NO124275B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden- 3 - amino - 2 - oksazoli doner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye kjemiske forbindelser,

omfattende N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-oksazolidoner, som utøver en

høy grad av in vivo kjemoterapeutisk effektivitet mot mikr obeinf eks joner ved oral

administrasjon, og som pasienten tåler godt

når legemidlet administreres på denne

måten.

N- (5-nitro-2-f uryl) -alkyliden-3-amino-2-oksazolidoner fåes i henhold til foreliggende oppfinnelse og representeres av føl-gende generelle formel:

hvor

R er hydrogen eller en alkylgruppe, og

Ri, Ri-, R.i og Ri er hydrogen eller et

alkyl, hydroksyalkyl eller halogenalkylgruppe.

De i henhold til oppfinnelsen fortrinns-vis fremstilte forbindelser, som har en

særlig høy aktivitet, er slike hvor

R er en metyl- eller etylgruppe eller

fortrinsvis hydrogen, og

Ri, Ri, Rn, R4 er hydrogen eller et lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl eller en

h alogenalkylgruppe.

Det er kjent at nitrofuraner som klasse

er i besittelse av antibakteriell aktivitet. Disse antibakterielle nitrofuraner kan inn-deles i to grupper: (1) Forbindelser hvis anvendelse er begrenset til lokal administrasjon, og (2) forbindelser som også ut-øver kjemoterapeutisk aktivitet ved oral administrasjon. Forbindelser i den annen gruppe har hittil vært beheftet med den

uheldige egenskap at de ofte forårsaker

kvalme og oppkast når de administreres i en tilstrekkelig mengde til å tjene som kjemoterapeutiske midler. Dette har også

medført at slike forbindelser har fått en begrenset anvendelse.

Vi har gjort den overraskende oppda-gelse at N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-oksazolidonene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, er i besittelse av en høy grad av antibakteriell aktivitet, slik som tidligere kjente nitrofuraner, og også er i besittelse av den kjemoterapeutiske effektivitet som karakteri-serer den gruppe av tidligere kjente nitrofuraner som kunne administreres oralt, men de nye forbindelser atskiller seg i ut-preget grad fra disse tidligere kjente ved at de i bemerkelsesverdig grad er fri for de ubehagelige og ikke ønskede virkninger som bevirker kvalme og oppkast når de administreres oralt i en mengde som er tilstrekkelig til å bevirke en høy grad av beskyttelse. Anvendelsen av stoffene er ikke ledsaget av den risiko at den som gis legemidlet er ute av stand til å beholde det, således at det ikke kan utøve den ønskede terapeutiske funksjon.

Disse nye forbindelser har vist seg ved behandling av dyr som er dødelig infisert med patogene organismer, å være i besittelse av helbredende egenskaper i en for-bausende høy grad: Beskyttelse av størrel-sesorden 100 pst. oppnåes etter infeksjon av dyr som er dødelig infisert med S. ty-phosa og V; comma. Salmonella er årsaken til tyfoidfeber eller tyfus for hvilken syk-dom der ennå ikke er funnet noe virkelig virksomt kjemoterapeutisk middel. V. comma-basillen er årsaken til kolera, en syk-dom av epidemisk karakter i enkelte land. Doseringen som per os er nødvendig for å oppnå en høy grad av kjemoterapeutisk beskyttelse i dyr, som på en dødelig måte er infisert med disse organismer, er meget moderat og fremkaller ikke noe utslag av forgiftningsfenomener. Den høye terapeutiske kraft av disse nye forbindelser til-later doseringer med hensiktsmessige tids-intervaller som er i overensstemmelse med de vanlige arbeidsmetoder — en innle-dende dose som etterfølges av ytterligere doser med bestemte intervaller og i enkelte tilfeller en første dose eller en eneste dose, som kan tjene som den eneste administrasjon av legemidlet, og den samme høye grad av kjemoterapeutisk effektivitet kan oppnåes fra en eneste dose som fra et større antall av gjentatte doser.

Fremstillingen av disse nye forbindelser på en måte som vil tillate oral administrasjon av dem, er lett. Den spesielle forbindelse som velges for å brukes, kan inn-føres i tabletter eller i pastiller. Slike tabletter sammensettes på vanlig måte ved å granulere forbindelsen med en vanlig sti-velsespasta, derpå tørkes og der tilsettes tørr stivelse, og tablettene presses ut. Pa-stillene sammensettes på vanlig måte også ved granulering med sukkersirup og derpå tilsettes fyllstoffet i form av pulverisert sukker, tørr stivelse og et smaksmaterial.

De forskjellige nye forbindelser er noe forskjellige fra hverandre med hensyn til graden av kjemoterapeutisk effektivitet. Den forbindelse som vi nå foretrekker, og som der er oppnådd utmerkete resultater med, er N-(5-nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oksazolidon. Tabletter eller pastiller som inneholder denne forbindelse, tåles godt når de administreres oralt og utøver overordentlig sterke kjemoterapeutiske virkninger.

I overensstemmelse med oppfinnelsen tilveiebringes der en fremgangsmåte for fremstilling av disse N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-oksazolidoner, som er karakterisert ved at N-(5-nitro-2-furyl)-

alkyliden-3-amirio-2-imino-oksazolidin, re-presentert ved følgende generelle formel:

hvor

R, Ri, R2, R.-i og R4 har den samme be-tydning som ovenfor angitt, hydrolyseres til det tilsvarende oksazolidon.

Fremstillingen av de nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen skal klargjøres ved følgende eksempel: Eksempel: En oppløsning av 51 g av N-(5-nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-irnino-oksazoli-dinhydroklorid i 1000 cm<3> vann filtreres for å fjerne eventuelt uoppløselig material og behandles derpå under tilbakeløp i 1 time, og krystaller skilles ut etter en kort koketid. Blandingen filtreres varm og det gule uoppløselig faste stoff vaskes med vann og derpå med alkohol. Etter tørking andrar N-(5-nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oksazolidonet til 21,8 g, 54,5 pst., smeltepunkt 254—256° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-oksazolidoner med følgende generelle formel:

   hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe, og Ri, R-, Rs og Ra er hydrogen eller et lavere alkyl, hydroksylavere alkyl eller en halogenalkylgruppe, karakterisert ved at et N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-iminooksazolidin med den generelle formel: hvor-Ri, R-, Rm og R.i har den samme be-tydning som ovenfor angitt, hydrolyseres til det tilsvarende oksazolidon.