NO123051B

NO123051B -

Info

Publication number: NO123051B
Application number: NO16990067A
Authority: NO
Inventors: G Prino; G Bertellini; A Butti
Original assignee: Prephar
Priority date: 1966-09-29
Filing date: 1967-09-28
Publication date: 1971-09-20
Also published as: MY7100041A; YU31438B; ES345550A1; CH494739A; GB1166939A; AT275029B; BE704537A; DE1617741B1; SU539507A3; IL28649A; NL6713286A; GR34664B; DK116308B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 3,5 -diketo-pyrazolidin- derivater.

Det har vist seg at det er mulig å komme

frem til 3,5-diketo-pyrasolidin-derivater

med den alminnelige formel I

hvor R, og R2 er en alifatisk, aromatisk, aryl-alifatisk eller alkyl-aromatisk rest, R;j er H eller alkyl (1 - 4 C) og R4 er alkyl (1-4 C) ved at piperidyl-4'-hydraziner med den alminnelige formel II

hvor R., og R+ har samme betydning som

ovenfor, blir omsatt med reaksjonsdyktige

malonsyre-derivater med den alminnelige

formel III

hvor R, og R2 har samme betydning som

ovenfor og X betyr Br, Cl, N3, O-alkyl eller NH2.

Fremgangsmåten kan eksempelvis ut-

føres slik at en oppløsning av difenyl-malonyl-klorid i et inert oppløsningsmid-del, f. eks. tetrahydrofuran eller kloroform, blandes ved romtemperatur med en opp-løsning av N-metyl-piperidyl-4'-hydrazin i det samme oppløsningsmiddel og deretter med en tertiær base, f. eks. trietylamin. Reaksjonsproduktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen på kjent måte, f. eks. ved avdamping av oppløsningsmidlet, oppta-gelse av resten i et klorert kullvannstoff, fjerning av alle sure sideprodukter fra denne oppløsning ved vasking med soda-oppløsning inndamping av det organiske lag og rensing av resten ved omkrystallisering.,

Reaksjonen kan også gjennomføres uten tilstedeværelse av en tertiær base, men dog med dårligere utbytte.

De 3,5-diketo-prazolidin-derivater som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er ved romtemperatur faste, krystalliserte baser som med organiske og anorganiske syrer danner varige salter. De har farmakodynamiske egenska-per som gjør dem til verdifulle medikamenter. De virker antipyretisk og analge-tisk og har spesielt en spesifikk antireu-matisk virkning og også en sterk opphis-selseshemmende (antiflogistisk) virkning. De kan benyttes terapeutisk, instramusku-lært, peroral eller som suppositorier. Ved at deres salter er så godt oppløselig i vann kan de benyttes for fremstilling av høy-konsentrerte ampulleoppløsninger. De kan imidlertid også tjene som mellomprodukt ved fremstilling av medikamenter.

Diketo-pyrazolidinene er således egnet for behandling av kronisk reumatisme, kronisk reumatisk polyartritis og forskjellige artritiske prosesser.

Når fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skal benyttes for fremstilling av 1 - (N-metyl-piperidyl-4') -3,5-diketo-4,4-dietyl-pyrazolidin med formelen I hvor R, = R2 = C2H5, R3 = H og R4 = CH3, blir N-metyl-piperidyl-4'-hydrazin omsatt med dietyl -malonyl -diklorid.

Videre kan 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med den R1 = R2 = n-butyl eller -fenyl, alminnelige formel I, hvor/R3 = R4 = CH3 fremstilles ved at a-(N-metyl-piperidyl-4) -co'-metyl-hydrazin blir omsatt med et a, a-disubstituert derivat av malonyl-diklorid med formelen III hvor R1 = R2 har ovenstående betydning og X = Cl.

Videre kan det fremstilles 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med den ovenfor an-gitte formel I, hvor Rt = R2 = CH3, C2H5, n-C4H9, C6H5, R3 = CH3, C3H7 og R4 = CH3, ved at w- (N-metyl-piperidyl-4)-w '-alkyl-hydraziner med den alminnelige formel II, omsettes med a, a-disubstituerte malonyl-diklorider med den alminnelige formel III hvor X = C1.

3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel IV

hvor R, = R2 = n-C4H9 eller C6H5 kan fremstilles ved at o>-(N-isopropyl-piperidyl-4)-m'-metyl-hydrazin med formel V

NH-NHCHg

blir omsatt med a , a- disubstituerte malonyl-diklorider med formel III hvor X = Cl. 1-(N-metyl-piperidyl-4')-3,5-diketo-4,4 -dietyl-pyrazolidin med • formel I hvor R1 = R2 = C2H5, R3 = H og R4 = CH3 kan fremstilles ved at (N-metyl-piperidyl-4)-hydrazin omsettes med dietylmalonsyre-dimetylester. 1- (N-metyl-piperidyl-4') -3,5-diketo-4,4 -dimetyl-pyrazolidin med formel I hvor R, = R2R4 = CH3 og R3 = H kan fremstilles ved at (N-metyl-piperidyl-4)-hydrazin omsettes med dimetylmalonsyre-dietylester.

3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel I hvor R3 = R2 = metyl eller etyl, R3 = H og R4 = CH3 kan fremstilles ved at n-metyl-piperidyl-4-hydrazin omsettes med reaksjonsdyktige derivater av malonsyre med formel III hvor X = NH2, OC2H5

eller N3.

I henhold til en videre utvikling av oppfinnelsen kan det fremstilles 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater som er acylert i 2-stillingen og som har den alminnelige formel I hvor Rj og R2 foruten de betydninger som er angitt på side 1 også kan ha betyd-ningen H, hvor R4 = CuH2ntl (n-1,2,3,4) og hvor R3 er en acylrest, ved at u>-(piperidyl-4)- m ' -acylhydraziner med den alminnelige formel II hvor imidlertid nå R4 i tillegg til ovenstående betydning også kan være en benzylgruppe, blir omsatt med reaksjonsdyktige malonsyrederivater med formel III hvor Rj og R2 har samme betydning som ovenfor og X betyr et klor-eller brom-atom, en alkoksygruppe som inneholder 1—4 C-atomer eller N3 og at bensylgruppen eventuelt avspaltes reduk-tivt på kjent måte.

De nettopp nevnte 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater som er acylert i 2-stillingen og med formel I, men hvor R, = CH3, C9H5, n-C4H9, CfiH5 eller C(iHRCH.„ R„ = CH3, C2Hfl, n-C4H9 eller C(iH5CH2, R3 = COCH3 og R4 = CH3 eller n-C4H9 kan fremstilles ved at co-(N-alkyl-piperidyl-14)-æ'-aceyl-hydraziner med formel II hvor R3 og R4 har samme betydning som i formel I, blir omsatt med malonsyre-diklorider med formel III hvor X = Cl.

De 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater som er acylert i 2-stillingen og som er fremstillet slik som nettopp angitt kan benyttes for fremstilling av 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel I hvor R,, R2 og R4 har de samme betydninger som nettopp angitt, men hvor R3 = H, ved å omsettes med reagenter som avspalter acyl-grupper.

Hvis det i det nettopp nevnte utførel-seseksempel anvendes derivater med formel I hvor Rx metyl, etyl, n-butyl, fenyl eller bensyl, R2 = metyl, etyl, n-butyl eller bensyl, R3 = COCH3 og R4 = metyl eller n-butyl kan det ved å omsette disse med reagenser som avspalter acetyl-grupper oppnås derivater med formel I hvor Rl( R2 og R4 er de samme som i utgangsderiva-tene men R3 = H.

Det skal nå gis noen eksempler på de forskjellige anvendelser av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Eksemel 1:

En oppløsning av 27,2 g benzoylhydrazin i 400 cm» etanol ble blandet med 22,6 g N-metyl-4-piperidon og blandingen oppvarmet i 2 timer under omrøring til koking under tilbakeløp. Resten av reaksjonsblandingen, etter at denne er inndampet i vakuum til tørr tilstand, gav ved omkrystallisering fra benzol/eter N-metyl-4-piperi-don-benzolhydrazon, smp. 146—147 °. En oppløsning av 34,6 g av benzoylhydrazonet i 275 ems iseddik ble hydrert i nærvær av 400 mg platinaoksyd-katalysator ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter 4y2 time var den teoretiske mengde vannstoff opptatt, hvoretter oppløsningen, filtrert av fra katalysatoren, ble inndampet i vakuum til tørr tilstand. Resten ble oppvarmet med 250 cm>! 23 % vandig saltsyre i 4 timer til koking med tilbakeløp, oppløsningen ble etter avkjøling ekstrahert med eter og det vandige lag ble inndampet i vakuum til tørr tilstand. Resten ble blandet med en oppløsning av 27 g kaliumhydroksyd i 200 ems metanol og blandingen oppvarmet så lenge på vannbad at alt oljeaktig stoff var oppløst. Deretter ble det foretatt avfiltrering fra det utskilte kaliumklorid og filtratet inndampet i vakuum til tørr tilstand. Resten ble oppløst i kokende tetrahydrofuran, den filtrerte oppløsning ble inndampet i vakuum til tørr tilstand og resten fraksjonert i høyvakuum. N-metyl-piperidyl-4'-hydrazin koker ved 0,25—0,32 mm Hg ved 66—70°. Farveløst stoff som stivner krystallinsk i forlaget.

En oppløsning av 29,2 g difenyl-malonylklorid i 100 ems tetrahydrofuran ble først ved romtemperatur blandet dråpevis med en oppløsning av 12,9 g N-metyl-piperidyl-4'-hydrazin i 40 cm.3 tetrahydro-furan og så med 20,2 g trietylamin, og blandingen ble, etter å være fortynnet med 80 cm3 kloroform, oppvarmet i tre timer under omrøring til koking med tilbakeløp, og den filtrerte oppløsning inndampet i vakuum. Oppløsningen av resten i metylenklorid ble vasket to ganger med 2-n.-sodaoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Den krystallinske rest ga etter fraksjonert krystallisering fra etanol rent l-(N-metyl-piperidyl-4')-4,4-difenyl-3,5-diketo-pyrazolidin med smp. 173—174°.

Eksempel 2:

En oppløsning av 7,96 g dietylmalonyl-diklorid i 150 ems tetrahydrofuran ble blandet ved romtemperatur dråpevis med en oppløsning av 5,22 g N-metyl-piperidyl-4'-hydrazin og 11,2 cm<3> trietylamin i 50 cm<3 >tetrahydrofuran. Deretter ble ytterligere 11,2 cm<3> trietylamin tilsatt og blandingen omrørt videre i 4 Va time ved romtemperatur. Filtrering ble utført fra de utskilte salter og filtratet inndampet til tørr tilstand i vakuum. En oppløsning av resten i 150 cm<3> metylenklorid ble vasket to ganger med 2-n. sodaoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Oppløsningen av den oljeaktige rest i 50 ems benson ble ført til en søyle av 235 g aluminiumoksyd og med blandinger av eter og alkohol, først i forholdet 9 : 1, så 4 : 1 og til sist 1 : 1 eluerte et krystallisert stoff, 1-(N-metyl-piperidyl-4')-3,5 diketo-4,4-dietyl-pyrazolidin, som etter tre gangers omkrystallisering fra aceton smelter ved 188—189°.

Eksempel 3:

En oppløsning av 19,2 g N-metyl-4-piperidon i 10 cm<3> abs etanol ble blandet dråpevis med 8,0 g metyl-hydrazin, oppløst i 10 cm<3> abs etanol hvorunder temperaturen ble holdt mellom 20 og 30° ved kjøling, eventuelt med is-koksalt-blanding. Deretter ble blandingen oppvarmet i 40 min. til 60—65°. Etter tilsetning av 25 ems benzol ble det vann som var dannet avdestillert azeotropt med alkoholen, og oppløsningen inndampet ved 80° under nedsatt trykk. Resten ble destillert i vakuum. Under 11 mm Hg gikk (N-metyl-4-piperidon)-metyl - hydrazon over ved 98—99°.

En oppløsning av 10,0 g (N-metyl-4-piperidon)-metylhydrazon i 30 cm<3> kloroform ble blandet dråpevis med 10 g benzoylklorid, oppløst i 25 cm<3> kloroform, hvorunder temperaturen ble holdt på høyst 10° ved kjøling med is-koksalt-blanding. Oppløsningen ble inndampet etter å ha stått i 12 timer ved romtemperatur. En opp-løsning av den harpiksaktige rest i 20 cm<3 >vann ble blandet med 20 cm3 10%-natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloro-formoppløsningen gav, etter tørking over natriumsulfat og inndamping en viskøs gul olje som gjennomkrystalliserte ved riving. Produktet, (N-metyl-4-piperidon)-metyl-benzoyl-hydrazon, krystalliserte fra aceton i kvadre med smp. 96—102°, kp. 145—150° ved 0,1 mm Hg.

En oppslemming av 80 mg forhydrert platinaoksyd i 10 cm<:i> isedikk ble blandet med en oppløsning av 4,0 g (N-metyl-4-piperidon)-metyl-benzoyl-hydrazon i 70 cm<3> isedikk og blandingen hydrert under atmosfæretrykk ved romtemperatur, hvorunder den mengde vannstoff som var nød-vendig for opprettelsen av C — N-dobbelt-bindingen ble opptatt i løpet av 3 timer. Etter avfiltrering fra katalysatoren ble opp-løsningen inndampet ved nedsatt trykk ved 60° og resten blandet med 10 cm3 isvann. Etter tilsetting av 15 cm3 20%-natronlut og metting med koksalt ble det foretatt ekstrahering med kloroform og kloroform-ekstrakten inndampet etter tørking over natriumsulfat. Resten gav ved destillering i høyvakuum co-(N-metyl-piperidyl-4)-to'-metyl-benzoyl-hydrazin, kp 145—150° ved 0,3 mm Hg, som ble oppnådd fra eter/ petroleter i små plater og nåler med smp 70—76°. For fremstilling av selve hydrazin-derivatet ved avspaltning av benzoylgrup-pen fra benzoylderivatet er det imidlertid ikke nødvendig å fremstille dette i ren tilstand, men det rå hydreringsprodukt som oppnås etter avdamping av isedikken kan bearbeides videre direkte.

Det rå oi-(N-metyl-piperidyl-4) metyl-benzoyl-hydrazin, som ble oppnådd ved hydrering av 55,5 g benzoyl-derivatet etter avdamping av iseddiken, ble blandet med 800 cm<3> 23%-saltsyre og blandingen oppvarmet i fem timer til koking med til-bakeløp. Oppløsningen ble, etter kjøling til

•:- 5°, filtrert av fra den utskilte benzo-syre og inndampet til tørr tilstand ved 12 mm Hg og 80°. Resten gav ved omkrystallisering fra metanol/eter w-(N-metyl-piperidyl-4 ) -<>)'-metyl-hydrazindihydro-klorid i farveløse fine nåler som etter tørk-ing ved 50° i høyvakuum over fosforpent-oksyd smelter ved 187—210° under avgivelse av klorvannstoff. Dihydrokloridet gav ved behandling med metanolisk kalilut fritt m-( N-metyl-piperidyl-4 )-U)'-metyl-hydrazin som vannklar farveløs væske med kp 60°

22

ved 0,3 mm Hg, n D = 1,4835.

En oppløsning av 2,93 g difenyl-malonyl-diklorid i 40 cm3 tetrahydrofuran, avkjølet til 0° ble under videre iskjøling og røring blandet dråpevis først med en opp-løsning av 1,43 g w-(N-metyl-piperidyl-4) - u>'-metyl-hydrazin i 15 cm« tetrahydrofuran og derpå med 2,8 ems trietylamin oppløst i 10 cm-' tetrahydrofuran og blandingen oppvarmet 2 timer til koking med tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med eter og ekstrahert tre ganger med 2-n. saltsyre. Det saltsure vandige lag ble gjort alkalisk med kone natronlut og ekstrahert tre ganger med metylenklorid.

Det organiske lag gav, etter tørking over

natriumsulfat, ved inndamping en olje hvis

oppløsning i bensol ble kromatografert på 90 g aluminiumoksyd. Ved utvikling av

kromatogrammet med bensol, bensoleter-blandinger i forholdet 4 : 1, så 1 : 1 og tilslutt med bare eter ble l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-metyl-4,4-difenyl-3,5-diketo-pyrazolidin eluert, som etter omkrystallisering fra eter/petroleter viste smp 112—113°.

Eksempel h: 1- (N-metyl-piperidyl-4') -2-metyl-4,4-di-n-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin.

På samme måte som i eksempel 3 ble det av 2,53 g di-n-butyl-malonyl-diklorid og 1,43 g w-(N-metyl-piperidyl-4)-o)'-metyl-hydrazin i nærvær av 2,8 cm3 trietylamin fremstillet 1 - (N-metyl-piperidyl-4') -2 - metyl-4,4-di-n-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin som etter kromografi ikke kunne krystalliseres, men som ble oppnådd som en oljeaktig substans hvis oppløsning i abs etanol ved innledning av tørt klorvannstoff ga monohydrokloridet av basen i krystaller som etter omkrystallisering fra aceton/eter viste smp 200—202°.

Eksempel

En oppløsning av 1,97 g dietyl-malonyl-diklorid i 50 cm<3> tetrahydro-furan ble under iskjøling blandet dråpevis først med en oppløsning av 1,43 g o>-(N-metyl-piperidyl-4 )-w'-metyl-hydrazin i 15 cm3 tetrahydrofuran og derpå med 2,02 g trietylamin og blandingen oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Etter avkjøling med eter ble blandingen fortynnet og ekstrahert tre ganger med 2-n. saltsyre. Det saltsure vandige lag ble gjort alkalisk med kon-centrert natronlut og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformoppløsningen etterlot, etter tørking over natriumsulfat, etter inndamping i vakuum et oljeaktig råprodukt. En oppløsning av dette i 50 cm<3 >bensol ble satt til en søyle av den 30-dobbelte mengde aluminiumoksyd. Bensol, samt bensol-eter-blandinger 4:1 og 1:1 eluerte 1 - (N-metyl-piperidyl-4') -2-metyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin.

For å fremstille hydrokloridet ble tørt klorvannstoff ledet inn i den etanolske opp-løsning av den fri base og den innskrenkede oppløsning blandet med eter, hvoretter 1 - (N-metyl-piperidyl-4') -2-metyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydrokloridet krystallisert ut. Smp. 220—221° (sp) etter omkrystallisering fra etanol/eter.

Eksempel 6:

En oppløsning av 1,69 g dimetyl-malonyl-diklorid i 50 cm3 tetrahydrofuran ble under iskjøling blandet dråpevis først med en oppløsning av 1,43 g w-(N-metyl-piperidyl-4)-«'-metyl-hydrazin i 15 cm<3 >tetrahydrofuran og derpå med 2,02 g trietylamin og blandingen oppvarmet under omrøring i fire timer til koking med til-bakekjøling. Blandingen ble etter avkjøling med eter fortynnet og ekstrahert 3 ganger med 2-n. saltsyre. Det saltsure vandige lag ble gjort alkalisk med kone. natronlut og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformoppløsningen etterlot, etter tørk-ing over natriumsulfat, etter inndamping i vakuum et oljeaktig råprodukt. En opp-løsning av dette i 50 cm3 bensol ble satt til en søyle av den 30-dobbelte mengde aluminiumoksyd. Bensol, samt bensol-eter-blandinger 4 : 1 og 1 : 1 eluerte l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-metyl-4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin.

Den fri base er krystallinsk, men lar seg ikke omkrystallisere.

For å fremstille hydrokloridet ble tørt klorvannstoff ledet inn i den etanolske opp-løsning av den fri base og den innskrenkede oppløsning blandet med eter, hvoretter 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-metyl-4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydrokloridet krystalliserte ut, smp 261—262° (sp) etter omkrystallisering fra etanol/eter.

Eksempel 7 :

131,7 g N-metyl-4-piperidon og 86,5 g isopropyl-hydrazin i etanol-oppløsning ble ført sammen under kjøling, blandingen oppvarmet 30 min. til 60—80° inndampet i vakuum etter tilsetting av 200 cm<3> bensol og (N-metyl-4-piperidon) -isopropyl-hydrazon som ble oppnådd som rest ble destillert i vakuum. Kp 95—103°/8 mm Hg. 44,5 g hydrazon i kloroformoppløsning ble ben-zoylert med 37,0 g benzoylklorid. (N-metyl-4-piperidon)-isopropyl-benzoyl-hydrazon

koker under 0,003 mm Hg ved 128—130°. Hydrering av 10,65 g benzoyl-hydrazon i 75 cm-' isedikk i nærvær av 200 mg forhydrert platinaoksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk ga co- (N-metyl-piperidyl-4) -co'-isopropyl-benzoyl-hydrazin, hvis hydrolyse ved oppvarming med 23%-saltsyre i fem timer til koking med tilbake-kjøling ga a>-(N-metyl-piperidyl-4-co'-isopropyl-hydrazin (kp 49—54°/0,3 mm Hg.

24 5°

n q = 1,4708).

c

En oppløsning av 2,93 g difenyl-malonyl-diklorid i 50 cm3 tetrahydrofuran ble under iskjøling blandet dråpevis først med en oppløsning av 1,71 g w-(N-metyl-piperidyl-4)-«'-isopropyl-hydrazin i 15 cm3 tetrahydrofuran og så med 2,02 g trietylamin og blandingen oppvarmet under røring i 4 timer til koking med tilbakeløp. Blandingen ble etter avkjøling med eter fortynnet og ekstrahert tre ganger med 2-n. saltsyre. Det saltsure vandige lag ble gjort alkalisk med kone. natronlut og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformopp-løsningen etterlot, etter tørking over natriumsulfat og etter inndamping i vakuum et oljeaktig råprodukt. En oppløsning av dette i 50 cnV<J>> bensol ble satt til en søyle av den 30-dobbelte mengde aluminiumoksyd. Bensol, samt bensoleter-blandinger 4 : 1 og 1 : 1 eluerte 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-isopropyl-4,4-difenyl-3,5-diketo-pyrazolidin, som etter omkrystallisering fra eter/petroleter viste et smp. på 124—125°.

For fremstilling av hydrokloridet ble det ledet inn tørt klorvannstoff i etanol-oppløsningen av den fri base og den innskrenkede oppløsning ble blandet med eter, hvoretter 1 - (N-metyl-piperidyl-4') -2-isopropyl-4,4-difenyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydroklorid krystalliserte ut. Smp 247—252°

(sp) etter omkrystallisering fra etanol/ eter.

Eksempel 8:

På samme måte som i eksempel 7 ble det av 2,53 g di-n-butyl-malonyl-diklorid og 1,71 g to-(N-metyl-piperidyl-4)-a)'-isopropyl-hydrazin i nærvær av 2,02 g trietylamin fremstillet 1-(N-metyl-piperidyl-4') - 2-isopropyl-4,4-di-n-butyl)-3,5-diketo-pyrazolidin, som etter kromatografi ikke kunne krystalliseres, men som ble oppnådd som oljeaktig stoff hvis oppløsning i abs etanol ved innledning av tørt klorvannstoff ga monokloridet av basen i krystaller som etter omkrystallisering fra acetoneter viser et smp på 234—236° (sp).

Eksempel 9:

På samme måte som beskrevet i eksempel 7 ble det av 1,69 g dimetyl-malonyl-diklorid og 1,71 g o)-(N-metyl-piperidyl-4)-a>'-isopropyl-hydrazin i nærvær av 2,02 g trietylamin fremstillet l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-isopropyl-4,4-dimetyl-;3,5-diketo-pyrazolidin. Den fri base dannet uten opp-løsningsmiddel krystaller som var meget godt oppløselige i organiske oppløsnings-midler. Deres oppløsning i abs etanol ga ved innledning av tørt klorvannstoff monokloridet av basen i krystaller som etter omkrystallisering fra aceton/eter viste et smp på 261—262° (sp).

Eksempel 10:

37,7 g av en 39,5 % vandig metylhydra-sinoppløsning ble under kjøling dryppet inn i en oppløsning av 45,0 g N-isopropyl-4-piperidon i 75 cm3 etanol, og blandingen ble holdt i en time ved 65°. Etter avdamping av etanolen og en del av vannet ble opp-løsningen av resten i den tredobbelte mengde kloroform tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble resten destillert i høyvakuum. Det ble oppnådd (N-isopropyl-4-piperidon-metyl-hydrazon

som lett gulaktig olje. Kp 78° ved 1 mm Hg 11,86 g hydrazon i kloroformoppløsning ble benzoylisert med 9,85 g benzoyl-klorid under kjøling. (N-isopropyl-4-piperidon)-metyl-benzoyl-hydrazon kokte ved 155— 158° ved 0,002 mm Hg. Ved hydrering av 4,79 g av dette benzoyl-hydrazon i 50 cm3 isedikk i nærvær av 100 mg forhydrert piatinaoksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk ble det oppnådd «-(N-isopropyl-piperidyl-4) -«'-metyl-benzoyl-hydrazin som ved hydrolyse ved oppvarming med 75 cm<3 >23%-saltsyre i 5 timer til koking under til-bakeløp gav m-(N-isopropyl-piperidyl-4)-o)'-metyl-hydrazin-dihydroklorid, som etter fire gangers omkrystallisering fra metanol/ eter smeltet ved 247—253° under spaltning. Dihydrokloridet ga ved behandling med metanolisk kalilut den fri base kp 76° ved 0,3 mm Hg.

En oppløsning av 2,93 g difenyl-malonyl-diklorid i 50 cm3 tetrahydrofuran ble blandet dråpevis under iskjøling først med en oppløsning av 1,71 g c>-(N-isopropyl-piperidyl-4)-«'-metyl-hydrazin i 15 cm3 tetrahydrofuran og deretter med 2,02 g trietylamin og blandingen oppvarmet under røring i 4 timer til koking med tilbakeløp. Etter kjøling med eter ble blandingen fortynnet og ekstrahert tre ganger med 2-n. saltsyre. Det saltsure vandige lag ble gjort alkalisk med kone. natronlut, og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformopp-løsningen gav etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum et oljeaktig råprodukt, hvis oppløsning i 50 cm3 benzol ble satt til en søyle av 100 g aluminiumoksyd. Benzol og benzol-eter-blanding 4 : 1 og 1:1 eluerte 1-(N-isopropyl-piperidyl-4') - 2-metyl-4,4-difenyl-3,5-diketo-pyrazolidin, som etter omkrystallisering fra eter/ petroleter hadde smp 119—120°. For å fremstille hydrokloridet ble det ført inn tørket klorvannstoff i den etanoliske opp-løsning av den fri base og den fortettede oppløsning blandet med eter, hvoretter 1 - (N-isopropyl-piperidyl-4') -2 -metyl-4,4-difenyl-3,5-diketo-pyrasolidin-hydroklorid ble utkrystallisert, smp 235—239°

(sp) etter omkrystallisering fra etanol/eter.

Eksempel 11:

En oppløsning av 2,53 g di-n-butyl-malonyl-diklorid i 50 cm<3> tetrahydrofuran ble under iskjøling blandet dråpevis først med en oppløsning av 1,71 f <.>-(N-isopropyl-piperidyl-4)-«'-metyl-hydrazin i 15 cm<3 >tetrahydrofuran og så med 2,02 g trietylamin og blandingen oppvarmet under røring i fire timer til koking med tilbakeløp. Blandingen ble etter avkjøling fortynnet med eter og ekstrahert tre ganger med 2-n. saltsyre. Det saltsure vandige lag ble gjort alkalisk med kone. natronlut og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformopp-løsningen etterlot, etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum et oljeaktig råprodukt hvis oppløsning i 50 cm» bensol ble satt til en søyle av 90 g aluminiumoksyd. Bensol, samt bensol-eter-blanding 4 : 1 eluerte 1-(N-isopropyl-piperidyl-4*) -2-metyl-4,4-di-n-tyutyl-3,5-diketo-pyrazolidin som oljeaktig stoff. For fremstilling av hydrokloridet ble det i etanoloppløsningen av den fri base ledet inn tørt klorvannstoff, og den innskrenkede oppløsning ble blandet med eter hvorpå 1-(N-isopropyl-piperidyl-4')-2-metyl-4,4-di-n-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydrokloridet krystalliserte ut. Smp. 237 —240° (sp) etter omkrystallisering fra etanol/eter.

Eksempel 12:

I en oppløsning av 2,3 g natrium i 50 ems metanol ble det ført inn 6,45 g (N-metyl-piperidyl-4)-hydrazin og 9,4 g dietylmalonsyre-dimetylester. Metanolen ble deretter avdestillert ved atmosfæretrykk og den gjenværende rest oppvarmet 2 timer på synkende kjøler til 180°. Den faste reaksjonsblanding ble opptatt i 500 cm<3> etanol og oppløsningen filtrert av fra litt ikke oppløst. Det klare filtrat ble blandet med fast kulldioksyd i overskudd, filtrert av fra de salter som skilte seg ut og filtratet inndampet til tørr tilstand under nedsatt trykk. Det ble tilbake en halvkrystallisert rest hvorfra det ved fraksjonert krystallisering fra etanol og aceton ble isolert rent 1-(N-metyl-piperidyl-4')-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin, smp. 186,5—190°. Eksempel 13: I en oppløsning av 23 g natrium i 400 cm3 etanol ble det ført inn 64,5 g (N-metyl-piperidyl-4)-hydrazin og 94 g dimetyl-malonsyre-dietylester. Etanolen ble deretter destillert av under atmosfæretrykk og den rest som ble tilbake oppvarmet to timer på nedadgående kjøler til 180°. Den faste reaksjonsblanding ble opptatt i 3000 cm3 etanol og oppløsningen filtrert av fra litt uoppløst. Det klare filtrat ble blandet med overskudd av fast kulldioksyd, filtrert av fra utfallende salter og filtratet dampet inn til tørr tilstand under nedsatt trykk. Det ble tilbake en halvkrystallinsk rest hvorav det ved fraksjonert krystallisering fra metanol og eter ble isolert rent 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin. Smp 262—266° (sp).

Eksempel 1h:

10 g dietylmalonyl-diklorid ble under

omrøring og iskjøling i løpet av 30 min. dryppet inn i 30 cm<3> hydrazinhydrat hvor-ved det straks ble feldt ut et farveløst bunnfald. Etter 10 min omrøring ble det foretatt avsuging, vasking med litt hydrazinhydrat og god avpressing. Dietylmalonsyre-dihydrasid ble oppnådd etter omkrystallisering fra abs etanol i små plater som ved rask oppvarming smeltet ved ca 140° under avgivelse av hydrazin. Smp vec langsom oppvarming 255—265°.

Til en oppløsning av 4,7 g dietylmalonsyre-dihydrazid i 50 cm» 1 n. saltsyre ble det i løpet av 10 min. under røring og is-kjøling dryppet inn en oppløsning av 3,45 \ natriumnitrit i 10 cm<3> vann. Etter tilsetning av 50 cm<3> eter ble omrøringen fort-satt i ennu 20 min. og så ble det foretat filtrering fra litt utfeldt bunnfald. De eterlag som var skilt fra filtratet ble vaske med natriumbikarbonat- og natriumklorid oppløsning og tørket over natriumsulfat.

Til den tørkede eteroppløsning ble de under omrøring og iskjøling dryppet inn ei oppløsning av 3,2 g N-metyl-piperidyl-4 hydrazin i 25 cm<3> eter. Etter 6 timers om røring ved romtemperatur fikk blandinge: stå i tre dager og tilslutt ble den oppvarme i fire timer til koking med tilbakeløp. Ette avdekantering av den ovenstående oppløs ning ble det farveløse, fete bunnfald destil Jert i høyvakuum. Under 0,07 mm Hg gik det ved en badtemperatur som steg fra 14 til 180° over en stor del av en f arveløs olj i Den olje som gikk over under 0,07 mm H ved en badtemperatur som steg fra 190-210° krystalliserte delvis. Fra metanol/et( oppnås 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-4,4- dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin som etter en gangs omkrystallisering fra metanol/eter smeltet ved 190—195°.

Eksempel 15:

I en oppløsning av 4,6 g natrium i 100 cm» abs etanol ble ført inn 12,90 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin og 13,0 g dimetyl-malonsyre-diamid. Etanolen ble deretter destillert av ved atmosfæretrykk, og den rest som ble tilbake ble oppvarmet i fem timer på nedadgående kjøler til 170°. Reaksjonsblandingen ble deretter oppløst

i etanol, filtrert, og filtratet blandet med overskudd av fast kulldioksyd. Det ble foretatt filtrering fra utfallende salter, og filtratet ble inndampet til tørr tilstand under nedsatt trykk. Av den gjenværende rest ble det ved fraksjonert krystallisering fra metanol/eter oppnådd rent 1-(N-metyl-piperidyl-4 ') -4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin med smp 262—266° (sp).

Eksempel 16:

I en oppløsning av 4,6 g natrium i 100 cm<3> abs etanol ble det ført inn 12,9 g N-metyl-piperidyl-4-hydrazin og 17,5 g dietylmalonsyre-etylesteramid. Etanolen ble deretter destillert av ved atmosfæretrykk og , den gjenværende rest oppvarmet i fem

. timer med nedadgående kjøler til 180°.

I Reaksjonsblandingen ble deretter opptatt i

etanol, filtrert og det klare filtrat blandet

- med overskudd av fast kulldioksyd. Det ble i foretatt filtrering fra utfallende salter og - filtratet dampet inn under nedsatt trykk til tørr tilstand. Av den gjenværende rest - ble det ved fraksjonert krystallisering fra - etanol/aceton oppnådd rent l-(N-metyl-t piperidyl-4 ')-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyra-t zolidin med smp 186,5—190°. t For fremstilling av 3,5-diketo-pyra-- zolidin-derivater er acylert i 2-stillingen kan eksempelvis følgende fremstillings-t måte benyttes: a En blanding av et a, «-disubstituert - malonyl-diklorid, f. eks. dietyl-malonyl-- diklorid med den beregnede mengde av et n o)-(N-alkyl-piperidyl-4)-co'-acyl-hydrazin, • t f. eks. w- (N-metyl-piperidyl-4) -«'-acetyl - :r hydrazin ble blandet med et vannfritt or-- ganisk oppløsningsmiddel, f. eks. tetra-.- hydrofuran med et syrebindende middel, k fortrinsvis en tertiær organisk base, f. eks. :0 trietylamin og så oppvarmet i en viss tid i. til koking. Kondenseringen kan også fore-g tas uten syrebindende middel, men da med - dårligere utbytte. Etter at oppløsningen er ;r kjølet og fortynnet med eter ble det dan-nede 3,5-diketo-pyrazolidin-derivat som er

acylert i 2-stillingen ekstrahert med vandig syre, frigjort fra det vandige lag med al-kali og ekstrahert med kloroform. Den tørkede kloroformoppløsning gav ved inndamping basen i nesten fast krystallisert tilstand og kan for rensing omkrystallise-res og/eller overføres til et salt.

Eksempel 17:

a) Acetylhydrazon av N-metyl-4-piperidon.

En oppløsning av 50 g eddiksyre-hydrazid i 60 cm<3> etanol ble blandet dråpevis med 76,2 g N-metyl-4-piperidon, hvorunder temperaturen for blandingen ble holdt på høyst 40°. Deretter ble den oppvarmet i to timer til koking med tilbakeløp og så inndampet til tørr tilstand i vakuum. Omkrystallisering fra metylenklorid/petroleter ga acetylhydrazonet av N-metyl-4-piperidon i krystaller med smp 108—109°. b) w-acetyl-o)'-(N-metyl-piperidyl-4) - hydrazin. 120 g N-metyl-4-piperidon-acetylhydrazon ble oppløst i en suspensjon av 1,0 g platinaoksyd i 500 cm<3> iseddik og hydrert ved atmosfæretrykk og romtemperatur. Da den beregnede mengde vannstoff var opptatt, ble det foretatt filtrering fra katalysatoren og filtratet inndampet i vakuum. Oppløsningen av den seigtflytende rest ble rystet ut i 600 cm<3 >kloroform med 600 cm<3> 20 %-natronlut som var kjølet til 0°C og mettet med koksalt, det vandige lag ekstrahert to ganger hver gang med 500 cm<3> kloroform og de forenede llmmmmmmingy-ldi 00od0 -stilling kloroformekstrakter ble, etter tørking over natriumsulfat inndampet i vakuum. Den krystallinske rest ga ved omkrystallisering fra metylenklorid/eter «-(N-metyl-piperidyl-4)-co',-acetyl-hydrazin i krystaller med smp 101—103°. c) 1 - (N-metyl-piperidyl-4') -2 -acetyl - 4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin.

En oppløsning av 19,7 g dietyl-malonyl-diklorid i 40 cm<3> tetrahydrofuran ble blandet under omrøring ved romtemperatur med en oppløsning av 17,1 g w-(N-metyl-piperidyl-4) -«'-acetyl-hydrazin i 45 cm<3 >tetrahydrofuran og deretter ble det under videre omrøring dryppet inn 28 cm<3> trietylamin. Blandingen ble oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Etter av-kjøling ble oppløsningen, som var fortynnet méd 85 cm<3> eter, ekstrahert med 300 cm3 2-n. saltsyre som var avkjølt til 0°, det saltsure lag ble gjort alkalisk med kone natronlut og ekstrahert med 800 cm<3>rkloroform. Kloroformoppløsningen etterlot, etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin som krystallisk rest. Da den fri base er meget lett oppløselig i alle vanlige oppløsnings-midler ble den overført til hydrokloridet for å renses. I dets oppløsning i litt etanol ble det ført inn gassformet klorvannstoff, inntil lakmussur reaksjon og foretatt fortynning med det samme volum aceton, hvoretter hydrokloridet krystalliserte ut. 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydroklorid . viser etter omkrystallisering fra etanol/eter smp 195—199°

Eksempel 18:

a) Bensoyl-hydrazon av N-metyl-4-piperidon.

En oppløsning av 27,2 g bensosyre-hydrazid i 400 cm3 etanol ble blandet med 22,6 g N-metyl-4-piperidon og blandingen oppvarmet i to timer til koking med til-bakeløp. Resten av reaksjonsblandingen etter inndamping i vakuum ga ved omkrystallisering fra bensol/eter bensoyl-hydrazonet av N-metyl-4-piperidon. Smp 146—147°. b) co-(N-metyl-piperidyl-4)-o)'-bensoyl-hydrazin.

En oppløsning av 34,6 g N-metyl-4-piperidon-bensoyl-hydrazon ble hydrert i 275 ems iseddik i nærvær av 400 mg platinaoksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter 4y2 time var den teoretiske mengde vannstoff opptatt, hvoretter oppløsningen, etter avfiltrering fra katalysatoren ble inndampet i et vakuum til tørr tilstand. Oppløsningen av den seigtflytende rest i 150 cm3 kloroform ble rystet ut med 150 cm<3> 20%-natronlut som var mettet med koksalt og kjølet til 0° Det vandige lag ble ekstrahert to ganger, hver gang med 120 cm» kloroform, og de sam-lede kloroformekstrakter ble etter tørking over natriumsulfat inndampet i vakuum. Resten ga ved omkrystallisering fra bensol w-(N-metyl-piperidyl-4) -«/-otensoyl-hydrazin i krystaller med smp 150°. c) 1- (N-metyl-piperidyl-4') -2-bensoyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin.

En oppløsning av 19,7 g dietyl-malonyl-diklorid i 50 cm3 tetrahydrofuran ble under omrøring ved romtemperatur blandet med en oppløsning av 23,3 g u>-(N-metyl-piperidyl-4) -w '-bensoyl-hydrazin i 50 cm3 tetrahydrofuran, og deretter ble det under videre omrøring dryppet inn 28 cm3 trietylamin. Blandingen ble oppvarmet i fire timer til koking med tilbakekjøling. Etter avkjøling og fortynning med 100 cm3 eter ble oppløsningen ekstrahert med 300 cm<3 >2-n. saltsyre som var avkjølet til 0 °, det saltsure vandige lag ble gjort alkalisk med kone. natronlut og ekstrahert med 900 cm<3 >kloroform. Kloroformoppløsningen etterlot, etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-bensoyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin som krystallisk rest. Den fri base smeltet ved 104—105 ° etter omkrystallisering fra eter/petroleter.

I oppløsningen av basen i litt etanol ble det ledet inn gassformet klorvannstoff inntil lakmussur reaksjon, og fortynning foretatt med like stort volum aceton, hvoretter hydrokloridet krystalliserte ut. Hydrokloridet hadde etter omkrystallisering fra etanol/eter smp 227—229 °.

Eksempel 19:

En oppløsning av 16,9 g dimetyl-malonyl-diklorid i tetrahydrofuran ble under omrøring blandet med en oppløsning av 17,1 g w-(N-metyl-piperidyl-4)-w'-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran, hvoretter 28 cm3 trietylamin ble dryppet inn under videre omrøring. Blandingen ble oppvarmet i tre timer til koking med tilbake-løp. Deretter ble volumet fordoblet med kloroform, oppløsningen vasket to ganger med 2-n. sodaoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. I oppløsningen av den oljeaktige rest i litt etanol ble det ledet inn klorvannstoffgass inntil lakmussur reaksjon. Etter tilsetning av eter krystalliserte hydrokloridet av 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-aceyl-4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin ut. Etter omkrystallisering fra aceton/eter smeltet forbindelsen ved 187—190 °. (sp).

Eksempel 20:

En oppløsning av 25,32 g di-n-butyl-malonyl-diklorid i tetrahydrofuran ble under omrøring blandet med 17,12 g w-(N-metyl-piperidyl-4)-M '-acetyl-hydrazin

i tetrahydrofuran og under videre omrør-ing ble det dryppet inn 28 cm3 trietylamin. Blandingen ble oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Etter avkjøling og fortynning med eter ble oppløsningen ekstrahert med 2-n. saltsyre, den vandig-sure ekstrakt blandet med kone. natronlut og rystet ut med kloroform. Kloroform-oppløsningen ble tørket og inndampet i vakuum. I oppløsningen av den oljeaktige rest i litt etanol ble det ledet inn klorvannstoffgass inntil lakmussur reaksjon,

oppløsningen inndampet til tørr tilstand og resten krystallisert fra aceton/eter. 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-di-n-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydroklorid smeltet ved 177—180 ° (sp).

Eksempel 21:

En oppløsning av 19,7 g dietyl-malonyl diklorid i tetrahydrofuran ble under om-røring blandet med 21,3 g «-(N-n-butyl-piperidyl-4)-<o'-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran og under videre omrøring ble det dryppet inn 28 cm3 trietylamin. Blandingen ble oppvarmet i tre timer til koking med tilbakeløp. Etter avkjøling og fortynning med eter ble oppløsningen ekstrahert med 2-n. saltsyre, den vandig-sure ekstrakt blandet med kone. natronlut og rystet ut med kloroform. Kloroformoppløsningen ble tørket og inndampet i vakuum. I oppløs-ningen av den oljeaktige rest i litt etanol ble det ført inn klorvannstoffgass inntil lakmussur reaksjon, oppløsningen ble inndampet til tørr tilstand og resten krystallisert fra aceton. l-(N-n-butyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydroklorid smeltet ved 213—216° (sp).

Eksempel 22:

En oppløsning av 32,1 g dibensyl-malonyl-diklorid i tetrahydrofuran ble under omrøring blandet med 17,12 g «-(N-metyl-piperidyl-4) -w '-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran, og under videre om-røring ble det så dryppet inn 28 cm3 trietylamin. Opparbeidelsen foregikk slik som angitt i eksempel 21. l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-dibensyl-3,5-diketo pyrazolidin, som ble oppnådd som olje, ble oppløst i litt etanol, oppløsningen blandet med metyljodid og fortynnet med litt eter. Etter noen tid krystalliserte 1-(N-metyl-piperidyl-4 ') -2-acetyl-4,4-dibensyl-3,5-diketo-pyrazolidin-jodmetylat ut. Etter omkrystallisering fra etanol/eter smeltet forbindelsen ved 230—232 °.

Eksempel 23:

En oppløsning av 24,5 g fenyl-etyl-malonyl-diklorid i tetrahydrofuran ble under omrøring blandet med 17,12 g <u-(N-metyl-piperidyl-4) -u> '-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran, og under videre omrør-ing ble det så dryppet inn 28 cm<3> trietylamin. Opparbeidelsen foregikk slik som angitt i eksempel 21. l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4-fenyl-4-etyl-3,5-diketo-pyrazolidin koker ved en badtemperatur på 200—225 °/0,2—0,5 mm Hg.

Når de 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater som er acylert i 2-stillingen skal benyttes for fremstilling av 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel I, slik som angitt foran, kan 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater som er acylert i 2-stillingen, f. eks. 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazoliden oppløses i f. eks. eter og oppvarmes til koking med tilbakeløp sammen med et sekundært amin, f. eks. dietylamin. Herunder krystalliserer den av-acetylerte forbindelse direkte.

Eksempel 2A:

Ved kondensering av 50 g eddiksyre-hydrazid og 76,2 g N-metyl-4-piperidon i 60 cm<3> etanol ble det fremstillet acetylhydrazonet av N-metyl-4-piperidon, smp. 108—109 0 etter omkrystallisering fra metylenklorid/petroleter. En oppløsning av 120 g N-metyl-4-piperidon-acetyl-hydrazon i 500 cm<3> iseddik ble hydrert i nærvær av 1,0 g platinaoksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk til <.>-(N-metyl-piperidyl-4)-w-acetyl-hydrazin smp. 101—103 0 etter omkrystallisering fra metylenklorid/eter.

En oppløsning av 19,7 g dietyl-malonyl-diklorid bg 17,1 g w-(N-metyl-piperidyl-4)-w'-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran ble dråpevis blandet med 28 cm<3> trietylamin og blandingen oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Reaksjonsoppløsnin-gen ble etter fortynning med eter ekstrahert med saltsyre, basen frigjort av syreekstrakten med kone. og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen etterlot natronlut, etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1- (N-metyl-piperidyl-4 ')-2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin som krystallinsk rest.

En oppløsning av 10,0 g l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diketo -pyrazoliden i 175 ems varm eter ble blandet med 9,0 g dietylamin og oppvarmet to timer til koking med tilbakeløp. Herunder krystalliserte en av-acetylert forbindelse ut. En ytterligere mengde ble oppnådd ved inndamping av morluten til tørr tilstand og omkrystallisering av deri krystallinske rest. Etter omkrystallisering fra metanol/ eter smeltet 1-(N-metyl-piperidyl-4')-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin ved 189—190 °.

Eksempel 25:

Ved kondensering av 27,2 g bensosyre hydrazid og 22,6 g N-metyl-4-piperidon, i 400 cm3 etanol ble det fremstillet ben-soylhydrazon av N-metyl-4-piperidon, smp. 146—147 0 etter omkrystallisering fra bensol/eter. En oppløsning av 34,6 g N-metyl-4-piperidon-bensoyl-hydrazon i 275 cm<3> iseddik ble hydrert i nærvær av 400 mg platinaoksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk til w-(N-metyl-piperidyl-4)-w'-bensoyl-hydrazon, smp. 150 ° etter omkrystallisering fra bensol.

En oppløsning av 19,7 g dietylmalonyl-diklorid og 23,3 g a>'-(N-metyl-piperidyl-4) - co' bensol-hydrazin i tetrahydrofuran ble blandet dråpevis med 28 cm3 trietylamin og blandingen oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Reaksjonsoppløsnin - gen ble, etter fortynning med eter, ekstrahert med saltsyre, av syreekstrakten ble basen frigjort med kone. natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloroformopp-løsningen etterlot etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-bensoyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin som krystallinsk rest.

En eteroppløsning av 10,0 g 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-bensoyl-4,4-dietyl-3,5-diketo—pyrazolidin ble oppvarmet med 9,0 cm<3> dietylamin til koking med tilbakeløp, slik som beskrevet i eksempel 24. Etter til-svarende opparbeidelse ble det oppnådd 1-(N-metyl-piperidyl-4')-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin smp. 189—190 °, identisk med det stoff som ble oppnådd i eksempel 24.

Eksempel 26:

En oppløsning av 16,9 g dimetyl-malonyl-diklorid og 17,1 g u-(N-metyl-piperidyl-4)-<u'-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran ble blandet dråpevis med 28 cm<3> trietylamin og blandingen oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen. ble etter fortynning med eter ekstrahert med saltsyre og fra syreekstrakten ble basen frigjort med kone. natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsnin-gen etterlot, etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1-(N-metyl-plperidyl-4') -2-acetyl-4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin som oljeaktig rest.

En oppløsning av 2,55 g 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-2-acetyl-4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin i 75 cm<3> varm eter ble blandet med 5 cm<3> dietylamin og oppvarmet 2l/ 2 time til koking med tilbakeløp. Herunder krystalliserte den av-acetylerte forbindelse ut. Etter omkrystallisering fra metanol/eter 1-(N-metyl-piperidyl-4')-4,4-dimetyl-3,5-diketo-pyrazolidin ved 264— 266 °.

Eksempel 27:

En oppløsning av 25,32 g di-n-butyl-malonyl-diklorid og 17,12 g u>-(N-metyl-piperidyl-4)-u>'-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran ble blandet dråpevis med 28 cm<3 >trietylamin og blandingen oppvarmet fire timer til koking med tilbakeløp. Reaksjons-oppløsningen ble etter fortynning med eter ekstrahert med saltsyre, basen frigjort fra syreekstrakten med kone. natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloroformopp-løsningen etterlot etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-di-n-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin som oljeaktig rest.

En oppløsning av 20,0 g l-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-di-n-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin i 250 cm<3> varm eter ble blandet med 15 cm3 dietylamin og oppvarmet i fire timer til koking med tilbake-løp. Herunder krystalliserte den av-acetylerte forbindelse ut. Etter omkrystallisering fra bensoyl/petroleter smeltet l-(N-metyl-piperidyl-4')-4,4-di-n-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin ved 116—118°.

Eksempel 2$ :

Ved kondensering av 14,8 g eddiksyre-hydrazid og 31,04 g N-n-butyl-4-piperidon i 200 cm3 etanol ble det fremstillet acetylhydrazonet av N-n-butyl-4-piperidon, smp. 76-78°. En oppløsning av 39,2 g (N-n-butyl-4-piperidon)-acetyl-hydrazon i 300 cm<3> iseddik ble hydrert i nærvær av 400 mg pla-tina-oksyd ved romtemperatur og atmosfæretrykk til w-(N-n-butyl-piperidyl-4)-io-acetyl-hydrazin, kp 81 °/0,3 mm Hg. smp. 92-93° etter omkrystallisering fra metylenklorid-eter-petroleter.

En oppløsning av 19,7 g dietyl-malonyl-diklorid og 21,3 g «-(N-n-butyl-piperidyl-4)-o>'-acetyl-hydrazin i kloroform ble blandet dråpevis med 28 cm3 trietylamin og blandingen oppvarmet i 2Va time til koking med tilbakeløp. Oppløsningen etterlot etter vasking med 2-n. sodaoppløsning og tørk-ing over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1- (N-n-butyl-piperidyl-4') -2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin som oljeaktig rest.

En oppløsning av 11,0 g l-(N-n-butyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-dietyl-3,5-diket pyrazolidin i 150 cm» varm eter ble blandet med 10 cm3 dietylamin og oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Etter inndamping til tørr tilstand krystalliserte den av-acetylerte forbindelse ut. Etter omkrystallisering fra metylenklorid-aceton smeltet 1 - (N-n-butyl-piperidyl-4' j -4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin ved 176— 178 °.

Eksempel 29:

En oppløsning av 32,1 g dibensyl-malonyl-diklorid og 17,12 g co-(N-metyl-piperidyl-4)-w'-acetyl-hydrazin i tetrahydrofuran ble blandet dråpevis med 28 cm3 trietylamin og blandingen oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Reaksjons-oppløsningen ble etter fortynning med eter ekstrahert med saltsyre, basen frigjort fra syreekstrakten med kone. natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloroformopp-løsningen etterlot etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1-(N-metyl-piperidyl-4') -2-acetyl-4,4-dibensyl-3,5-diketo-pyrazolidin som seigtflytende rest som etter hvert krystalliserer.

En oppløsning av 7,4 g 1-(N-metyl-piperidyl-4')-2-acetyl-4,4-dibensyl-3,5-diketo-pyrazolidin i 100 cm<3> varm eter ble blandet med 6,0 cm3 dietylamin og oppvarmet i to timer til koking med tilbake-løp. Herunder krystalliserte den av-acetylerte forbindelse ut. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eter smeltet l-(N-metyl-piperidyl-4')-4,4-dibensyl-3,5-diketo-pyrazolidin ved 210—212 °.

Eksempel 30:

En oppløsning av 24,5 g fenyl-eter-malonyl-diklorid og 17,12- g w-(N-metyl-piperidyl-4)-w'-acetyl hydrazin i tetrahydrofuran ble blandet dråpevis med 28 cm3 trietylamin og blandingen oppvarmet i fire timer til koking med tilbakeløp. Reaksjons-oppløsningen ble etter fortynning med eter ekstrahert med saltsyre, basen frigjort fra syreekstrakten med kone. natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloroformopp-løsningen etterlot etter tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum 1-(N-metyl-piperidyl-4') -2-acetyl-4-f enyl-4-etyl-3,5-diketo-pyrazolidin som oljeaktig rest. En oppløsning av 4,0 g 1-(N-metyl-piperidyl-4') -2-acetyl-4-f enyl-4-etyl-3,5-diketo-pyrazolidin i 75 cm» varm eter 4 4-difenyl-3,5-diketo-pyrazolidin ble blandet med 4,0 cm3 dietylamin og oppvarmet til koking med tilbakeløp i 2V2 time. Reaksjonsoppløsningen ble deretter for-dampet i våkum til tørr tilstand og den oljeaktige rest oppvarmet med eter, hvorunder den av-acetylerte forbindelse krystalliserte ut. Etter omkrystallisering fra metanol/vann smeltet 1-(N-metyl-piperidyl-4')-4-fenyl-4-etyl-3,5-diketo-pyrazolidin ved 238—240 °.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med den almindelige formel I: hvor R, og R2 er en alifatisk, aromatisk, aryl-alifatisk eller alkyl-aromatisk rest, R3 er H eller alkyl (1 - 4 C), og R4 er alkyl (i - 4 C), karakterisert ved at piperidyl-4 '-hydraziner med den almindelige formel II: hvor R3 har ovenstående betydning eller betyr en acylgruppe, omsettes med reaksjonsdyktige derivater av malonsyre med den almindelige formel III: hvor X = Br, Cl, N3, O-alkyl eller NH2, hvoretter de eventuelt erholdte 2-acyl-pyrazolidin-forbindelser behandles med reagenser som avspalter azylgruppen.

2. Fremgangsmåte som angitt i på- stand 1 for fremstilling av 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel I hvor R, = R2 = alkyl eller aryl, R3 = H og R4 = alkyl, karakterisert ved at (N-alkyl-piperidyl-4)-hydraziner med formel II, hvor R3 og R4 har ovenstående betydning, omsettes med <*,ff-disubstituerte malonsyre-dihalogenider med formel III hvor R, og R2 har ovenstående betydning og X = klor eller brom.

3. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1 for fremstilling av 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel I hvor R, = R2 = alkyl, R3 = H og R4 = alkyl, karakterisert ved at (N-alkyl-piperidyl-4)-hydraziner med formel II, hvor R3 og R4 har ovenstående betydning, omsettes med reaksjonsdyktige malonsyre-derivater med formel III hvor X = OCH3, OC2H5, NH2 eller N3.

4. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, for fremstilling av 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel I, hvor R, og R2 kan være forskjellige og betyr aryl, alkyl eller aralkyl, R3 = H og R4 = alkyl, karakterisert ved at «-(N-alkyl-piperidyl-4)o) '-acyl-hydraziner med formel II, hvor R3 = acyl, omsettes med reaksjonsdyktige malonsyrederivater med formel III hvor X = Cl, Br, O-alkyl eller N3, og de 2-acyl-3,5-diketo-pyrazolidin-derivater som derved dannes behandles med reagenser som avspalter acyl-grupper.

5. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1 for fremstilling av 3,5-diketo-pyrazolidin-derivater med formel I, hvor R, og R2 kan være forskjellige og betyr alkyl, aryl eller aralkyl, R3 = H og R4 = alkyl, karakterisert ved at «-(N-alkyl-piperidyl-4)-u>'-acyl-hydraziner med formel II, hvor R3 = acyl, omsettes med reaksjonsdyktige malonsyrederivater med formel III, hvor X = Cl, Br, O-alkyl, NH2 eller N3, og de 2-acyl-3,5-diketo-pyrazolidin-derivater som dannes behandles med primære eller sekundære aminer eller med ammoniakk for å avspalte acylgruppen.

6. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1 for fremstilling av 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin, karakterisert ved at dietylmalon-syrediklorid eller en diester eller et ester-amid av dietylmalonsyre omsettes med (N-metyl-piperidyl-4)-hydrazin eller med et <u-(N-metyl-piperidyl-4)-«> '-acyl-hydrazin, og det 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-2-acyl-4,4-dietyl-3,5-diketo-pyrazolidin som dannes i det siste tilfelle behandles med dietylamin for å avspalte acylgruppen.

7. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, for fremstilling av 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-4,4-difenyl-3,5-diketo- pyrazolidin, karakterisert ved at difenylmalon-syrediklorid eller en diester eller et diamid av difenylmalonsyre omsettes med (N-metyl-piperidyl-4)-hydrazin eller med et o)-(N-metyl-piperidyl-4)-w '-acyl-hydrazin, og det 1-(N-metyl-piperidyl-4 ')-2-acyl-4,4-difenyl -3,5-diketo-pyrazolidin som dannes i det siste tilfelle behandles med dietylamin for å avspalte acylgruppen.