NO124275B

NO124275B -

Info

Publication number: NO124275B
Application number: NO170186A
Authority: NO
Inventors: Arthur Carol Sanford
Original assignee: Sanford Arthur C
Priority date: 1966-11-03
Filing date: 1967-10-18
Publication date: 1972-03-27
Also published as: US3416283A; BE706052A; DE1659225A1; DE1659225C3; DE1659225B2; DK128915B; GB1159177A; SE322613B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden- 3 - amino - 2 - oksazoli doner. Process for the preparation of N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-2-oxazolides.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye kjemiske forbindelser, The present invention relates to the production of new chemical compounds,

omfattende N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-oksazolidoner, som utøver en comprising N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-2-oxazolidones, which exert a

høy grad av in vivo kjemoterapeutisk effektivitet mot mikr obeinf eks joner ved oral high degree of in vivo chemotherapeutic effectiveness against microbeinf ex ions by oral

administrasjon, og som pasienten tåler godt administration, and which the patient tolerates well

når legemidlet administreres på denne when the medicine is administered on this

måten. the way.

N- (5-nitro-2-f uryl) -alkyliden-3-amino-2-oksazolidoner fåes i henhold til foreliggende oppfinnelse og representeres av føl-gende generelle formel: N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-2-oxazolidones are obtained according to the present invention and are represented by the following general formula:

hvor where

R er hydrogen eller en alkylgruppe, og R is hydrogen or an alkyl group, and

Ri, Ri-, R.i og Ri er hydrogen eller et R 1 , R 1 -, R 1 and R 1 are hydrogen or et

alkyl, hydroksyalkyl eller halogenalkylgruppe. alkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl group.

De i henhold til oppfinnelsen fortrinns-vis fremstilte forbindelser, som har en The compounds preferably produced according to the invention, which have a

særlig høy aktivitet, er slike hvor particularly high activity, are such where

R er en metyl- eller etylgruppe eller R is a methyl or ethyl group or

fortrinsvis hydrogen, og preferably hydrogen, and

Ri, Ri, Rn, R4 er hydrogen eller et lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl eller en R1, R1, Rn, R4 are hydrogen or a lower alkyl, hydroxy-lower alkyl or a

h alogenalkylgruppe. h haloalkyl group.

Det er kjent at nitrofuraner som klasse It is known that nitrofurans as a class

er i besittelse av antibakteriell aktivitet. Disse antibakterielle nitrofuraner kan inn-deles i to grupper: (1) Forbindelser hvis anvendelse er begrenset til lokal administrasjon, og (2) forbindelser som også ut-øver kjemoterapeutisk aktivitet ved oral administrasjon. Forbindelser i den annen gruppe har hittil vært beheftet med den possesses antibacterial activity. These antibacterial nitrofurans can be divided into two groups: (1) Compounds whose use is limited to local administration, and (2) compounds which also exert chemotherapeutic activity by oral administration. Connections in the second group have so far been affected by it

uheldige egenskap at de ofte forårsaker unfortunate characteristics that they often cause

kvalme og oppkast når de administreres i en tilstrekkelig mengde til å tjene som kjemoterapeutiske midler. Dette har også nausea and vomiting when administered in sufficient quantity to serve as chemotherapeutic agents. This also has

medført at slike forbindelser har fått en begrenset anvendelse. resulting in such compounds having a limited use.

Vi har gjort den overraskende oppda-gelse at N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-oksazolidonene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, er i besittelse av en høy grad av antibakteriell aktivitet, slik som tidligere kjente nitrofuraner, og også er i besittelse av den kjemoterapeutiske effektivitet som karakteri-serer den gruppe av tidligere kjente nitrofuraner som kunne administreres oralt, men de nye forbindelser atskiller seg i ut-preget grad fra disse tidligere kjente ved at de i bemerkelsesverdig grad er fri for de ubehagelige og ikke ønskede virkninger som bevirker kvalme og oppkast når de administreres oralt i en mengde som er tilstrekkelig til å bevirke en høy grad av beskyttelse. Anvendelsen av stoffene er ikke ledsaget av den risiko at den som gis legemidlet er ute av stand til å beholde det, således at det ikke kan utøve den ønskede terapeutiske funksjon. We have made the surprising discovery that the N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-2-oxazolidones produced according to the present invention possess a high degree of antibacterial activity, as like previously known nitrofurans, and also possess the chemotherapeutic effectiveness that characterizes the group of previously known nitrofurans that could be administered orally, but the new compounds differ to a marked degree from these previously known ones in that they remarkably are free from the unpleasant and undesired effects of causing nausea and vomiting when administered orally in an amount sufficient to effect a high degree of protection. The use of the substances is not accompanied by the risk that the person who is given the medicine is unable to retain it, so that it cannot exercise the desired therapeutic function.

Disse nye forbindelser har vist seg ved behandling av dyr som er dødelig infisert med patogene organismer, å være i besittelse av helbredende egenskaper i en for-bausende høy grad: Beskyttelse av størrel-sesorden 100 pst. oppnåes etter infeksjon av dyr som er dødelig infisert med S. ty-phosa og V; comma. Salmonella er årsaken til tyfoidfeber eller tyfus for hvilken syk-dom der ennå ikke er funnet noe virkelig virksomt kjemoterapeutisk middel. V. comma-basillen er årsaken til kolera, en syk-dom av epidemisk karakter i enkelte land. Doseringen som per os er nødvendig for å oppnå en høy grad av kjemoterapeutisk beskyttelse i dyr, som på en dødelig måte er infisert med disse organismer, er meget moderat og fremkaller ikke noe utslag av forgiftningsfenomener. Den høye terapeutiske kraft av disse nye forbindelser til-later doseringer med hensiktsmessige tids-intervaller som er i overensstemmelse med de vanlige arbeidsmetoder — en innle-dende dose som etterfølges av ytterligere doser med bestemte intervaller og i enkelte tilfeller en første dose eller en eneste dose, som kan tjene som den eneste administrasjon av legemidlet, og den samme høye grad av kjemoterapeutisk effektivitet kan oppnåes fra en eneste dose som fra et større antall av gjentatte doser. These new compounds have been shown, in the treatment of animals fatally infected with pathogenic organisms, to possess curative properties to a surprisingly high degree: Protection of the order of 100 percent is achieved after infection of animals fatally infected with S. typhosa and V; comma. Salmonella is the cause of typhoid fever or typhoid for which no really effective chemotherapeutic agent has yet been found. The V. comma bacillus is the cause of cholera, a disease of an epidemic nature in some countries. The dosage which per os is necessary to obtain a high degree of chemotherapeutic protection in animals, which are lethally infected with these organisms, is very moderate and does not produce any effects of poisoning phenomena. The high therapeutic potency of these new compounds allows dosages at convenient time intervals that are consistent with the usual methods of work — an initial dose followed by further doses at specific intervals and in some cases a first dose or a single dose , which may serve as the sole administration of the drug, and the same high degree of chemotherapeutic efficacy may be obtained from a single dose as from a greater number of repeated doses.

Fremstillingen av disse nye forbindelser på en måte som vil tillate oral administrasjon av dem, er lett. Den spesielle forbindelse som velges for å brukes, kan inn-føres i tabletter eller i pastiller. Slike tabletter sammensettes på vanlig måte ved å granulere forbindelsen med en vanlig sti-velsespasta, derpå tørkes og der tilsettes tørr stivelse, og tablettene presses ut. Pa-stillene sammensettes på vanlig måte også ved granulering med sukkersirup og derpå tilsettes fyllstoffet i form av pulverisert sukker, tørr stivelse og et smaksmaterial. The preparation of these new compounds in a manner that will permit their oral administration is easy. The particular compound chosen to be used can be introduced in tablets or lozenges. Such tablets are composed in the usual way by granulating the compound with a common starch-welding paste, then drying and dry starch is added there, and the tablets are pressed out. The pa stills are composed in the usual way also by granulation with sugar syrup and then the filler is added in the form of powdered sugar, dry starch and a flavoring material.

De forskjellige nye forbindelser er noe forskjellige fra hverandre med hensyn til graden av kjemoterapeutisk effektivitet. Den forbindelse som vi nå foretrekker, og som der er oppnådd utmerkete resultater med, er N-(5-nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oksazolidon. Tabletter eller pastiller som inneholder denne forbindelse, tåles godt når de administreres oralt og utøver overordentlig sterke kjemoterapeutiske virkninger. The various new compounds differ somewhat from each other in terms of their degree of chemotherapeutic efficacy. The compound which we now prefer, and with which excellent results have been obtained, is N-(5-nitro-2-furfurylidene)-3-amino-2-oxazolidone. Tablets or lozenges containing this compound are well tolerated when administered orally and exert extremely strong chemotherapeutic effects.

I overensstemmelse med oppfinnelsen tilveiebringes der en fremgangsmåte for fremstilling av disse N-(5-nitro-2-furyl)-alkyliden-3-amino-2-oksazolidoner, som er karakterisert ved at N-(5-nitro-2-furyl)- In accordance with the invention, a method for the production of these N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-2-oxazolidones is provided, which is characterized in that N-(5-nitro-2-furyl) -

alkyliden-3-amirio-2-imino-oksazolidin, re-presentert ved følgende generelle formel: alkylidene-3-amirio-2-imino-oxazolidine, represented by the following general formula:

hvor where

R, Ri, R2, R.-i og R4 har den samme be-tydning som ovenfor angitt, hydrolyseres til det tilsvarende oksazolidon. R, R1, R2, R1 and R4 have the same meaning as indicated above, are hydrolyzed to the corresponding oxazolidone.

Fremstillingen av de nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen skal klargjøres ved følgende eksempel: Eksempel: En oppløsning av 51 g av N-(5-nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-irnino-oksazoli-dinhydroklorid i 1000 cm<3> vann filtreres for å fjerne eventuelt uoppløselig material og behandles derpå under tilbakeløp i 1 time, og krystaller skilles ut etter en kort koketid. Blandingen filtreres varm og det gule uoppløselig faste stoff vaskes med vann og derpå med alkohol. Etter tørking andrar N-(5-nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oksazolidonet til 21,8 g, 54,5 pst., smeltepunkt 254—256° C. The production of the new compounds according to the invention is to be clarified by the following example: Example: A solution of 51 g of N-(5-nitro-2-furfurylidene)-3-amino-2-irnino-oxazolide hydrochloride in 1000 cm< 3> water is filtered to remove any insoluble material and then treated under reflux for 1 hour, and crystals are separated after a short boiling time. The mixture is filtered hot and the yellow insoluble solid is washed with water and then with alcohol. After drying, the N-(5-nitro-2-furfurylidene)-3-amino-2-oxazolidone yields 21.8 g, 54.5%, mp 254-256°C.

Claims

Process for the preparation of N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-2-oxazolidones with the following general formula:

where R is hydrogen or an alkyl group, and Ri, R-, Rs and Ra are hydrogen or a lower alkyl, hydroxyl lower alkyl or a haloalkyl group, characterized in that an N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-2-iminooxazolidine of the general formula : where -Ri, R-, Rm and R.i have the same meaning as stated above, is hydrolysed to the corresponding oxazolidone.