NO124623B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et

legemiddelpreparat til lokal påføring

og inneholdende en polymeremulsjon.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddelpreparat til lokal, såkalt topisk påføring og inneholdende en polymeremulsjon. Ved fremgangsmåten innføres et legemiddel i et spesielt bæremiddel som efter påføring i form av salve eller spray-preparat vil danne en tett film.

Legemidler kan påføres på hudoverflaten i oppløsning

eller suspendert i flytende bæremidler, som emulsjoner i form av væsker eller vann-blandbare kremer, som oppløsninger eller suspen-sjoner i fettmaterialer i form av salver og som strøpulvere. Slike preparater anvendes i stor utstrekning for påføring av topiske legemidler og er generelt tilfredsstillende. Det eksisterer imidlertid visse topiske legemidler som er enda mer effektive i sin

virkning overfor visse hudlidelser hvis behandlingsstedet dekkes med en tilbakeholdende bandasje umiddelbart etter påføring av legemidlet. Tilbakeholdende bandasjer av denne type antas å ha denne gunstige virkning fordi det ikke er noe tap av vann fra behandlingsstedet, og huden gjøres mer gjennomtrengelig for legemidlet.

Anti-inflammatoriske steroider er særlig aktive når de påføres under en tilbakeholdende bandasje på denne måte. De vanlige tilbakeholdende bandasjer som hittil har vært anvendt, omfatter polyetylen film eller "Såran" film, en kommersielt tilgjengelig tilbakeholdende film, hvis bruk er beskrevet av McKenzie og Stoughton, Arch. Derm. 1962, 86, 608. Selv om bruken av slik film er angitt å medføre en hundredobbelt økning i absorbsjonen av legemidlet, er bandasjen tungvint, og deler av huden dekkes unødvendig av de store film-dekker.

Det er kjent å innføre legemidler til lokal påføring

i flytende preparater som inneholder en polymer som størkner til en hinne eller film ved påføring. F.eks. er det kjent å anvende vinylpolymerer, innbefattet sampolymerer av vinylklorid og en vinyli-den-komponent, og polyakryl- eller metakrylsyreestere til dette formål. Slike kjente, flytende preparater gir gjennomtrengelige, særlig vanndampgjennomtrengelige hinner og filmer, og de egner seg derfor ikke til bruk i de tilfeller hvor man av helbredelses-messige grunner ønsker at filmen eller bandasjen skal være vanndamp-ugjennomtrengelig, særlig for å holde det behandlede hudparti fuktig og derfor mer tilgjengelig for legemidler enn ellers.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddelpreparat til lokal påføring og inneholdende en polymeremulsjon. Fremgangsmåten karakteriseres ved at legemidlet innkorporeres i et flytende, farmasøytisk akseptabelt bæremiddel som inneholder en vandig emulsjon av polyvinylidenklorid med en nedre temperaturgrense for filmdannelse på maksimum 35°C, som lett tørres til en elastisk, ikke-klebrig, vedhengende, tilnærmet vanndampugjennomtrengelig film med evne til å av-gi legemidlet til en underliggende overflate.

Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse oppnår man et flytende preparat som inneholder det ønskede legemiddel og som tørrer hurtig etter påføring på huden, slik at det danner en ikke-irriterende, slitefast, elastisk, tilnærmet vanndamp-ugjennomtrengelig film eller bandasjer, som avgir legemidlet til den underliggende hud.

Fordelen som oppnåes, er først og fremst at man får en bandasje i flytende form og unngår vanskeligheter med en fast bandasje som ved anbringelsen alltid vil komme til å dekke et større område enn det av medisinske grunner er nødvendig. Tilveiebringelsen av et slikt flytende preparat er av særlig betydning fordi det ikke tidligere har vært mulig å innkorporere steroider eller andre legemidler i preparater som kan påføres en hudoverflate ved f.eks. sprøytning eller påsmøring og derved gi en ugjennomtrengelig film som allikevel avgir legemidlet, f.eks. et steroid, til huden.

Preparatets viskositet kan veksle fra en tykk pasta til en lavviskøs væske som kan påføres ved sprøytning. De relativt flytende preparater kan utsprøytes fra vanlige beholdere så som deformerbare flasker eller mekaniske sprøyteinnretninger. En foretrukket form for et slikt preparat er et selvdrivende aerosolsprøytepreparat som inneholder er drivmiddel som er pålitelig med de øvrige komponenter i preparatet og med huden. Preparatet påføres vanligvis på en slik måte at det dannes en tynn film, og denne skal ikke bare være tilnærmet vanndamp-ugjennomtrengelig,

men også ikke-klebrig, vedhengende og elastisk, slik at den ikke sprekker av huden hurtig etter påføring.

Det er som regel nødvendig at polymeren myknes slik at filmen blir tilstrekkelig elastisk. Hensiktsmessig kan polymeren være "innvendig" myknet, dvs. at mykneren er kjemisk bundet i polymeren, og man kan da ifølge oppfinnelsen anvende en emulsjon av polyvinylidenklorid, som som mykner inneholder en i forhold til polyvinylidenkloridmengden liten mengde av en dermed sampolymerisert monomer. Denne mykner resten av polymeren, og når mykneren er sampolymerisert med vinylidenklorid-monomeren, oppnår man en særlig sikkerhet for jevn mykning.

Kn monomer som er sampolymerisert med polyvinyliden-kloridet må være av en slik art at den ikke gjør den størknede film gjennomtrengelig for vann, og derfor må man unngå sammonomerer som f.eks. innfører et stort antall hydrofile grupper, som f.eks. acetatgrupper. Det har vist seg at det oppnåes meget tilfredsstillende resultater med hensyn til mykning og allikevel bevart vannugjennomtrengelighet, hvis man ifølge oppfinnelsen bruker en emulsjon av polyvinylidenklorid, som som mykner inneholder en i forhold til polyvinylidenmengden liten mengde av dermed sampolymerisert akrylamid.

Mykneren kan imidlertid også være "utvendig", dvs. et slikt som ikke er kjemisk bundet i selve polymeren. For dette formål kan man ifølge oppfinnelsen anvende en emulsjon av polyvinylidenklorid, som som mykner inneholder én eller flere forbindelser som ikke inngår i polymerskjelettet. Dette har den fordel at man lett kan variere mengden av mykner og dermed regulere mykningsvirkningen etter ønske uten å endre på selve polymeren.

Polyvinylidenkloridemulsjonen må velges slik at den har passende filmdannelsestemperatur. Polyvinylidenklorid-polymeremulsjonen tilgjengelig under handelsnavnet "Polidene 941" vil f.eks. ikke danne tilfredsstillende filmer under en temperatur på ca. 80°C. Den laveste temperatur ved hvilken polymeremulsjonen vil danne en film når den påføres tynt på en overflate, er definert som "nedre filmdannelsestemperatur". Polymeremulsjonene som er egnet for fremstilling av preparatene i henhold til oppfinnelsen, har en nedre filmdannelsestemperatur som ikke er vesent-lig høyere enn, og fortrinnsvis lavere enn, temperaturen på kroppens overflate. Av praktiske grunner er den nedre filmdannelsestemperatur angitt å være maksimum 35°C.

Polyvinylidenkloridemulsjoner generelt for frittflytende til å kunne anvendes som salvegrunnlag og spray-preparater, og det foretrekkes derfor generelt å innføre et farmasøytisk akseptabelt viskositetsøkende middel i bæremidlet når en slik emulsjon anvendes.

Andre farmasøytisk akseptable bestanddeler i topiske - preparater, såsom buffer-midler, blakningsmidler og konserverings-midler, kan innføres i preparatene i henhold til oppfinnelsen.

Når preparatet skal være et spraypreparat, vil det generelt også inneholde slike komponenter som aerosol-drivmidler og suspenderingsmidler.

Det skal understrekes at ikke alle komponentene i bæremidlet nødvendigvis er flytende, men minst noen av dem må være flytende for at bæremidlet som helhet har flytende egenskaper og at et jevnt dekke dannes når preparatet spres ut på huden. Polymeren blandes med de andre komponenter av preparatet mens polymeren er i form av en vandig emulsjon^, i hvilket tilfelle hovedmengden av den flytende bærer generelt utgjøres av emulsjonens vandige

medium.

De emulsjoner som er egnet for fremstilling av salvegrunnlagene i henhold til oppfinnelsen, er utvalgt ved anvendelse av Payne permeabilitetsprøve, som er beskrevet i Paint Research Memorandum nr 234, 1956, 11, 92. Materialet som skal undersøkes, støpes eller spres på et understøttende medium, vanligvis filtrer-papir, tørres og klemmes fast på en kopp inneholdende et tørre-middel. Det hele anbringes i en atmosfære mettet med vanndamp,,

og vektøkningen følges som en funksjon av tiden. Filmens permeabilitet er gitt ved uttrykket P <=> M <*>Q<F>X<X>T<24></> hvor P = permeabilitet, M = koppens vektøkning i gram i T timer og F = tykkelse på filmen

i cm etter tørring.

Tørretemperaturen for filmene som gjennomgår denne prøve, er standardisert ved 40°C for å etterligne kroppstemperaturen, og mange polymeremulsjoner er undersøkt. Polyvinylidenklorid-emuls joner ble funnet å være særlig effektive, og resultatene ved Payne prøven for kommersielt tilgjengelig emulsjoner som selges under handelsnavnene "Daran 210", "Polidene 905" og'folidene 941", var som følger:

"Polidene 941" har en nedre filmdannelsestemperatur på 80°C, og dens uegnethet vises ved en forholdsvis høy vanndamp-permeabilitet som muligens skyldes ufullstendig filmdannelse. "Polidene 905", som på den annen side har en nedre filmdannelsestemperatur på 10°C, ga en utmerket film med meget lav permeabilitet for vanndamp. "Daran 210" ga også en utmerket film.

Påfølgende prøver ble hovedsakelig utført med "Polidene 905" emulsjoner. Emulsjonene er funnet å være farmasøytisk akseptable, og de tørrede filmer frigjør legemidlene som inneholdes deri til den underliggende hud. Disse emulsjoner inneholder 0,3% akrylamid som sammonomer. "Polidene 911" emulsjoner som ikke inneholder noen innvendig mykner, har også være anvendt.

For anvendelse som salver er det nødvendig at det til emulsjonene settes et forlikelig farmasøytisk akseptabelt, viskositetsøkende middel. Egnede viskositetsøkende midler omfatter findelt kiselsyre, kolloidalt aluminium magnesium silikat, bentonit, attapulgit, agar, akasie, tragakant, pektin, gattogummi, gelatin, hydroksy-etylcellulose, natriumkarboksyetylcellulose, metylcellulose, naturlige gummier av bakterieopprinnelse, f.eks. de som selges under handelsnavnene "Ceran"og "Ceran N", polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karboksypolymetylener, såsom de som selges under handelsnavnet "Carbopol", polyetoksy homopolymerer såsom de som selges under handelsnavnene "Polyox" og "Texigel", og metylvinyl-eter/maleinsyreanhydrid-sampolymerer.

Det foretrekkes å tilsette viskositetsøkende midler for

å danne et produkt med et viskositetsområde på 10 - 50 poise og særlig 25 - 35 poise ved en skjær-hastighet på 125 sek"'''. Spesielt foretrekkes å anvende hydroksyetylcellulose. Konsentrasjonen av hydroksyetylcellulose i salvegrunnlaget kan variere i området 0,25

- 1, 5% vekt/vekt.

Aerosolpreparater i henhold til oppfinnelsen kan drives

ved hjelp av vanlige gassformige drivmidler såsom dinitrogenoksyd, nitrogen og karbondioksyd, som er forlikelige med polymer-grunnlaget og de aktive bestanddeler. Spraypreparatene inneholder ett eller flere viskositetsøkende midler av de beskrevne typer, men i lavere konsentrasjon enn i salvene.

Salvegrunnlagene og topisk spraypreparat-grunnlagene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes til topisk påføring av et hvilket som helst legemiddel som er forlikelig med grunnlagene og som har en forbedret virkning når huden befinner seg i en meget fuktig tilstand. Grunnlagene er særlig egnet for topisk anvendelse av anti-inflammatoriske steroider såsom hydrocortison, prednisolon, triamcinolon, triamcinolon-acetonid, fluocinolon-acetonid, betamethason, dexamethason, flurandrenolon, flumethason, 6a-metyl-prednisolon, fluperolon, beclomethason, fluocortolon og 21-desoksyprednisolon. Organiske og uorganiske estrer av de ovennevnte forbindelser som også kan anvendes som aktive bestanddeler, omfatter hydrocortison-21-acetat, prednisolon-21-pivalat, prednisolon-21-fosfat, betamethason 17a-valerat, flumethason-21-pivalat, fluperolon-21-acetat, 6a-metylprednisolon-21-acetat, beclomethason-17a, 21-dipropionat, fluocortolon-21-kaproat og 17a-estere av 21-desoksy-

prednisolon, særlig 21 desoksyprednisolon-lVa-propiona-fc.

I tillegg til steroidkomponenten kan slike topiske preparater inneholde andre pålitelige, aktive bestanddeler, innbefattet slike antibiotica som gramcidin, neomycin, kanamycin, tetracykliner, kloramfenicol, polymixin, amfomycin, framycetin, gentamycin, bacitracin og nystatin. Andre anti-bakterielle og anti-fungale midler kan innføres, såsom jodklorhydroksykinolin, kulltjærefraksjoner, di-jodhydroksykinolin, fenylkvikksølv (II) dinaftylmetan-disulfonat, klorfenesin, salicylsyre, buclos-amid, halkinol, heksaklorofen, clemizol, klorkinaldol, cetrimid, cetyl-pyridiniumklorid, benzalkoniumklorid og domifenbromid. Lokal-bedøvelsesmidler såsom dibucain-hydroklorid, amethocain og amylocain kan også innføres i preparatene i henhold til oppfinnelsen.

Utvendige myknere for anvendelse med vandige polyvinylidenklorid-emulsjoner omfatter f.eks. dimetylftalat, dietylftalat, dibutylftalat, di-isopropyladipat, dietylsebacat, isopropylpalmitat, heksylenglykol, benzylalkohol og heksadekylalkohol.

Det skal legges merke til at noen aktive bestanddeler

kan være mindre stabile ved preparatets naturlige pH enn ved andre pH verdier. Farmasøytisk akseptable buffere kan derfor også inn-føres i preparatene i henhold til oppfinnelsen. Citronsyre og salter derav er særlig egnet som buffer-midler, da de har den fordel at de er anti-oksydasjonsmidler og kan stabilisere preparatene ved hjelp av to klare mekanismer.

Ytterligere bestanddeler kan innføres for å modifisere salvenes konsistens, såsom polyvinylpyrrolidon, eller for å regulere tørretiden for salvene etter påføring, såsom glycerol.

De topiske spray-preparater i henhold til oppfinnelsen kan påføres hudoverflaten på vanlige måter, f.eks. fra flasker som kan klemmes sammen, mekaniske sprøyte-innretninger eller som selvdrevne aerosol-spray-preparater. Når det gjelder aerosol-spray-preparater, er det viktig at drivmidlet ikke har noen opp-løsende virkning på den filmdannende polymer slik at preparatets egenskaper kan skades. Av denne grunn foretrekkes å anvende pålitelige, gassformige drivmidler såsom nitrogen monoksyd, nitrogen og karbondioksyd.

Salvene i henhold til oppfinnelsen påføres ikke huden på samme måte som vanlige salver eller kremer. Vanlige preparater masseres enten inn i huden når det ikke skal anvendes noen bandasje, eller de spres ut på huden og dekkes med en bandasje for å hindre tilsoling av klær eller fjernelse av salven ved kontakt med for-skjellige ytre gjenstander. Preparatene ifølge oppfinnelsen spres eller sprøytes tynt på hudoverflaten og får tørre for å danne en tynn film. Filmen er ikke-klebrig, fleksibel og vil forbli på huden i to til fem dager hvis den ikke vaskes vekk. Vasking med såpe og vann fjerner lett filmen, når dette ønskes. Hvis det på-føres et for tykt lag av filmdannende krem eller spray på huden, vil den resulterende film sprekke og ha en tendens til å bli skrellet av.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL 1

Det ble fremstilt en filmdannende salve inneholdende

de følgende bestanddeler:

Lignende salver ble fremstilt, men med den unntagelse

at 0,2% 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som anvendt ovenfor,

ble erstattet med 0,5% vekt/vekt prednisolon, 1,0% vekt/vekt hydrocortison, 0,2% vekt/vekt 21-desoksyprednisolon-17a-isobutyrat eller 0,2% vekt/vekt 21-desoksyprednisolon-17a-butyrat.

EKSEMPEL 2

Det ble fremstilt en filmdannende salve inneholdende

de følgende bestanddeler:

EKSEMPEL 3

En filmdannende salve inneholdende en "utvendig" mykner ble fremstilt med de følgende bestanddeler:

EKSEMPEL 4

9 En filmdannende salve inneholdende de følgende bestanddeler ble fremstilt:

EKSEMPEL 5

Det ble fremstilt en filmdannende salve inneholdende de følgende bestanddeler:

EKSEMPEL 6

Filmdannende salver svarende til de som er beskrevet i eksempel 1, ble fremstilt, med den unntagelse at 0,75% vekt/vekt "hydroksyetylcellulose som anvendt i eksempel 1, ble erstattet med 1% vekt/vekt polyvinylpyrrolidon eller 1,5% "Carbopol 940" (handelsnavn) eller 1% vekt/vekt metylcellulose eller 1% vekt/vekt "Polyox WSR 301" (handelsnavn).

EKSEMPEL 7

Det ble fremstilt et filmdannende spray-preparat

inneholdende:

Hydroksyetylcellulose 0,25% vekt/vekt 21-Desoksyprednisolon-17a-propionat 0,2 % "Polidene 905" emulsjon til 100 % "

Denne væske (96 deler) ble fylt i beholdere under trykk,

og nitrogen monoksyd (4 deler) ble tilsatt som drivmiddel.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddelpreparat til lokal påføring og inneholdende en polymeremulsjon, karakterisert ved at legemidlet innkorporeres i et flytende, farmasøytisk akseptabelt bæremiddel som inneholder en vandig emulsjon av polyvinylidenklorid med en nedre temperaturgrense for filmdannelse på maksimum 35°C, som lett tørrer til en elastisk, ikke-klebrig, vedhengende, tilnærmet vanndampugjennomtrengelig film med evne til å avgi legemidlet til en underliggende overflate.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes en emulsjon av polyvinylidenklorid, som som mykner inneholder en forholdsvis liten mengde monomer som er sampolymerisert dermed.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes en emulsjon av polyvinylidenklorid, som som mykner inneholder en forholdsvis liten mengde akrylamid som er sampolymerisert dermed.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes en emulsjon av polyvinylidenklorid, som som mykner inneholder én eller flere forbindelser som ikke inngår i polymerskjelettet.

5. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at man opparbeider preparatet til en salve inneholdende 0,25 - 1,5 vekt-% hydroksyetylcellulose.