forbindelse eventuelt overfores til et syreaddisjonssalt på i og for seg kjent vis.