NO122869B

NO122869B -

Info

Publication number: NO122869B
Application number: NO16161066A
Authority: NO
Inventors: P Wegefelt
Original assignee: Starfoenster
Priority date: 1965-02-09
Filing date: 1966-02-08
Publication date: 1971-08-23
Also published as: DE1559806A1; BE674941A; NL6601554A; DK115824B; GB1077170A; CH446950A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av tabletter.

Denne oppfinnelse vedrører fremstil-

ling av tabletter som inneholder fast stoff oppløselig i et flytende medium som tablettene skal komme i berøring med, og hvilken oppløselig substans er jevnt og kompakt fordelt i poreliknende, innbyrdes Jorbundne kanaler og rør i et fast skjelett bestående av partikler av et materiale som er uoppløselig i dette medium og blandet og sammenpresset med og omkring de par-

tikler som utgjør det oppløselige stoff, og fra hvilke tabletter det nevnte stoff kan utløses etter en forutbestemt utløsnings-hastighet. Oppfinnelsen omfatter også tab-

letter av forannevnte struktur, innhold og karakter med hensyn til utløsningshastig-

het for det oppløselige stoff når de utset-

tes for et flytende oppløsningsmiddel.

I videre forstand omfatter oppfinnel-

sen slike tabletter som kan anvendes på ethvert område hvor deres fordelaktige karakter med god virkning kan utnyttes. Imidlertid, den anvendelse som i øyeblikket

har størst interesse er den at de på det medisinske og farmasøytiske område gir

tabletter som med en forutbestemt hastig-

het avgir sitt innhold av medikament eller terapeutiske midler. Således inkluderer oppfinnelsen for eksempel metoden for fremstilling av de farmasøytiske eller medisinske tabletter som har en forsinket eller forlenget, undertrykt eller varig terapeu-

tisk virkning, etter at de er tatt inn. I en slik tablett blir medikamentet ikke hurtig utløst fra tabletten etter at den er tatt inn,

det er heller så at tabletten ikke skal begynne å avgi sitt medikament før en viss tid er gått etter inntakelsen, eller tabletten

skal avgi sitt medikament med lav hastig-

het, eller begge de nevnte krav skal være oppfylt av tablettene.

Det er ett av oppfinnelsens mål å fremskaffe medisinske tabletter som under innvirkning av magesaften eller andre legems-væsker avgir sitt medikamentinnhold med en i det vesentlige konstant hastighet eller fart, dvs. den mengde medikament som avgis pr. tidsenhet skal i hovedsaken være konstant.

Det er et annet av oppfinnelsens mål

også å fremskaffe slike medisinske tablet-

ter at de etter at de er tatt inn, til å begynne med avgir en del av deres medikamentinnhold hurtig, og deretter avgir det gjenværende medikament med lavere og konstant hastighet.

Det er videre et mål for oppfinnelsen

å fremskaffe slike medisinske tabletter som avgir sitt medikamentinnhold med en hastighet som i hovedsaken er uavhengig av pH-nivået i de væsker som tablettene kom-

mer i berøring med.

Det er fremdeles videre et mål for oppfinnelsen å fremskaffe medisinske tablet-

ter hvori medikamentets utløsningshastig-

het er planlagt og forutbestemt med en be-traktelig grad av nøyaktighet, og hvori også tidsforskyvningen fra tabletten tas inn til den begynner å avgi sitt medikamentinn-

hold kan forutbestemmes med stor nøyak-tighet. Det er et spesielt fortrinn ved oppfinnelsen at den fremskaffer medisinske

tabletter hvori disse to nevnte faktorer er forutbestemt med stor nøyaktighet også i de tilfelle hvor tablettene bare inneholder små mengder medikament.

Beskrivelsen av oppfinnelsen kan ut-vides ved henvisning til de medfølgende tegninger, hvis særlige natur blir forklart i det følgende.

Det er tidligere blitt gjort forsøk på å redusere oppløselighetshastigheten for en vannoppløselig substans som er en bestanddel av tabletter eller granulater, ved å gjøre slike tabletter eller granulater hydrofobe til en viss grad, for eksempel ved en tilblan-ding av kalsiumstearat. På denne måte var det mulig å fremstille forskjellige granuler med forskjellig oppløsningshastighet i vann, og hvilke granuler deretter ble blandet sammen og pakket i kapsler. Ved passende forhold mellom de tilmålte mengder har man således laget preparater med en spesifik type av oppløsningshastighet.

En egnet form for utsatt eller forsinket virkning har man også fått i stand ved å dekke tabletter eller granuler med et be-skyttende overtrekk som langsomt vil opp-løses under innvirkning av fordøyelsesvæs-kene. Deretter ville tabletten falle fra hverandre og avgi sitt medikament. Slikt over-trekksmateriale har bestått for eksempel av keratin, formalinbehandlet gelatin, kol-lodium, salol sjellakk, høyere alkoholer eller celluloseacetat ftalat.

Tabletter eller granulater laget etter disse tidligere metoder har imidlertid en tendens til å vise en ujevn eller upålitelig absorbsjon på grunn av det faktum, blant annet, at deres oppløsningshastighet for en stor del avhenger av fordøyelsesvæskenes tilstand og andre betingelser, f. eks. deres pH-verdi. I tillegg hertil er det ikke alltid lett å få et tilstrekkelig ensartet produkt. Følgelig har det ikke vært mulig med dem å forutbestemme utsatt eller forsinket virkning med tilstrekkelig grad av pålitelighet.

«En skal videre nevne britisk patent nr. 630 439 som vedrører en fremgangsmåte for innbaking av et legemiddel i en kake av gips, som fremstilles ved støping, hvorved man får en forhalet eller forsinket ut-løsning av den aktive substans. Blandingen formes slik at den stivner til meget små hårde legemer som er motstandsdyktige like overfor innvirkningen av fordøyelses-safter. Når gips har herdet blir tabletten eller pillen tilstrekkelig porøs til å mulig-gjøre en gradvis diffusjon av det medisinske middel. Det fremgår ifølge dette patent at vann skal være tilstede ved fremstillingen av pillene, og da de fleste medisinske midler er mere eller mindre vannoppløse-lige, fremstilles pillene i henhold til patent-skriftet av et pulver av gips og et medisinsk middel, som i større eller mindre grad er oppløselig i vann. En stor del, eller hele

mengden av det medisinske middel vil derfor befinne seg i gipsen, som utgjør et po-røst legeme, dvs. den skj elettstruktur som dannes av den herdede gips, mens i henhold til foreliggende oppfinnelse skal det medisinske middel fylle opp hulrommene i skjelettstrukturen. Det medisinske middel i henhold til foreliggende oppfinnelse er mekanisk innelukket i kanalene eller mel-lomrommene i skjelettstrukturen, mens det medisinske middel i henhold til patent-skriftet er absorbert eller adsorbert av den porøse skj elettstruktur av gipsen. Fremgangsmåten i henhold til dette engelske patenskrift adskiller seg derfor i vesentlig grad fra fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, og det kan også være av interesse å opplyse at man fra et terapeutisk synspunkt får meget dårligere utløsningskurver med tabletter som er fremstilt i henhold til dette patent.»

Ifølge oppfinnelsen kan en tablett med forsinket eller forlenget, undertrykt eller

varig virkning, fremstilles ved å blande et pulver som er praktisk talt uoppløselig i de væsker tabletten kommer i berøring med, med et pulver av et materiale som inneholder den medisinske substans og er opp-løselig i disse væsker, og derpå presse den fremkomne pulverblanding til formede tabletter. Mengde og egenskaper hos det uoppløselige materiale velges slik at når

man komprimerer pulverblandingen vil det uoppløselige materiale danne en fast sammenhengende skj elettstruktur, hvis mel-lomrom danner poreliknende, innbyrdes forbundne rør og kanaler hvori det opp-løselige materiale befinner seg i kompakt form.

Forholdet mellom oppløselig og uopp-løselig materiale må være slik at det uopp-løselige materiale danner en forenet men porøs eller svampaktig struktur hvori porene har form av kontinuerlige eller innbyrdes forbundne rør eller rørformede kanaler som tjener til holdere eller repositorier for det oppløselige materiale.

Virkningen av de væsker som tabletten kommer i berøring med vil få det oppløse-lige stoff til gradvis å utløses fra disse rør eller kanaler med en hastighet som bare i liten grad påvirkes av disse væskers pH-verdi. Når hele det oppløselige materiale er utløst fra en slik tablett blir bare det po-røse skjelett av uoppløselig stoff igjen. Dette skjelett forblir enten i det vesentlige intakt eller det faller gradvis fra hverandre, hvilket blant annet avhenger av den kompresjonsgrad som ble anvendt under fremstillingen av tablettene. Det er dog-en betingelse at skjelettstrukturen må for-bli intakt inntil alt det oppløselige materiale er blitt utløst eller oppløst fra dens indre.

Der må i tablettene være et minstekvantum av det oppløselige stoff, fordi partiklene av oppløselig materiale ellers ville bli nesten fullstendig omgitt av det uopp-løselige materiale, og oppløsningen av det oppløselige stoff kunne da bli helt undertrykt eller forhindret. Hvis der skal lages tabletter som inneholder ytterst små mengder av et oppløselig stoff, f. eks. et medikament, så som en milligrams -eller senti-grams dosering av stoffet, bør dette blandes med et vannløselig fyllstoff i pulverform og i en slik mengde at volumet for oppløselig stoff når opp til det nødvendige minstekvantum. Ved fremstillingen av medisinske tabletter kan dette fyllstoff bestå av en terapeutisk inaktiv eller fysiologisk indifferent substans, så som natriumacetat, natriumklorid eller laktose, men det kan også bestå av en annen ønsket eller forenlig substans.

Det aktive materiale som brukes be-høver ikke nødvendigvis å være i fast, pulverisert form. En flytende substans, f. eks. en medisin, kan også innlemmes i en tablett ved å blande den flytende substans med en tilstrekkelig mengde av pulverisert fyllstoff til å ta opp væsken og la det resulterende væskebærende fyllstoff bestå som atskilte partikler som i alminnelighet uten videre kan blandes med det uoppløselige materiale og gi en blanding som er egnet til tablettering; derpå blande det fremkomne væskebærende fyllstoff med et uopp-løselig materiale på den måte som alt er beskrevet, og lage tablettene av denne resulterende blanding.

Hvis doseringen av materialet skal være meget liten, kan det alternativt først løses i en vel forenlig væske før det blir blandet med fyllstoff. Nitroglyserin, f. eks., kan således løses i alkohol, og den resulterende oppløsning blandes med vanlig salt som fyllstoff i tilstrekkelig mengde som nettopp beskrevet ovenfor, og disse oppløs-ningsbærende saltpartikler blir så blandet med et pulver av uoppløselig stoff; og den resulterende pulverblanding blir formet til

tabletter ved kompresjon.

Som før antydet, er det relative forhold mellom det oppløselige og det uopp-løselige materiale i tablettene av vital betydning i forbindelse med oppløsningshas-tigheten. F. eks. viser fig. 1 oppløsningshas-tigheten for tre tabletter, som alle inneholder 25 % amobarbital som det oppløse-lige medikament, vesklende mengder polyvinylklorid som det uoppløselige materiale, og forøvrig natriumacetat som oppløselig indifferent fyllstoff. Den tablett som er angitt ved kurve A inneholder 22,5 % polyvinylklorid, den i kurve B innehloder 30 %, og den i kurve C inneholder 40 %. Som man vil se, i tilfellet hvor tabletten inneholder 22,5 % polyvinylklorid ble 80 % av den opprinnelige totale mengde amobarbital opp-løst etter en periode på 8 timer, mens i tilfellet hvor tabletten inneholdt 40 % polyvinylklorid ble bare 60 % av det opprinnelige amobarbital oppløst.

Man kan generelt fastslå at den minste mengde uoppløselig materiale som kan brukes bestemmes av den mengde som kre-ves for å danne en fast og sammenhengende, men allikevel porøs skj elettstruktur til å holde det oppløselige stoff.

Fig. 1 viser at det er mulig i henhold til oppfinnelsen å lage en tablett som inneholder bare 22,5 % av det uoppløselige materiale. En slik tablett har imidlertid i rege-len utilstrekkelig styrke til praktiske formål. Derfor foretrekker vi, og det er praktisk, å fremstille tabletter som inneholder fra omkring 40 til omkring 95 % av det uoppløselige materiale. Hvis det oppløselige

stoff har en relativt lav oppløsningshastig-het, kan et prosentinnhold fra ca. 40 til omkring 50 av det uoppløselige stoff være

passende, mens i tilfeller hvor det oppløse-lige stoff treffer til å være meget lettopp-løselig, et prosentinnhold av uoppløselig materiale fra ca. 80 til omkring 95 kan være passende.

Vi har funnet det passende å blande de oppløselige og uoppløselige materialer i vektforhold på omkring en del av det opp-løselige til fra omkring en til omkring fem deler av det annet. Det mest praktiske innhold av uoppløselig materiale kan lett bestemmes i hvert tilfelle ved en enkel ruti-neprøve. Man blander således det uopp-løselige materiale med det oppløselige i forskjellige forhold, f. eks. 40 til 60, 50 til 50, 60 til 40, 70 til 30, 80 til 20, 90 til 10 og 95 til

5; disse forskjellige blandinger blir så komprimert til tabletter, og den mekaniske styrke og den hastighet hvormed den opp-løselige substans avgis bestemmes for hver av disse prøvetabletter. Den prøve som gil-de ønskedet egenskaper med hensyn til styrke, fasthet i strukturen og avgivelse av oppløselig stoff angir hvilket forhold mellom oppløselig og uoppløselig substans som skal brukes i blandingen til fabrikasjonen.

Hvis den mengde av uoppløselig stoff som skal brukes i tablettene skal være relativt liten, er det i alminnelighet nødvendig med et forholdsvis høyt trykk når blandingen formes til tabletter, for å få det uoppløselige stoff til å danne et ramme-verk eller en skj elettstruktur med tilstrekkelig styrke. Hvis det skulle være ønskelig å øke styrken i den porøse skj elettstruktur ennu mer, er det mulig, når man bruker et termoplastisk eller termoherdende materiale som det uoppløselige stoff, å utsette den formede tablett for forsiktig oppvarm-ning, selvfølgelig forutsatt at medikamentet eller noen annen oppløselig substans som utgjør en del av tabletten ikke blir skadet av en slik behandling. Oppvarmnin-gen vil få istand en mild sintring eller smeltning av de uoppløselige granuler, med derav følgende økning av styrken i den porøse skj elettstruktur. Det bør erindres at når det gjelder tabletter som skal tas inn gjennom munnen (d.e. per os) kan det være en fordel å ha en slik styrke i pore-strukturen at den vil falle fra hverandre under innvirkning av innvollenes arbeid etter at det oppløselige materiale er utløst.

Det kan ikke gis noen alminnelig regel med hensyn til det trykk som er nødvendig for å komprimere en pulverformet blanding til å danne en tablett i henhold til oppfinnelsen. For en tablet av forutbestemt sammensetning må kompresjonsstrykket være så høyt at det uoppløselige materiales po-røse skj elettstruktur forblir intakt mens utløsningen av den medisinske substans foregår. Når vi lager våre tabletter blir styrken av den ferdige tablett som regel målt, ved hjelp av Strong-Cob hårdhetsmåler.

Når man skal fremstille medisinske tabletter har vi funnet det passende å lage

tabletter som har en styrke på fra ca. 6 til omkring 15 kilo. Imidlertid vil man i alminnelighet foretrekke tabletter som har en styrke fra omkring 10 til ca. 12 kilo, målt med Strong-Cob hårdhetsmåler. Det spesielle trykkområde som skal brukes ved kompresjonen av de endelige tabletter kan ikke betraktes som anvendelig på alle de forskjellige mulige komposisjoner og tabletter som har forsinkende lag og/eller er helt dekket. For enhver slik individuell komposisjon og type av tabletter, kan det trykk som er å foretrekke for å lage en passelig fast sammenhengende skj elettstruktur fra det opprinnelige pulverformede materiale, finnes ved en enkel rutinetest. Således lages tablettblandinger for den ønskede ta-blettype av enhver spesiell sammensetning;

og mange tabletter blir så laget av den under et første trykk og blir prøvet enten ved trykkprøvemaskin (dvs. Strong-Cob hårdhetsmåler) og/eller ved neddykking, f. eks. i svakt syret vann for å se om skjelettstrukturen vil smuldre eller ikke etter utløsningen av den oppløselige substans,

Hvis skjelettet smuldrer, lages nye tabletter med et høyere trykk og blir prøvet på lignende måte. Således kan man lett med noen få slike prøver med tabletter laget under forskjellig trykk bestemme det opti-male arbeidstrykk som skal brukes for den spesielle komposisjon og den ønskede ta-blettype.

Ved siden av forholdet mellom oppløse-lige og uoppløselige materialer, og åpenbart også utløsningshastigheten for det oppløselige materiale i produktet, spiller også størrelsen av granulene en viktig rolle for å dirigere den hastighet hvormed det oppløselige materiale vil utløse fra tabletten. For medisinske tabletter bør størrelsen på det granulerte oppløselige materiale være noenlunne ensartet, og i alminnelighet holdes på et tverrmål på fra omkring en tiendedels til en millimeter.

Partikkelstørrelsen for det uoppløselige materiale synes ikke å være særlig viktig med hensyn til utløsningshastigheten for det oppløselige stoff. Det er å foretrekke at størrelsen av partiklene eller kornene av uoppløselig stoff er fra omkring en tiendedels til ca. en millimeter, for derved er det mulig å få et tilfredsstillende gjennomløp gjennom tablettmaskinene så vel som en høy nøyaktighet med doseringen. Men de kan naturligvis være noe mindre eller til og med noe større.

En kornstørrelse innen det område som nettopp er nevnt, gjør det mulig å lage

tabletter hvori det uoppløselige materiale danner en skj elettstruktur som har tilstrekkelig styrke, og hvorfra det oppløselige stoff utløses ved oppløsning med en hastighet som passer for medikamentering.

Oppløsningshastigheten for det opp-løselige materiale avhenger av tablettens ytre form. En tablett som har en stor overflate, f. eks. en flattrykt tablett, vil således avgi sitt innhold av oppløselig stoff hurtigere enn en tablett som har liten overflate, f. eks. en kuleformet tablett. Det er ofte fordelaktig å agglomereredetpulverfor-mige oppløselige materiale (f. eks. ved de alminnelige granuleringsmetoder innen farmasøytik produksjon) så at det danner større korn, hva enten det oppløselige materiale nu består av ett enkelt stoff eller er en blanding av flere stoffer, f. eks. en blanding av et medikament og en fysiologisk inaktiv eller indifferent bestanddel. En slik forstørrelse av kornene av oppløselig stoff resulterer i at den ferdige tablett har mere veldefinerte rør eller kanaler inneholdende det oppløselige stoff, og muliggjør dermed å forutbestemme oppløsningshastigheten på en mere tilfredsstillende måte.

Når man bruker et oppløselig materiale som inneholder et flertall av oppløselige stoffer som hver for seg har forskjellig opp-løsningshastighet, så er det fordelaktig om partiklene av disse stoffer med forskjellig oppløsningshastighet granuleres sammen til større korn. Ellers kunne det hende at partiklene av en ikke så lett oppløselig bestanddel av det oppløselige materiale kunne holdes tilbake i den porøse skj elettstruktur av det uoppløselige materiale. Når altså det mere lettoppløselige materiale er blitt utløst fra tabletten, vil denne fremdeles inneholde betraktelige mengder av den ikke så lettoppløselige del av det oppløselige materiale. Slik agglomerering av disse partikler letter oppløsningen av både de lettopp-løselige og de ikke så lettoppløselige substanser fra tabletten med praktisk talt samme hastighet, hvilket resulterer i at sammensetningen av det oppløselige materiale forblir konstant gjennom hele opp-løsningsprosessen.

I figurer 1 til 4, 8, 9 og 11, representerer tallene langs horisontallinjen tiden i timer, og tallene langs den vertikale akse representerer utløste mengder.

De tabletter som er fremstilt ved kurver A, B og C i fig. 1 ble oppløst i et flytende medium som hadde en pH-verdi lik 1. Fig.

1 viser også to kurver til, D og E, som representerer tabletter som ble oppløst i et flytende medium som hadde en pH-verdi på 7,5. De tabletter som vises i kurve D har samme sammensetning som de som er fremstilt ved kurve A; og tablettene for kurven E har samme sammensetning som

tablettene i kurven C. Disse kurver viser at oppløsningshastigheten varierer ubetydelig som følge av pH-verdien.

Muligheten for å fremstille tabletter i henhold til oppfinnelsen, hvori oppløs-ningshastigheten for det oppløselige stoff ikke vesentlig influeres av oppløsningsmid-lets pH, er også illustrert i fig. 2. Kurve G viser her mengden av oppløst materiale som funksjon av tiden for en tablett som inneholder 25 % hexobarbital (dvs. hexobarbiton), mens kurve F viser det samme for en tablett som inneholder en ekvivalent mengde hexobarbitonnatrium. Det uoppløselige materiale er polyvinylklorid, i en mengde av 30 % i begge tabletter. Disse to tabletter inneholder også natriumacetat påfylt til 100 %. De laboratorieeksperimenter som er representert ved kurven F og G ble utført med «kunstig mavesaft» som oppløsnings-middel, med en pM-verdi på ca. 1. Det langsomt oppløselige hexobarbiton oppløstes, som ventet, bare gradvis, med det resultat at etter 8 timer var bare 45 % av det opprinnelige totalkvantum utløst fra tabletten. Tross de høyst sure omgivelser løstes hexobarbitonnatrium betydelig hurtigere, og var fullstendig utløst fra tabletten på mindre enn 3 timer. Dette svarer omtrentlig til oppløsningshastigheten i vann (nøytral re-aksjon).

Siden hexobarbitonnatrium i et surt miljø gir det mere langsomt oppløselige hexobarbiton, skulle man vente at det først oppløste hexobarbitonnatrium, mens det ennu befant seg i den porøse skj elettstruktur, i begynnelsen ville bli omdannet av den sure mavesaft til hexobarbiton, og at dette siste så ville bli oppløst med den lavere hastighet som er vist i kurve G. At dette ikke skjedde, men at hexobarbitonnatrium ble oppløst med en hastighet som i store trekk svarte til dets oppløsningshastighet i en væske med pH-verdi omkring 7, kan skyldes den nøytraliserende effekt som ble utøvet av hexobarbitonnatrium i tablettens porer. Denne effekt ble sannsynligvis understre-ket av puffervirkningen hos natriumace-tatet.

I medisinske tabletter som skal gis per os, er det ofte ønskelig, som ovenfor nevnt, at utløsningen av medikamentet skal bli forsinket i en viss tid etter inngivelsen. Ifølge oppfinnelsen oppnås dette ved å lage en kjerne som inneholder medikamentet, og dekke denne kjerne med en blanding av oppløselig og uoppløselig materiale, som blir slik komprimert at det uoppløselige materiale danner en sammenhengende porøs skj elettstruktur hvori det oppløselige materiale inneholdes i de poreliknende rør og kanaler i den nevnte struktur.

Kjernen kan være en vanlig tablett eller, ifølge oppfinnelsen, kan kjernen bestå av en blanding av oppløselige og uopp-løselige stoffer som blir komprimert sammen. Kjernen behøver ikke nødvendigvis å danne et kompakt legeme. Det er mulig ved bruk av tablettformemaskinen å ha et løst pulver som kjerne, og å omgi dette med et løst pulver hvorav overtrekket skal dannes, og så i en enkelt operasjon å komprimere både kjerne og overtrekk til en tablett.

I hvilken grad forsinkelsen av utløs-ningen av kjernens oppløselige innhold skal foregå bestemmes av overtrekkets tykkelse, og det oppløselige materiales oppløsnings-hastighet. For å forutbestemme graden av forsinkelse med stor nøyaktighet er det nødvendig at overtrekket overalt har jevn tykkelse. Når alt det oppløselige materiale i overtrekket er fjernet ved oppløsning, vil det oppløselige stoff som finnes i kjernen begynne å bli frigjort. I tilfelle av at det oppløselige stoff i kjernen oppløses hurtig og mens overtrekket ennu er intakt, så vil det oppløselige stoff trenge gjennom det porøse overtrekk med en temmelig konstant hastighet.

Hvis man ønsker en meget hurtig opp-løsning av kjernens innhold etter at det oppløselige materiale i overtrekket er blitt oppløst, så er det mulig under tilberednin-gen av kjernen å blande den med et tørt pulver av et stoff som sveller i vann. Når så fuktigheten i den væske som omgir tabletten trenger inn til kjernen vil dette stoff bringes til å svelle opp og sprenger overtrekket, hvorpå kjernen snart oppløses.

Hvis, på den annen side, det er ønskelig at kjernen skal ha en meget langsom oppløsende virkning, så kan kjernen lages på samme måte som overtrekket, dvs., ved å presse sammen en blanding av oppløselig og uoppløselig stoff.

En sammensatt tablett av en type som nettopp er beskrevet gjør det mulig å lage en medisinsk tablett som først gir en høy begynnelsesdose og deretter avgir resten av medikamentet med en praktisk talt konstant utløsningshastighet. Dette oppnås ved å innlemme i overtrekket et medikament av samme slags som er inkludert i kjernen. Naturligvis kan overtrekket inneholde et medikament som er forskjellig fra det i kjernen, eller en fysiologisk inaktiv eller indifferent substans, f. eks. kaliumsulfat, natriumklorid, eller laktose.

Det eksisterer derfor et stort antall muligheter til å fastsette tiden og hastigheten for oppløsningen av det medikament som finnes i tabletten, simpelthen ved å va-riere sammensetningen av kjernen og/eller overtrekket av en slik tablett på den måte som er anvist ovenfor.

Et par eksempler fra en laboratorie-undersøkelse av oppløsningshastigheten i vann med en temperatur av 37° C for sammensatte tabletter av den type som er beskrevet ovenfor er illustrert i fig. 3. Her representerer kurvene H og I tabletter som begge har en kjerne bestående av en formet tablett inneholdende 125 milligram hexobarbitonnatrium, omgitt av et overtrekk som er laget ved å komprimere en blanding av 75 milligram polyvinylklorid og 125 milligram av et oppløselig stoff. I den tablett som er representert ved kurve H består dette oppløselige stoff i overtrekket av kaliumsulfat, mens det i overtrekket for tabletten i kurve I består av hexobarbitonnatrium, dvs. det samme substans som i kjernen. Kornstørrelsen og de andre betingelser som ble iakttatt under fremstillingen av disse tabletter var forøvrig de samme i begge tilfeller.

Kalsiumsulfatet i overtrekket for tabletten i kurve H er oppløst i løpet av ca. to timer. Hexokarbitonnatriumet i kjernen begynner så å oppløses med en i det vesentlige konstant hastighet, og dette er fullført etter en total periode på tre og en kvart time.

I tilfellet med tablett I begynner opp-løsningen av hexobarbitonnatriumet øyeblikkelig fra overtrekket, først ganske hurtig, og blir så langsommere og langsommere. Etter ca. en og en kvart time, da 40 % av den totale mengde hexobarbitonnatrium i tabletten eller 80 % av hexobarbitonnatrium i overtrekket er blitt oppløst, begynner oppløsningen av hexobarbitonnatriumet i kjernen med en temmelig konstant hastighet, fordi fuktighet er trengt inn til kjernen. Fullstendig oppløsning er skjedd i lø-pet av en total periode på to timer.

Med den tablett som er representert i kurve H blir det vist at oppløsning av medikamentet ikke inntreffer før etter ca. to timer. Med den tablett som representeres av kurve I oppnåddes det resultat at opp-løsningen av en del av medikamentet er fordelt over en periode på omkring en og en kvart time og også at resten av medikamentet ikke begynner å oppløses før etter at dene tid på en og en kvart time er for-løpet.

Det er av interesse å legge merke til den måte hvorpå den forsinkede virkning

avhenger av oppløseligheten av den opp-løselige substans som inneholdes i overtrekket. Den i hovedsaken rettlinjede del av hver av kurvene H og I er utstrakt over et stykke tid omfattende ca. en og en kvart time på grunn av det faktum at heksobar-bitonnatriumet i overtrekket i den tablett

som representeres ved kurve I oppløses hurtigere enn kaliumsulfatet i overtrekket til

tabletten med kurve H.

Fig. 4 illustrerer oppløsningsforløpet for medikamentet i en tablett som er laget på følgende måte: 14 milligram ephedrin hydroklorid med en kornstørrelse omkring 100 mikron ble blandet med 74 milligram natriumklorid og 110 milligram polyvinylklorid, idet de to siste substanser hadde en kornstørrelse på ca. 500 mikron. Blandingen ble komprimert til en tablett med en diameter på 8 millimeter og en høyde på 2,7 millimeter. Denne tablett ble plasert som kjerne i en form til en tablettmaskin, og ble på alle sider dekket med en pulverblanding inneholdende 9 milligram ephedrin hydroklorid, 36 milligram natriumklorid og 180 milligram polyvinylklorid, idet alle stoffer hadde samme kornstørrelser som de tilsvarende substanser i kjernen. Aggrega-tet ble presset til en sammensatt tablett, med en diameter på 10 millimeter og en høyde på 4,7 millimeter. Etter ca. en times bløtning i vann var det oppløselige stoff i overtrekket blitt oppløst, og medikamentet i kjernen begynte å trenge gjennom overtrekket med en slik konstant hastighet at alt medikamentet ble utløst fra tabletten etter omtrent 8 timers forløp.

I en tablett som består av en uopp-løselig skj elettstruktur inneholdende et oppløselig materiale, kan oppløsningen av det oppløselige materiale illustreres ved hjelp av en eksponentialkurve, fordi opp-løsningshastigheten er størst når oppløs-ningen begynner, og så blir langsommere og langsommere. En slik typisk kurve er illustrert i figurer 1 og 2.

Den foreliggende oppfinnelse gjør det imidlertid mulig å fremstille medisinske

tabletter som har en forlenget virkning med en oppløsningskurve for det oppløse-lige stoff som er praktisk talt rettlinjet. Dette betyr at den mengde medikament som frigjøres pr. tidsenhet i hovedsaken er konstant gjennom hele oppløsningsperio-den, eller gjennom den del av denne periode som er av betydning.

En metode til å fremstille tabletter, hvis oppløsningshastighet for det oppløse-lige materiale fremviser en slik rettlinjet kurve er det blitt henvist til i forbindelse med de sammensatte tabletter, hvis opp-løsningskurver er illustrert i figurer 3 og 4. Kurvene i disse figurer inneholder en rettlinjet del, hvilket betyr at over den periode som representeres av denne del blir det medisinske agens utløst med konstant hastighet.

En annen måte til å fremstille tabletter hvor oppløsningshastigheten for det oppløselige materiale gir en slik rettlinjet kurve er i form av såkalte flerlags-tabletter, hvis fremstilling vil bli beskrevet med henvisning til figurer 5 til 11. Figur 5 viser et vertikalt, diametralt snitt gjennom en sylindrisk tablett bestående av en kjerne 11, med sine to flate motstående sider dekket av de to forsinkende lag 12 og 13. Kjernen 11 ble laget ved å komprimere en blanding av 19 milligram ephedrinhydroklorid med en kornstørrelse omkring 100 mikron, 11 milligram natriumklorid og 70 milligram polyvinylklorid, hvilke to siste substanser hadde en kornstørrelse omkring 500 mikron. Hvert av de to forsinkende lag 12 og 13, lagt utenpå kjernen 11, veier 50 milligram og består av en blanding av 20 % natriumklorid og 80 % polyvinylklorid,

hvilke substanser begge har en kornstør-relse omkring 500 mikron. Diameteren av

kjernen 11 er 8 millimeter, og den totale

høyde av kjernen 11 og lagene 12 og 13 er 3,1 millimeter.

Under innvirkning av fordøyelsessaf-tene vil ephedrinhydrokloridet begynne å frigjøres ved oppløsning fra den utsatte ringformede overflate 14 på kjernen 11. Den mengde ephedrinhydroklorid som fri-gjøres pr. tidsenhet kan illustreres ved hjelp av en eksponentialkurve. Samtidig vil natriumkloridet i lagene 12 og 13 bli opp-løst og frigjort. Når alt natriumkloridet således er frigjort og fjernet fra lagene 12 og 13, vil ephedrinhydroklorid også utløses fra de respektive tilsluttende, motstående overflater av kjernen 11. Altså vil ephedrinhydroklorid nu bli frigjort fra en større overflate, og hastigheten for frigjøring ved oppløsning vil nu øke.

Oppløsningsforløpet for medikamentet fra denne tablett som er vist i fig. 5 er fremstilt i fig. 8 ved kurve K som viser den totale mengde ephedrinhydroklorid som er opp-løst som funksjon av tiden. Under en periode på omkring halvannen time blir ephedrinhydroklorid bare oppløst og frigjort fra den frie ringformede overflate 14 på kjernen. Så begynner frigjøringen fra de plane flater på kjernen 11, som blir blottlagt ved den fullstendige oppløsning av det oppløse-lige materiale fra lagene 12 og 13. Etter ca. 9 timer er hele mengden av ephedrinhydroklorid oppløst og frigjort fra tabletten.

Til sammenligning inneholder fig. 8 en kurve L som illustrerer oppløsningsforløpet for det oppløselige materiale fra en tablett som ikke har noen forsinkende lag og utelukkende består av en komprimert blanding av ephedrinhydroklorid, natriumklorid og polyvinylklorid.

Kurven K i fig. 8 er således sammensatt av to eksponentialkurver. Til de fleste praktiske formål kan denne kurve betraktes som en rett linje. Oppløsningskurven for medikamentet kan bringes til å bli ennu mer overenesstemmende med en rett linje ved å betrakte tabletten som er illustrert i fig. 6 i vertikalt, diametralt snitt, og hvori de to motstående flate sider av en sylindrisk kjerne 15 er dekket med forsinkende lag 16 og 17 av samme kjemiske sammensetning og fysikalske egenskaper men med forskjellig tykkelse. Under innvirkning av fordøyelsesvæskene begynner frigjøring av medikament fra kjernen 15 fra den ringformede, frie overflate 18, derpå også fra overflaten 28 etter at denne er eksponert som følge av at det oppløselige stoff er fullstendig utløst fra overtrekket i den tynnere forsinkende lag 16, og endelig også fra den plane overflate 29 når denne blir eksponert som følge av at det oppløselige stoff er oppløst fra overtrekket i det tykkere forsinkende lag 17. Den kurve som illustrerer frigjøringen av medikamentet fra kjernen 15 i tabletten på fig. 6 vil være sammensatt av tre eksponentialkurver og vil således nærmer seg en rett linje med god tilpas-ning.

Det samme resultat vil naturligvis oppnås hvis de forsinkende lag 16 og 17 blir laget med samme tykkelse men inneholder forskjellige mengder av oppløselig materiale. Jo lavere innholdet av oppløselig stoff er i et forsinkende lag, desto lavere er oppløsningshastigheten av dette oppløse-lige stoff fra det forsinkende lag. De to forsinkende lag kan også ha samme tykkelse men inneholde forskjellige oppløse-lige stoffer som hver for seg har forskjellig oppløsningshastighet.

Når der administreres en medisinsk substans er det ofte ønskelig å oppnå hurtig en effektiv konsentrasjon av den i blo-det, og derpå opprettholde denne effektive konsentrasjon gjennom den tid man ønsker at den medisinske substans skal virke. Dette nødvendiggjør at den medisinske tablett må frigjøre en tilstrekkelig høy be-gynnelseskonsentrasjon øyeblikkelig og deretter avgi en mengde medikament som er tilnærmet konstant pr. tidsenhet og svarer til den mengde medikament som forlater blodstrømmen, f. eks. ved å bli dekomponert eller fjernet fra den på annen måte. I henhold til oppfinnelsen kan dette oppnås på flere forskjellige måter. En metode til å oppnå et slikt resultat er blitt beskrevet ovenfor i forbindelse med fig. 4 som illustrerer frigjøringen av et medikament fra en kjerne dekket med et helt omsluttende overtrekk fremstilt ved å komprimere en blanding av medikamentet, natriumklorid og polyvinylklorid. Medikamentet i overtrekket frigjøres forholdsvis hurtig og gir en høy initialdose, og derpå blir medikamentet fra kjernen frigjort med en i det vesentlige konstant hastighet.

Når man fremstiller flerlagstabletter er det mulig å oppnå en slik høy initialkonsentrasjon på forskjellige måter, hvorav to vil bli beskrevet med henvisning til figurer 7, 9, 10 og 11.

Den tablett som er illustrert i vertikalt, diametralt snitt i fig. 7 er prinsipielt av samme slag som den tablett som er beskrevet i forbindelse med fig. 6, men i tabletten på fig. 7 har kjernen 19 en større ringformig fri overflate 22, hvorfra medikamentet øyeblikkelig frigjøres. Dette gir en høy initialkonsentrasjon. Samtidig begynner det oppløselige materiale for de forsinkende lag 20 og 21 å løses i fordøyelses-væskene, og når alt oppløselig materiale i lagene 20 og 21 er blitt oppløst, begynner medikamentet som finnes i kjernen 19 å frigjøres også gjennom lagene 20 og 21. Etter at initialdosen er frigjort vil utløs-ningen av medikamentet skride frem med en så å si konstant hastighet.

Kjernen 19 i tabletten som er illustrert i fig. 7 er fremstilt ved å komprimere en blanding av 23 milligram ephedrinhydroklorid med en kornstørrelse omkring 100 mikron, 57 milligram natriumklorid med en kornstørrelse på omkring 500 mikron, og 120 milligram polyvinylklorid med en kornstørrelse på ca. 500 mikron. Kjernen har en diameter på 8 millimeter og en høyde på 2,7 millimeter. De forsinkende lag 20 og 21 anbringes på kjernen ved å komprimere i tablettmaskinen en pulverformig blanding av 20 % natriumklorid og 80 % polyvinylklorid. Lag 20 veier 50 milligram og har en tykkelse på 0,5 millimeter, mens lag 21 veier 75 milligram og har en tykkelse på 0,9 millimeter.

Oppløsningsforløpet for medikamentet i tabletten på fig. 7 er illustrert i fig. 9, som viser totalmengden av frigjort ephedrinhydroklorid som funksjon av tiden. Det er oppnådd en sterk initialdose ved at 30 % ephedrinhydrokloridinnholdet ble frigjort i løpet av 30 minutter, mens resten av medikamentet frigjøres med en langsommere, i hovedsaken konstant hastighet, inntil alt ephedrinhydroklorid er frigjort etter omtrent 8 timer.

En annen måte til å fremstille flerlagstabletter som først gir en høy initialdose og så en jevn avgivelse av medikamentet, består i å lage en flerlagstablett som viser et i hovedsaken rettlinjet forløp for fri-gjøringen av sitt medikamentinnhold, og så omgi denne tablett med et helt omsluttende overtrekk som inneholder medikamentet og oppløser eller faller fra hverandre hurtig etter å være tatt inn. Et slikt helt omsluttende overtrekk kan anbringes ved å komprimere rundt kjernen et pulver som inneholder medikamentet. Et slikt overtrekk kan også anbringes ved overtrekking i pan-ne.

En tablett av dette slags er illustrert i vertikalt, diametralt snitt i fig. 10. En flerlagstablett bestående av kjerne 23 og forsinkende lag 24 og 25 er forsynt med et helt omsluttende overtrekk 26. Kjernen 23 er den samme som den som ble beskrevet i forbindelse med fig. 5, med den for-skjell at de skarpe hjørner som er vist i fig.

5 er blitt avrundet. Kjernen 23 er således blitt laget ved å komprimere en blanding av 19 milligram ephedrinhydroklorid pul-ved med en kornstørrelse omkring 100 mikron, 11 milligram natriumklorid og 70 milligram polyvinylklorid, hvilke to siste substanser har en kornstørrelse på omkring 500 mikron. Hvert av de forsinkende lag 24 og 25 som er anbragt over de motstående flate overflater på kjernen 23 veier 50 milligram og består av en blanding av 20 % natriumklorid og 80 % polyvinylklorid, begge med en kornstørrelse omkring 500 mikron. Diameteren på kjerne 23 er 8 millimeter, og den totale høyde av kjernen 23 og lagene 24 og 25 er 3,1 millimeter. Den flerlagstablett 23—24—25 som således er fremkommet blir dekket av et helt omsluttende overtrekk 26 fremstilt ved å komprimere en pulverformig blanding bestående av 4 milligram ephedrinhydroklorid, 10 milligram talkum, 66 milligram laktose ,og 120 milligram potetstivelse. Den ferdige tablett har en diameter på 10 millimeter og en høyde på 4,5 millimeter. Etter at den er inntatt per os, vil overtrekket 26 øyeblikkelig falle fra hverandre, hvorved initialdosen på 6 milligram ephedrinhydroklorid frigjøres og blir tilgjengelig for absorbsjon gjennom blodstrømmen. Så begynner frigjøringen av ephedrinhydroklorid fra kjernen 23—24—25 med en i hovedsaken konstant hastighet. Oppløsningsfor-løpet er illustrert i fig. 11. Initialdosen er blitt frigjort fra overtrekket over omtrent 30 minutter, og medikamentet fra kjernen 23 blir så frigjort med praktisk talt jevn hastighet over ca. 8 timer.

De flerlagstabletter som er beskrevet ovenfor er blitt laget ved først å lage kjernen, og så legge forsinkende lag på denne kjerne. En flerlagstablett kan også lages ved å komprimere tre pulverformige lag i en enkelt kompresjonsoperasjon i en tablettmaskin som er anordnet til å legge tre pulverformede lag i en form og komprimere de nevnte lag til å danne en tablett.

I prinsippet kan det uoppløselige materiale bestå av et hvilket som helst pulverformig eller granulert ugiftig stoff (d.e. fysiologisk uskadelig i den mengde som skal brukes pr. tablett ved den foreskrevne dosering), i det vesentlige uoppløselig i for-døyelsessaftene og av en slik konsistens at det vil danne en sammenhengende porøs skj elettstruktur når det presses sammen med det oppløselige pulverformige materiale. Vi foretrekker å bruke termoplastiske syntetiske stoffer som polyvinylklorid, polyetylen, alkrylharpikser så som polyme-tyl, metakrylat, polystyren, polyvinylacetat, cellulosederivater så som celluloseacetat og kopolymere av nevnte stoff, d.e. poly-vinylkloridacetat kopolymer.

Vi har funnet det vanskelig mekanisk å sønderdele polyetylen til å danne et passende pulver. Derfor løste vi polyetylen i varm benzen, fordampet oppløsningen til den dannet en halvtflytende masse, og presset denne massen gjennom en sikt med maskevidde på ca. en halv til en millimeter. De partikler som derved fremkom ble så tørket og dannet et granulert materiale som så ble blandet med et oppløselig stoff og komprimert til å danne tabletter på den beskrevne måte.

Når polyetylen brukes som uoppløselig materiale, har vi funnet det passende å bruke høyere mengder av uoppløselig materiale enn i det tilfelle hvor polyvinylklorid blir brukt som uoppløselig stoff. Således er der blitt tilberedt utmerkede tabletter med et innhold av 80 til 95 % polyetylen. I tabletter som er blitt laget med mindre mengder av polyetylen vil det oppløselige stoff frigjøres i løpet av en tid som er for kort for praktiske formål. Det samme gjelder akrylharpikser, som helst bør brukes i mengder fra omkring 65 til ca. 95 %.

Skjønt vi foretrekker å bruke et termoplastisk materiale, særlig polyvinylklorid, til den porøse struktur, kan man også bruke et termoherdende harpiks, f. eks. et urinstoff-formaldehyd- eller et melamin-formaldehydharpiks. Når man bruker et termoherdende harpiks er det en fordel å

blande et harpikspulver, hvis partikler ikke

er blitt fullt ut herdet eller gjennombakt, med det oppløselige stoff, å komprimere blandingen til en tablett, og under kompresjonen å utsette tabletten for en moderat varmebehandling, som gjør de harpiksaktige pulverpartikler hårdere og derved øker styrken av den resulterende porøse skj elettstruktur. Når man bruker et urinstoff-formaldehyd eller melamin-formaldehydhar-piks, fremgår det at den mest passende oppløsningstid for den oppløselige substans fåes når innholdet av uoppløselig stoff er fra omkring 50 til omkring 95 %.

En substans som gir utmerkede tabletter, hva styrken angår, er salol, d.e. fenyl-salicylat. Dette stoff har imidlertid en til-bøyelighet til å forsåpes i alkaliske fordøy-elsesvæsker, og derfor foretrekker vi å bruke de syntetiske harpikser som er nevnt ovenfor.

Det er åpenbart at oppfinnelsen ikke er knyttet utelukkende til bruken av be-stemte typer av medisinske substanser. For-uten de substanser som er nevnt ovenfor, kan som eksempler bare nevnes andre hyp-notiske droger så som barbiturater og non-barbiturater, særlig de med korttidsvirk-ning, alkaloider som atropin og papaverin, substanser med hormonal effekt, slik som stilboestrol, og blodtrykksdroger, så som ganglionblokerende midler.

Ovenstående beskrivelse har hovedsa-kelig befattet seg med tabletter inneholdende en medisinsk substans, beregnet på

å tas inn gjennom munnen. Men oppfinnelsens bruk er imidlertid ikke begrenset til tilberedning og fremstilling av slike tablet-

ter, men inkluderer også fremstillingen av

tabletter for andre formål så som suppo-sitorier, vaginalsuppositorier og «bacilli-forme» tabletter til humane eller veteri-nære formål, og også til andre formål hvor det er ønskelig at et oppløsningsmiddel skal innvirke på et oppløselig stoff langsomt og med forutbestemt hastighet. Tabletter i henhold til oppfinnelsen kan således brukes til kontinuerlig tilføring av reagenser (sær-

lig i små mengder) ved kjemiske prosesser. Ved forsøk med enzymatisk esterhydrolyse hvor pH må holdes konstant, er det for eksempel mulig å tilføre alkaliet, noe som helst bør skje suksesivt, ved hjelp av tabletter i henhold til den foreliggende oppfinnelse.

En alkalitablett til slike formål kan fremstilles som ovenfor beskrevet under henvisning til fig. 6, med følgende enkelt-heter. Kjernen 15 dannes av 150 milligram Na^CO.-! og 200 milligram polyvinylklorid, som begge har en midlere kornstørrelse på 500 mikron (f. eks. 300—800 mikron), og presses med en diameter på 10 millimeter. På denne kjerne presses så i en tablettmaskin lagene 16 og 17, bestående av 32 milligram NaCl og 60 milligram polyvinylklorid, henholdsvis 40 milligram NaCl og 60 milligram polyvinylklorid, med den nevnte kornstørrelse.

Oppløsningen av natriumkarbonatet er slutt etter ca. 4 timer og forløper i hovedsaken rettlinjet.

Også når det dreier seg om fellnings-reaksjoner kan fellningsmidlet, f. eks. al-kali, tilføres i form av den foreliggende tablett, f. eks. for å påvirke fellningens struktur.

Det er blitt beskrevet ovenfor at det uoppløselige stoff og det oppløselige stoff, begge i pulverform, skal blandes sammen og komprimeres til tabletter, idet slike tabletter har en forlenget virkning. Det er mulig å øke forlengelsen videre ved først å lage et granulat hvori kornene består av et agglomerat av oppløselig og uoppløselig materiale. Et slikt granulat kan lages ved å male en tablett, fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, til å danne korn av en passende størrelse. Går man videre til en modifikasjon av metoden i henhold til oppfinnelsen, kan kornene også fremstilles på en annen måte, nemlig ved å presse en fuktig tykk pasta gjennom en sikt. Som eksempel nevnes produksjon av granuler bestående av polyvinylklorid og amobarbital. Det pulveriserte polyvinylklorid blandes omhyggelig med en passende mengde aceton som virker som et oppløs-ningsmiddel på overflaten av polyvinylklo-ridpartiklene. Det pulveriserte amobarbital tilsettes så ved innblandingen, og blandingen presses gjennom en sikt på vanlig måte. Acetonen får så fordampe fra de fremkom-

ne granuler.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstiling av tabletter, som består av oppløselig aktivt stoff utløses litt etter litt, karakterisert ved liknende fast struktur hvorfra det aktive stoff utløses litt etter litt, karakterisert ved at pulverisert aktivt stoff blandes med en pulverisert bærer og komprimeres til tabletter, idet den pulveriserte bærer består av en pulverisert termoplastisk eller termoherdende harpiks, plast e.l., som ved kompresjon sammen med det aktive stoff vil danne en fast sammenhengende porøs skje-lettstruktur, hvorved det vil oppnås tabletter med det aktive stoff kompakt be-liggende i porene i bærematerialet.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det oppløselige aktive stoff blir tilberedt ved å blande et finfor-delt, vannoppløselig , terapeutisk inert fyllstoff og et — eventuelt flytende — medikament.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det pulverformige, opp-løselige aktive stoff blir agglomerert til større granuler.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som oppløselig aktivt stoff anvendes en blanding av en lett opp-løselig pulverformig substans agglomerert med en langsomt oppløselig medikament-substans i pulverform.

5. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, hvori det harpiksaktige materiale er en termoplastisk eller varmeherdende harpiks utvalgt av de klasser som består av polyetylen, polyvinylklorid, poly(metyl-metakrylat), polystyren, polyvinylacetat, celluloseacetat, og fortrinnsvis av den klasse som består av urinstoff-formaldehyd- og mela-min-for-maldehydharpikser.

6. Modifikasjon av fremgangsmåten som angitt i påstand 1, karakterisert ved at man omkring en på kjent måte av legemiddel og tabletteringshjelpemiddel fremstilt tablett komprimerer en som forsinkelsessjikt tjenlig pulverblanding av en uopp-løselig plast og et oppløselig materiale som er terapeutisk inert eller som er et legemiddel.

7. Modifikasjon av fremgangsmåten som angitt i påstand 1, karakterisert ved at man omkring en gjennom komprimering av en uoppløselig plast og et oppløselig legemiddel oppnådd kjerne komprimerer en som forsinkelsessjikt tjenlig pulverblanding av en uoppløselig plast og et oppløselig materiale som er terapeutisk inert eller som er et legemiddel.

8. Fremgangsmåte som angitt i påstand 6, karakterisert ved at forsinkelsessjiktet anbringes på oversiden og undersiden av den komprimerte tablett, som har stort sett plane eller svakt hvelvete over- og undersider.

9. Videre utformning av fremgangsmåten ifølge påstand 1, karakterisert ved at det først lages en pulverblanding som der er angitt, deretter lages en annen pulverblanding ved å blande den pulveriserte bærer med et oppløselig terapeutisk inert fyllstoff, hvorpå et kvantum av nevnte annen pulverblanding bringes i en form for å danne et bunnlag i nevnte form, hvoretter et kvantum av nevnte første pulverblanding bringes i nevnte form for å danne et lag oppnå nevnte bunnlag, hvoretter et kvantum av nevnte annen pulverblanding bringes i nevnte form for å danne et topplag hvoretter de nevnte tre pulver-lag komprimeres i formen til en flerlagstablett.

10. Modifikasjon av fremgangsmåten i henhold til påstand 1, hvor den uoppløselige pulverformete bærer blandes med en væske som tjener som bindemiddel mellom partiklene, hvoretter det oppløselige aktive stoff blir bandet inn i nevnte blanding, og den fremkomne blanding blir presset gjennom en sikt til granuler som presses til tabletter. 1. Fremgangsmåte ifølge påstand 10, hvor den væske som tilblandes den uopp-løselige bærer har en oppløsende virkning på overflaten av dennes partikler.