NO124162B

NO124162B -

Info

Publication number: NO124162B
Application number: NO96571A
Authority: NO
Inventors: R Birkenmeyer; F Kagan
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1965-02-08
Filing date: 1971-03-15
Publication date: 1972-03-13

Description

l-thio-3,4-0-cyklisk sulfit-a-D-galacto-pyranosider for anvendelse som utgangsmaterialer for fremstilling av 1incomycinderivater, og fremgangsmåte ved fremstilling derav.

Foreliggende oppfinnelse angår en gruppe nye l-thio-3 ,4-0-cyklisk sulfit-a-D-galacto-pyranosider som kan anvendes som utgangsmaterialer for fremstilling av lincomycinderivater, og en ny fremgangsmåte ved fremstilling av disse.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:

hvor R er alkyl med inntil 8 carbonatomer, eventuelt alkylsubstituert cycloalkyl med 3-8 carbonatomer eller aralkyl med inntil 12 carbonatomer, og

Y er HC1-H- eller acylradikalet av en 4-substituert L-2-pyrrolidin-carboxylsyre av formelen:

hvor R.^ er alkyliden med inntil 8 carbonatomer,

R2 er alkylen med inntil 8 carbonatomer, og R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, og syreaddisjonssalter derav.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles ovenstående forbindelser av formel I ved at en forbindelse av den generelle formel:

hvor R og Y er som ovenfor angitt, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med thionylklorid, idet temperaturen, når et overskudd av thionylklorid over den støkiometriske mengde er tilstede, holdes på IO - 30°C.

Ved foreliggende fremgangsmåte blandes et utgangsmateriale av formel il, vortrinnsvis i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, med thionylklorid, og reaksjonsblandingen omrøres ved ca. 25°c, fortrinnsvis i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen. Carbontetraklorid kan anvendes effektivt som oppløsningsmiddel, men andre inerte oppløsningsmidler som kloroform, methylenklorid, ethylenklorid, ether, benzen, og lignende, kan anvendes. En til-fredsstillende fremgangsmåte er å røre reaksjonsblandingen ved vær-elset emperatur i lengre tid, f.eks. fra 1 til 18 timer, eller så lenge som er nødvendig for å få en rimelig klar oppløsning. Det dannede lincomycin-3,4-O-cycliske sulfit kan så felles fra oppløs-ningen f . eks . ved tilsetning av diethylether.

Hvis thionylklorid tilsettes i en mengde ikke over den støkio-metriske, dannes bare 3,4-0-cyklisk sulfit uavhengig av den anvendte temperatur. Når imidlertid et overskudd av thionylklorid anvendes, må temperaturen holdes på IO - 30°C ellers vil 7-hydroxygruppen kloreres.

Foreliggende forbindelser kan så overføres til terapeutisk aktive 7-klor-7-Oesoxylincomyciner ved oppvarmning med thionylklorid ved 50 - lOO°C for å overføre 7-hydroxygruppen til en 7-klorgruppe, og derpå underkaste den erholdte 7-ktor-3/f-0-cyklisk sulfitforbindelse basisk hydrolyse ved pH ca. 11, hvorefter eventuelt substituenten Y innføres.

Eksempel

Lincomycin- 3, 4- O- cyklisk sulfit

En suspensjon av 221^0 g (0,5 mol) lincomycin-hydroklorid i

5 1 carbontetraklorid ble omrørt godt ved 25°C under nitrogen. 900 ml thionylklorid ble tilsatt på en gang og omrøringen fortsatt i 2 timer. I løpet av denne tid oppløstes det faste stoff, og man fikk en klar oppløsning.

Reaksjonsoppløsningen ble så tilsatt et stort overskudd (45 1) diethylether, og lincomycin-3,4-O-cyklisk sulfit-hydroklorid-mono-

hydrat feltes som et hvitt, fast stoff, som ved alkalisk hydrolyse (nøyt ral isasjon til ca. pH 11 med NaOH) ga lincomycin, og som videre kjennetegnes ved følgende analyse:

Anal.: Beregn, for C^H^^OyS-HC1-H20:

C 42,63; H 6,96; cl 6,99; N 5,53; S 12,65.

Funnet: C 42,4o; H 6,70; Cl 7,44; N 5,65; S 12,84.

Molvekt: 452 (massespek.)

452 (beregn.)

Claims

1. l-thio-3,4-O-cyklisk sulfit-a-D-galacto-octopyranosider for anvendelse som utgangsmaterialer for fremstilling av lincomycinderi-

vater, karakterisert ved at de har den generelle formel: hvor R er alkyl med inntil 8 carbonatomer, eventuelt alkylsubstituert cycloalkyl med 3-8 carbonatomer eller aralkyl med inntil 12 carbonatomer, og Y er HC1'H- eller acylradikalet av en 4-substituert-L-2-pyrrolidincarboxylsyre av formelen: hvor R^ er alkyliden med inntil 8 carbonatomer, R_ er alkylen med inntil 8 carbonatomer, og R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, og syreaddisjonssalter derav.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av kjemiske forbindelser med den i krav 1 angitte formel I, karakterisert ved at en forbindelse e. v den generelle formel: hvor R og Y er som ovenfor angitt, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med thionylklorid, idet temperaturen, når et overskudd av thionylklorid over den støkiometriske mengde er tilstede, holdes på 10 - 30°C.