NO122313B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte salicylanilider med veterinærmedisinsk anvendelse.

Ekstrakt

Oppfinnelsen angår fremgangsmåter ved halogenering av substituerte salicylanilider med en aromatisk ring bundet til anilidgruppen ved et oxygenatom, via omsetning av et substituert salicylanilid med brom, jod eller et jodderivat. Salicylanilidene er nyttige ved behandling av parasitiske sykdommer hos dyr.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter ved brom-

ering og jodering av substituerte salicylanilider. Forbindelsene søm kan fremstilles ved de beskrevne fremgangsmåter, er~tricycliske,

og hver ring kan være substituert på forskjellig vis.

Halogenerte substituerte salicylanilider er beskrevet i litteraturen, og forskjellige fremgangsmåter har vært foreslått for fremstilling av dem. Den mest alminnelige fremgangsmåte er forst å omsette salicylsyrederivatet med et halogen, fulgt av omsetning av den halogenerte salicylsyre med et amin i nærvær av en reaksjonspro-motor. Mange av fremgangsmåtene som er tilgjengelige for fremstilling av halogenerte substituerte salicylanilider har visse iboende ulemper, som lave utbytter og hoy pris eller utilgjengelighet av visse utgangsmaterialer. Som folge derav har forskningen fortsatt i et forsok på å fremskaffe mere direkte og mere okonomiske metoder.

Målet ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe fremgangsmåter ved halogenering av substituerte salicylanilider. De halogenerte salicylanilider som kan fremstilles ifolge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av parasitiske sykdommer og er særlig virksom-me mot leverikte.

Den veterinærmedisinske effekt av halogensubstituerte salicylanilider er omtalt i litteraturen blant annet C. Boray, Advances in Paracitology, Vol. 4, (1969). Forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, utmerker sig overfor de kjente salicylanilider ved sin hoye aktivitet.

"Hilomid" som er en lik blanding av 3,5-dibromsalicylsyre-4'-bromanitid og 5-bromsalicylsyre-4'-bromanilid, er aktiv ved doser på 20 mg/kg mot 90 % av tolv uker gamle Phaaciloa hepatica (leverikte), mens 3,5-dijod-3'-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid som er den mest aktive forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er aktiv mot den samme infeksjon ved en dose på 6,7 mg/kg, og éc der-for den foretrukne forbindelse.

I henhold til foreliggende oppfinnelse har det vist sig at salicylanilider med en aromatisk ring bundet til anilidgruppen ved et oxygenatom kan halogeneres selektivt ved direkte omsetning med brom og jod, eller i tilfelle av jodering, ved omsetning med et jodderivat som jodklorid, eller reaksjon med jod og jodsyre. Reaksjonen kan il-lustreres som folger:

hvor m og n er 1-3, X og er halogen eller trifluormethyl, Y er hydrogen eller hydroxy, og Z er brom ellet jod.

Når halogenering skal utfores ved direkte omsetning med brom eller jod, utfdtes reaksjonen i alminnelighet ved å omsette et passende substituert salicylanilid med ca. 2 ekvivalenter av halogenet i et passende opplbsningsmiddel. Opplosningsmidler som klorbenzen, iseddik eller en blanding av vann og dioxan, har vist aig å væfe helt tilfredsstillende fdr denne reaksjon. Ved uttrykket "passende substituert" menes at de substituenter X og X^ som er dn-sket i sluttproduktet, er tilstede i salicylanilid-utgangsmaterialet.

Det substituerte salicylanilid opploses forst i opplos-ningsmidlet og halogenet, f.eks. brom, tilsettes langsomt til oppløs-ningen. Tilsetningen utfores i alminnelighet i ldpet av ca. 20 - 60 minutter. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utfores ved temperaturer varierende fra ca. 5°C til ca. 80°C avhengig av det spesielle opplosningsmiddel som anvendes. Produktet kry-stalliserer i alminnelighet ut av oppløsningen ved avkjdling, i alminnelighet i et isbad, oppsamles ved filtrering og renses ved omkrystallisasjon eller ved andre kjente metoder. Når det gjelder bromering, tilsettes flytende brom til oppldsningen av salicylanilidet. Når det gjelder jodering, opploses i alminnelighet joden i et passende opplbsningsmiddel, som alkohol, og jodoppldsningen tilsettes til opplbsningen av salicylanilidet. De beskrevne fremgangsmåter arbeider best når bromering onskes. Utbyttene av jodsubstituer-te forbindelser er imidlertid tilbdyelig til å være lave.

I noen tilfelle kan det være bekvemt å fremstille den substituerte salicylanilidforbindelse og utfore halogeneringstrinnet uten forst å isolere salicylanilidforbindelsen som anvendes som utgangsmateriale. Når en slik fremgangsmåte anvendes, fremstilles salicylanilidet forst ved å omsette f.eks. en substituert salicylsyre-forbindelse med et substituert fenoxy- eller fenylthioanilin i nærvær av fosfortriklorid. Den friskt fremstillede salicylanilidforbindelse halogeneres så ved tilsetning av halogenet, f.eks. brom, direkte til oppldsningen av det friskt fremstillede salicylanilid. Det halogenerte produkt isoleres så og renses ved kjente metoder.

Jodering kan også utfores ved a oppvarme et substituert salicylanilid med jod i alkohol, ved å behandle et substituert salicylanilid med jod i nærvær av alkali, som natriumhydroxyd og kalium-hydroxyd, eller ved å behandle et salicylanilid med jod og jodsyre.

Den foretrukne fremgangsmåte ved fremstilling av jodsali-cylanilidene, og den som gir de beste utbytter av dijodforbindelsen, går ut på å omsette et substituert salicylanilid med et jodderivat, som jodklorid eller jodbromid. Reaksjonen utfores i alminnelighet i et passende opplbsningsmiddel, som iseddik eller propionsyre. Det substituerte salicylanilid opploses forst i opplbsningsmidlet, og en opplbsning av ca. 2 ekvivalenter av f.eks. jodklorid tilsettes under omrbring ved romtemperatur. Efter at tilsetningen er fullstendig, tilsettes vann, og i alminnelighet faller dijodsalicylanilidet ut av opplbsning. Reaksjonsblandingen oppvarmes så gradvis under omrbring til ca. 50 - 90°C og holdes ved denne temperatur i ca. 15-30 minutter. Hele oppvarmningsperibden bor ta ca. 40 - 60 minutter, og om-rbringen fortsettes under hele oppvarmningen. Det faste stoff fra-filtreres og renses ved krystallisasjon eller ved andre kjsnte metoder. Eventuelt fritt jod som er tilstede, kan fjernes ved tilsetning av 5 %ig natriumsulfitopplosning til reaksjonsblandingen for fra-filtrering av dijodforbindelsen. Jodklorid kan fremstilles ved å innfore torr klorgass under overflaten av overskudd av jod i en de-stillasjonskolbe under forsiktig rysting av kolben. Efter at litt mindre enn 1 ekvivalent klor er innfort, destilleres jodkloridet i et vanlig destillasjonsapparat, og fraksjonen som koker mellom 97°C og 105°C oppsamles.

Salicylanilidene som kan fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, har anvendelse ved dyreterapi. De er aktive anthelmintika og er særlig aktive mot såvel voksne som ikke fullt utviklede leverikter av artene Fasciola gigantica og Fasciola hepatica, den vanlige leverikte i får og kveg. En effektiv virkning mot ikte fåes i alminnelighet når forbindelsen administreres i en enkelt virksom dose i mengder på fra ca. 1 til 300 mg/kg dyrekropps-vekt.

Forbindelsene som kan fremstilles ved de her beskrevne fremgangsmåter, kan administreres på en rekke måter, avhengig av det spesielle dyr som behandles, typen av anthelmintisk behandling som vanligvis gis til slike dyr, de anvendte materialer og den spesielle helmint som bekjempes. Der foretrekkes å administrere dem i en enkelt virksom oral eller parenteral, fortrinnsvis oral, dose på et tidspunkt når ikte- eller nematodeinfeksjon er åpenbar eller mis-tenkt. De kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre anthelmintika, parasiticider eller antibakterielle midler.

De folgende eksempler 1-3 vil illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

3'- klor- 4'-( p- klorfenoxy)- 3, 2- dibrom- salicylanilid

En blanding av 82,5 g (0,33 mol.) 3-klor-4-(p-klorfenoxy)-anilin og 44,8 g (0,33 mol) salicylsyre i 4O0 ml klorbenzen blev be-handlet med 11,4 ml (0,13 mol) fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen blev kokt under tilbakelop i 3 timer, filtrert og avkjolt til romtemperatur. 109 g (0,68 mol) brom blev tilsatt til filtratet i 16-pet av 30 minutter. Et fast stoff krystalliserte ut av oppldsningen ved avkjdling i et isbad og blev oppsamlet ved filtrering og vasket med kold klorbenzen og petrolether. Ved torring fikk man 3,5-dibrom-3'-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid med smeltepunkt 174 - 175°C.

Eksempel 2

2' -klor-3, 5-dijod-4' - (m-trifluormethylfenoxy) -salicylanilid 4,07 g (0,01 mol) 2'-klor-4'-(m-trifluormethylfenoxy)-salicylanilid blev opplost i 40 ml iseddik og under omrdring tilsatt en opplbsning av 3,56 g (0,022 mol) jodklorid i 15 ml iseddik. Efter at tilsetningen var fullstendig, blev 50 ml vann tilsatt, og et fast stoff avsattes fra oppldsningen. Reaksjonsblandingen blev gradvis oppvarmet under omrbring til ca. 80°C og holdt ved denne temperatur i ca. 20 minutter. Blandingen blev så avkjblt til romtemperatur, og bunnfallet blev oppsamlet ved filtrering og så vasket med eddiksyre og derpå med vann. Efter omkrystallisasjon fra benzen fikk man 2'-klor-3,5-dijod-4'-(m-trifluormethylfenoxy)-salicylanilid med smeltepunkt 127 - 129°C.

Eksempel 3

3'- klor- 3, 5- dijod- 4'-( p- klorfenoxy)- salicylanilid 3,74 g (0,01 mol) 3'-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid blev opplost i 20 ml iseddik og under omrbring tilsatt en opplbsning av 3,56 g (0,022 mol) jodklorid i 15 ml iseddik. 50 ml vann blev tilsatt og et gult fast stoff utskiltes fra opplesningen. Reaksjonsblandingen blev gradvis oppvarmet til ca. 80°C og holdt ved denne temperatur i ca. 20 minutter. Blandingen blev så avkjblt til romtemperatur, og bunnfallet blev oppsamlet ved filtrering og vasket

med eddiksyre og derpå med vann. Efter omkrystallisasjon fra benzen fikk man 3'-klor-3,5-dijod-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid med smeltepunkt 168 - 170°C.

Eksempel 4

3'- klor- 41-( p- klorfenoxy)- salicylanilid ( utgangsmateriale)

Dette eksempel illustrerer fremgangsmåten som anvendes ved fremstilling av salicylanilider som tjener som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen.

a. 2- klor- 4- nitrofenyl- p- klorfenylether

En blanding av 108 g (0,842 mol) p-klorfenol og 58 g kal-iumhydroxyd blev omrbrt mekanisk i en enliters trehalset kolbe for-synt med termometer inntil en homogen opplbsning var erholdt. I lb-pet av denne tid, ca. 10 minutter, såes temperaturen å stige til ca. 90°C. Derpå blev 90 g av en 173 g (0,901 mol) porsjon av 3,4-di-klordinitrobenzen tilsatt, og temperaturen hevet forsiktig til ca.

120°C. En eksoterm reaksjon begynte, hvilket bevirket at temperaturen av reaksjonsblandingen steg til 150°C. Temperaturen fikk lov til å falle til 120°C igjen, og de gjenværende 83 g diklornitrobenzen blev tilsatt. Blandingen blev oppvarmet langsomt til 130°C, den eksoter-me reaksjon begynte igjen, og bevirket at temperaturen steg til ca. 150°C. Reaksjonsmassen blev avkjdlt til 110°C, derpå blev 250 ml vann tilsatt hurtig under kraftig omrdring, og et krystallinsk bunn-fall blev erholdt. Blandingen blev filtrert, vasket med vann og det faste stoff blev så opplost i 800 ml kokende ethanol. Oppldsningen blev kokt ned inntil krystallisasjon begynte. Etheren blev erholdt som gule krystaller i en mengde av 142 g. Ved omkrystallisasjon fra kokende ethanol fikk man 136 g 2-klor-4-nitrofenyl-p-klorfenylether.

b. 4- amino- 2- klorfenyl- p- klorfenylether

De 136 g 2-klor-4-nitrofenyl-p-klorfenylether erholdt i trinn a. blev hydrogenert ved romtemperatur ved 2,8 atm hydrogen-trykk i 800 ml ethanol med 4 teskjeer Raney-nikkel inntil den teore-tiske mengde hydrogen var opptatt (8 timer).

Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opplosnings-midlet blev avdrevet fullstendig under hdyvakuum, hvilket ga 132 g av en brun olje som stdrknet til et grått, fast stoff. Dette blev anvendt uten ytterligere behandling til det neste trinn.

c. 3'- klor- 4'-( p- klorfenoxy)- salicylanilid

25,4 g (0,1 mol) 3-klor-4-(p-klorfenoxy)-anilin og 13,8 g (0,1 mol) salicylsyre blev suspendert i 75 ml klorbenzen under omrbring. 3,50 ml fosfortriklorid blev tilsatt i en langsom strbm, og blandingen blev kokt under tilbakelbp i 3 timer. Reaksjonsblandingen blev så filtrert mens den fremdeles var varm, hvorefter den blev konsentrert i vakuum til ca. halvt volum. En tykk suspensjon blev dannet, som fikk lov til å avkjbles til romtemperatur. Krystaller dannet sig ved henstand, og produktet blev oppsamlet ved filtrering og vasket med petroleumbensin. Efter tbrring i vakuum fikk man 3',-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid.

Skjbnt ovenstående eksempel er skrevet med henblikk på en spesiell forbindelse, kan fremgangsmåten anvendes for å fremstille et hvilket som helst av utgangsmaterialene som anvendes ved utfbrel-se av fremgangsmåtene ved å omsette en substituert halogenbenzenfor-bindelse med en nitrofenol eller nitrothiofenyl, og omsette de dan-nede fenoxy- eller fenylthioanilinderivater med et substituert sali-cylsyrederivat.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et halogenert salicylanilid med veterinærmedisinsk anvendelse og av den generelle formel: hvor m og n er 1 - 3, X og Xx er halogen eller trifluormethyl, Y er hydrogen eller hydroxy, og Z er brom eller jod, karakterisert ved at -en forbindelse av den generelle formel: hvor m, n, X, X1 og Y er som ovenfor angitt, bromæres eller joderes.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av 3'-klor-3,5-dijod-4<1->(p-klorfenoxy)-salicylanilid, karakterisert ved at 3'-klor-4'~(p-klorfenoxy)-salicylanilid omsettes med jodklorid.