NO122313B

NO122313B -

Info

Publication number: NO122313B
Application number: NO4777/68A
Authority: NO
Inventors: E Chamberlin
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1967-12-01
Filing date: 1968-11-29
Publication date: 1971-06-14
Also published as: IL31105A0; YU32305B; BR6804469D0; NL6816239A; YU276868A; CS149651B2; SE368394B; AT293363B; DE1810821A1; CH526514A; GB1212628A; ES360542A1; IL31105A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte salicylanilider med veterinærmedisinsk anvendelse. Analogy method in the preparation of substituted salicylanilides with veterinary medicinal use.

Ekstrakt Extract

Oppfinnelsen angår fremgangsmåter ved halogenering av substituerte salicylanilider med en aromatisk ring bundet til anilidgruppen ved et oxygenatom, via omsetning av et substituert salicylanilid med brom, jod eller et jodderivat. Salicylanilidene er nyttige ved behandling av parasitiske sykdommer hos dyr. The invention relates to processes for the halogenation of substituted salicylanilides with an aromatic ring bound to the anilide group by an oxygen atom, via reaction of a substituted salicylanilide with bromine, iodine or an iodine derivative. The salicylanilides are useful in the treatment of parasitic diseases in animals.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter ved brom- The present invention relates to methods by brom-

ering og jodering av substituerte salicylanilider. Forbindelsene søm kan fremstilles ved de beskrevne fremgangsmåter, er~tricycliske, eration and iodination of substituted salicylanilides. The compounds that can be produced by the methods described are ~tricyclic,

og hver ring kan være substituert på forskjellig vis. and each ring may be substituted in a different way.

Halogenerte substituerte salicylanilider er beskrevet i litteraturen, og forskjellige fremgangsmåter har vært foreslått for fremstilling av dem. Den mest alminnelige fremgangsmåte er forst å omsette salicylsyrederivatet med et halogen, fulgt av omsetning av den halogenerte salicylsyre med et amin i nærvær av en reaksjonspro-motor. Mange av fremgangsmåtene som er tilgjengelige for fremstilling av halogenerte substituerte salicylanilider har visse iboende ulemper, som lave utbytter og hoy pris eller utilgjengelighet av visse utgangsmaterialer. Som folge derav har forskningen fortsatt i et forsok på å fremskaffe mere direkte og mere okonomiske metoder. Halogenated substituted salicylanilides are described in the literature, and various methods have been proposed for their preparation. The most common method is to first react the salicylic acid derivative with a halogen, followed by reacting the halogenated salicylic acid with an amine in the presence of a reaction promoter. Many of the methods available for the preparation of halogenated substituted salicylanilides have certain inherent disadvantages, such as low yields and high cost or unavailability of certain starting materials. As a result, research has continued in an attempt to provide more direct and more economical methods.

Målet ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe fremgangsmåter ved halogenering av substituerte salicylanilider. De halogenerte salicylanilider som kan fremstilles ifolge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av parasitiske sykdommer og er særlig virksom-me mot leverikte. The aim of the present invention is to provide methods for the halogenation of substituted salicylanilides. The halogenated salicylanilides which can be prepared according to the invention are useful in the treatment of parasitic diseases and are particularly effective against liver diseases.

Den veterinærmedisinske effekt av halogensubstituerte salicylanilider er omtalt i litteraturen blant annet C. Boray, Advances in Paracitology, Vol. 4, (1969). Forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, utmerker sig overfor de kjente salicylanilider ved sin hoye aktivitet. The veterinary medicinal effect of halogen-substituted salicylanilides is discussed in the literature, among others C. Boray, Advances in Paracitology, Vol. 4, (1969). The compounds produced according to the present invention are distinguished from the known salicylanilides by their high activity.

"Hilomid" som er en lik blanding av 3,5-dibromsalicylsyre-4'-bromanitid og 5-bromsalicylsyre-4'-bromanilid, er aktiv ved doser på 20 mg/kg mot 90 % av tolv uker gamle Phaaciloa hepatica (leverikte), mens 3,5-dijod-3'-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid som er den mest aktive forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er aktiv mot den samme infeksjon ved en dose på 6,7 mg/kg, og éc der-for den foretrukne forbindelse. "Hilomid", which is an equal mixture of 3,5-dibromosalicylic acid-4'-bromanitide and 5-bromosalicylic acid-4'-bromanilide, is active at doses of 20 mg/kg against 90% of twelve-week-old Phaaciloa hepatica (hepatic) , while 3,5-diiodo-3'-chloro-4'-(p-chlorophenoxy)-salicylanilide, which is the most active compound produced according to the invention, is active against the same infection at a dose of 6.7 mg /kg, and éc der-for the preferred compound.

I henhold til foreliggende oppfinnelse har det vist sig at salicylanilider med en aromatisk ring bundet til anilidgruppen ved et oxygenatom kan halogeneres selektivt ved direkte omsetning med brom og jod, eller i tilfelle av jodering, ved omsetning med et jodderivat som jodklorid, eller reaksjon med jod og jodsyre. Reaksjonen kan il-lustreres som folger: According to the present invention, it has been shown that salicylanilides with an aromatic ring attached to the anilide group at an oxygen atom can be halogenated selectively by direct reaction with bromine and iodine, or in the case of iodination, by reaction with an iodine derivative such as iodine chloride, or reaction with iodine and iodic acid. The reaction can be illustrated as follows:

hvor m og n er 1-3, X og er halogen eller trifluormethyl, Y er hydrogen eller hydroxy, og Z er brom ellet jod. where m and n are 1-3, X and is halogen or trifluoromethyl, Y is hydrogen or hydroxy, and Z is bromine or iodine.

Når halogenering skal utfores ved direkte omsetning med brom eller jod, utfdtes reaksjonen i alminnelighet ved å omsette et passende substituert salicylanilid med ca. 2 ekvivalenter av halogenet i et passende opplbsningsmiddel. Opplosningsmidler som klorbenzen, iseddik eller en blanding av vann og dioxan, har vist aig å væfe helt tilfredsstillende fdr denne reaksjon. Ved uttrykket "passende substituert" menes at de substituenter X og X^ som er dn-sket i sluttproduktet, er tilstede i salicylanilid-utgangsmaterialet. When halogenation is to be carried out by direct reaction with bromine or iodine, the reaction is generally carried out by reacting a suitably substituted salicylanilide with approx. 2 equivalents of the halogen in a suitable solvent. Solvents such as chlorobenzene, glacial acetic acid or a mixture of water and dioxane have been shown to work quite satisfactorily for this reaction. By the expression "suitably substituted" it is meant that the substituents X and X^ which are present in the final product are present in the salicylanilide starting material.

Det substituerte salicylanilid opploses forst i opplos-ningsmidlet og halogenet, f.eks. brom, tilsettes langsomt til oppløs-ningen. Tilsetningen utfores i alminnelighet i ldpet av ca. 20 - 60 minutter. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utfores ved temperaturer varierende fra ca. 5°C til ca. 80°C avhengig av det spesielle opplosningsmiddel som anvendes. Produktet kry-stalliserer i alminnelighet ut av oppløsningen ved avkjdling, i alminnelighet i et isbad, oppsamles ved filtrering og renses ved omkrystallisasjon eller ved andre kjente metoder. Når det gjelder bromering, tilsettes flytende brom til oppldsningen av salicylanilidet. Når det gjelder jodering, opploses i alminnelighet joden i et passende opplbsningsmiddel, som alkohol, og jodoppldsningen tilsettes til opplbsningen av salicylanilidet. De beskrevne fremgangsmåter arbeider best når bromering onskes. Utbyttene av jodsubstituer-te forbindelser er imidlertid tilbdyelig til å være lave. The substituted salicylanilide is first dissolved in the solvent and the halogen, e.g. bromine, is slowly added to the solution. The addition is generally carried out in the period of approx. 20 - 60 minutes. The reaction temperature is not critical, and the reaction can be carried out at temperatures varying from approx. 5°C to approx. 80°C depending on the particular solvent used. The product generally crystallizes out of the solution by cooling, generally in an ice bath, collected by filtration and purified by recrystallization or by other known methods. In the case of bromination, liquid bromine is added to the solution of the salicylanilide. In the case of iodination, the iodine is generally dissolved in a suitable solvent, such as alcohol, and the iodine solution is added to the solution of the salicylanilide. The methods described work best when bromination is desired. The yields of iodine-substituted compounds, however, tend to be low.

I noen tilfelle kan det være bekvemt å fremstille den substituerte salicylanilidforbindelse og utfore halogeneringstrinnet uten forst å isolere salicylanilidforbindelsen som anvendes som utgangsmateriale. Når en slik fremgangsmåte anvendes, fremstilles salicylanilidet forst ved å omsette f.eks. en substituert salicylsyre-forbindelse med et substituert fenoxy- eller fenylthioanilin i nærvær av fosfortriklorid. Den friskt fremstillede salicylanilidforbindelse halogeneres så ved tilsetning av halogenet, f.eks. brom, direkte til oppldsningen av det friskt fremstillede salicylanilid. Det halogenerte produkt isoleres så og renses ved kjente metoder. In some cases, it may be convenient to prepare the substituted salicylanilide compound and carry out the halogenation step without first isolating the salicylanilide compound used as starting material. When such a method is used, the salicylanilide is first prepared by reacting e.g. a substituted salicylic acid compound with a substituted phenoxy or phenylthioaniline in the presence of phosphorus trichloride. The freshly prepared salicylanilide compound is then halogenated by adding the halogen, e.g. bromine, directly to the solution of the freshly prepared salicylanilide. The halogenated product is then isolated and purified by known methods.

Jodering kan også utfores ved a oppvarme et substituert salicylanilid med jod i alkohol, ved å behandle et substituert salicylanilid med jod i nærvær av alkali, som natriumhydroxyd og kalium-hydroxyd, eller ved å behandle et salicylanilid med jod og jodsyre. Iodination can also be carried out by heating a substituted salicylanilide with iodine in alcohol, by treating a substituted salicylanilide with iodine in the presence of alkali, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, or by treating a salicylanilide with iodine and iodic acid.

Den foretrukne fremgangsmåte ved fremstilling av jodsali-cylanilidene, og den som gir de beste utbytter av dijodforbindelsen, går ut på å omsette et substituert salicylanilid med et jodderivat, som jodklorid eller jodbromid. Reaksjonen utfores i alminnelighet i et passende opplbsningsmiddel, som iseddik eller propionsyre. Det substituerte salicylanilid opploses forst i opplbsningsmidlet, og en opplbsning av ca. 2 ekvivalenter av f.eks. jodklorid tilsettes under omrbring ved romtemperatur. Efter at tilsetningen er fullstendig, tilsettes vann, og i alminnelighet faller dijodsalicylanilidet ut av opplbsning. Reaksjonsblandingen oppvarmes så gradvis under omrbring til ca. 50 - 90°C og holdes ved denne temperatur i ca. 15-30 minutter. Hele oppvarmningsperibden bor ta ca. 40 - 60 minutter, og om-rbringen fortsettes under hele oppvarmningen. Det faste stoff fra-filtreres og renses ved krystallisasjon eller ved andre kjsnte metoder. Eventuelt fritt jod som er tilstede, kan fjernes ved tilsetning av 5 %ig natriumsulfitopplosning til reaksjonsblandingen for fra-filtrering av dijodforbindelsen. Jodklorid kan fremstilles ved å innfore torr klorgass under overflaten av overskudd av jod i en de-stillasjonskolbe under forsiktig rysting av kolben. Efter at litt mindre enn 1 ekvivalent klor er innfort, destilleres jodkloridet i et vanlig destillasjonsapparat, og fraksjonen som koker mellom 97°C og 105°C oppsamles. The preferred method for preparing the iodosalicylanilides, and the one that gives the best yields of the diiodo compound, involves reacting a substituted salicylanilide with an iodine derivative, such as iodochloride or iodobromide. The reaction is generally carried out in a suitable solvent, such as glacial acetic acid or propionic acid. The substituted salicylanilide is first dissolved in the solvent, and a solution of approx. 2 equivalents of e.g. iodine chloride is added with stirring at room temperature. After the addition is complete, water is added and generally the diiodosalicylanilide falls out of solution. The reaction mixture is then gradually heated with stirring to approx. 50 - 90°C and kept at this temperature for approx. 15-30 minutes. The entire heating period should take approx. 40 - 60 minutes, and the stirring is continued throughout the heating. The solid substance is filtered off and purified by crystallization or by other known methods. Any free iodine that is present can be removed by adding 5% sodium sulphite solution to the reaction mixture to filter out the diiodine compound. Iodine chloride can be prepared by introducing dry chlorine gas below the surface of excess iodine into a distillation flask while gently shaking the flask. After a little less than 1 equivalent of chlorine has been introduced, the iodine chloride is distilled in an ordinary still, and the fraction boiling between 97°C and 105°C is collected.

Salicylanilidene som kan fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, har anvendelse ved dyreterapi. De er aktive anthelmintika og er særlig aktive mot såvel voksne som ikke fullt utviklede leverikter av artene Fasciola gigantica og Fasciola hepatica, den vanlige leverikte i får og kveg. En effektiv virkning mot ikte fåes i alminnelighet når forbindelsen administreres i en enkelt virksom dose i mengder på fra ca. 1 til 300 mg/kg dyrekropps-vekt. The salicylanilides which can be produced by the method described above are used in animal therapy. They are active anthelmintics and are particularly active against both adult and not fully developed liver flukes of the species Fasciola gigantica and Fasciola hepatica, the common liver fluke in sheep and cattle. An effective effect against icterus is generally obtained when the compound is administered in a single effective dose in amounts of from approx. 1 to 300 mg/kg animal body weight.

Forbindelsene som kan fremstilles ved de her beskrevne fremgangsmåter, kan administreres på en rekke måter, avhengig av det spesielle dyr som behandles, typen av anthelmintisk behandling som vanligvis gis til slike dyr, de anvendte materialer og den spesielle helmint som bekjempes. Der foretrekkes å administrere dem i en enkelt virksom oral eller parenteral, fortrinnsvis oral, dose på et tidspunkt når ikte- eller nematodeinfeksjon er åpenbar eller mis-tenkt. De kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre anthelmintika, parasiticider eller antibakterielle midler. The compounds which can be prepared by the methods described herein can be administered in a number of ways, depending on the particular animal being treated, the type of anthelmintic treatment usually given to such animals, the materials used and the particular helminth being controlled. It is preferred to administer them in a single effective oral or parenteral, preferably oral, dose at a time when ringworm or nematode infection is obvious or suspected. They can be used alone or in combination with other anthelmintics, parasiticides or antibacterial agents.

De folgende eksempler 1-3 vil illustrere oppfinnelsen. The following examples 1-3 will illustrate the invention.

Eksempel 1 Example 1

3'- klor- 4'-( p- klorfenoxy)- 3, 2- dibrom- salicylanilid 3'- chloro- 4'-( p- chlorophenoxy)- 3, 2- dibromo- salicylanilide

En blanding av 82,5 g (0,33 mol.) 3-klor-4-(p-klorfenoxy)-anilin og 44,8 g (0,33 mol) salicylsyre i 4O0 ml klorbenzen blev be-handlet med 11,4 ml (0,13 mol) fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen blev kokt under tilbakelop i 3 timer, filtrert og avkjolt til romtemperatur. 109 g (0,68 mol) brom blev tilsatt til filtratet i 16-pet av 30 minutter. Et fast stoff krystalliserte ut av oppldsningen ved avkjdling i et isbad og blev oppsamlet ved filtrering og vasket med kold klorbenzen og petrolether. Ved torring fikk man 3,5-dibrom-3'-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid med smeltepunkt 174 - 175°C. A mixture of 82.5 g (0.33 mol) of 3-chloro-4-(p-chlorophenoxy)-aniline and 44.8 g (0.33 mol) of salicylic acid in 400 ml of chlorobenzene was treated with 11, 4 ml (0.13 mol) phosphorus trichloride. The reaction mixture was refluxed for 3 hours, filtered and cooled to room temperature. 109 g (0.68 mol) of bromine was added to the filtrate over 16-pet of 30 minutes. A solid crystallized out of the solution on cooling in an ice bath and was collected by filtration and washed with cold chlorobenzene and petroleum ether. By drying, 3,5-dibromo-3'-chloro-4'-(p-chlorophenoxy)-salicylanilide was obtained with a melting point of 174 - 175°C.

Eksempel 2 Example 2

2' -klor-3, 5-dijod-4' - (m-trifluormethylfenoxy) -salicylanilid 4,07 g (0,01 mol) 2'-klor-4'-(m-trifluormethylfenoxy)-salicylanilid blev opplost i 40 ml iseddik og under omrdring tilsatt en opplbsning av 3,56 g (0,022 mol) jodklorid i 15 ml iseddik. Efter at tilsetningen var fullstendig, blev 50 ml vann tilsatt, og et fast stoff avsattes fra oppldsningen. Reaksjonsblandingen blev gradvis oppvarmet under omrbring til ca. 80°C og holdt ved denne temperatur i ca. 20 minutter. Blandingen blev så avkjblt til romtemperatur, og bunnfallet blev oppsamlet ved filtrering og så vasket med eddiksyre og derpå med vann. Efter omkrystallisasjon fra benzen fikk man 2'-klor-3,5-dijod-4'-(m-trifluormethylfenoxy)-salicylanilid med smeltepunkt 127 - 129°C. 2'-chloro-3,5-diiodo-4'-(m-trifluoromethylphenoxy)-salicylanilide 4.07 g (0.01 mol) of 2'-chloro-4'-(m-trifluoromethylphenoxy)-salicylanilide was dissolved in 40 ml of glacial acetic acid and, with stirring, added a solution of 3.56 g (0.022 mol) iodine chloride in 15 ml of glacial acetic acid. After the addition was complete, 50 ml of water was added and a solid settled from the solution. The reaction mixture was gradually heated under stirring to approx. 80°C and held at this temperature for approx. 20 minutes. The mixture was then cooled to room temperature, and the precipitate was collected by filtration and then washed with acetic acid and then with water. After recrystallization from benzene, 2'-chloro-3,5-diiodo-4'-(m-trifluoromethylphenoxy)-salicylanilide with melting point 127 - 129°C was obtained.

Eksempel 3 Example 3

3'- klor- 3, 5- dijod- 4'-( p- klorfenoxy)- salicylanilid 3,74 g (0,01 mol) 3'-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid blev opplost i 20 ml iseddik og under omrbring tilsatt en opplbsning av 3,56 g (0,022 mol) jodklorid i 15 ml iseddik. 50 ml vann blev tilsatt og et gult fast stoff utskiltes fra opplesningen. Reaksjonsblandingen blev gradvis oppvarmet til ca. 80°C og holdt ved denne temperatur i ca. 20 minutter. Blandingen blev så avkjblt til romtemperatur, og bunnfallet blev oppsamlet ved filtrering og vasket 3'-chloro-3,5-diiodo-4'-(p-chlorophenoxy)-salicylanilide 3.74 g (0.01 mol) of 3'-chloro-4'-(p-chlorophenoxy)-salicylanilide was dissolved in 20 ml of glacial acetic acid and, with stirring, added a solution of 3.56 g (0.022 mol) iodine chloride in 15 ml of glacial acetic acid. 50 ml of water was added and a yellow solid separated from the reading. The reaction mixture was gradually heated to approx. 80°C and held at this temperature for approx. 20 minutes. The mixture was then cooled to room temperature, and the precipitate was collected by filtration and washed

med eddiksyre og derpå med vann. Efter omkrystallisasjon fra benzen fikk man 3'-klor-3,5-dijod-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid med smeltepunkt 168 - 170°C. with acetic acid and then with water. After recrystallization from benzene, 3'-chloro-3,5-diiodo-4'-(p-chlorophenoxy)-salicylanilide was obtained with a melting point of 168 - 170°C.

Eksempel 4 Example 4

3'- klor- 41-( p- klorfenoxy)- salicylanilid ( utgangsmateriale) 3'-chloro-41-(p-chlorophenoxy)- salicylanilide (starting material)

Dette eksempel illustrerer fremgangsmåten som anvendes ved fremstilling av salicylanilider som tjener som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen. This example illustrates the method used in the production of salicylanilides which serve as starting materials in the method according to the invention.

a. 2- klor- 4- nitrofenyl- p- klorfenylether a. 2- chloro- 4- nitrophenyl- p- chlorophenyl ether

En blanding av 108 g (0,842 mol) p-klorfenol og 58 g kal-iumhydroxyd blev omrbrt mekanisk i en enliters trehalset kolbe for-synt med termometer inntil en homogen opplbsning var erholdt. I lb-pet av denne tid, ca. 10 minutter, såes temperaturen å stige til ca. 90°C. Derpå blev 90 g av en 173 g (0,901 mol) porsjon av 3,4-di-klordinitrobenzen tilsatt, og temperaturen hevet forsiktig til ca. A mixture of 108 g (0.842 mol) p-chlorophenol and 58 g of potassium hydroxide was stirred mechanically in a one liter three-necked flask equipped with a thermometer until a homogeneous solution was obtained. In lb-pet of this time, approx. 10 minutes, the temperature is seen to rise to approx. 90°C. Then 90 g of a 173 g (0.901 mol) portion of 3,4-dichlorodinitrobenzene was added, and the temperature raised carefully to approx.

120°C. En eksoterm reaksjon begynte, hvilket bevirket at temperaturen av reaksjonsblandingen steg til 150°C. Temperaturen fikk lov til å falle til 120°C igjen, og de gjenværende 83 g diklornitrobenzen blev tilsatt. Blandingen blev oppvarmet langsomt til 130°C, den eksoter-me reaksjon begynte igjen, og bevirket at temperaturen steg til ca. 150°C. Reaksjonsmassen blev avkjdlt til 110°C, derpå blev 250 ml vann tilsatt hurtig under kraftig omrdring, og et krystallinsk bunn-fall blev erholdt. Blandingen blev filtrert, vasket med vann og det faste stoff blev så opplost i 800 ml kokende ethanol. Oppldsningen blev kokt ned inntil krystallisasjon begynte. Etheren blev erholdt som gule krystaller i en mengde av 142 g. Ved omkrystallisasjon fra kokende ethanol fikk man 136 g 2-klor-4-nitrofenyl-p-klorfenylether. 120°C. An exothermic reaction began, causing the temperature of the reaction mixture to rise to 150°C. The temperature was allowed to fall to 120°C again and the remaining 83 g of dichloronitrobenzene was added. The mixture was heated slowly to 130°C, the exothermic reaction began again, causing the temperature to rise to approx. 150°C. The reaction mass was cooled to 110°C, then 250 ml of water was added rapidly with vigorous stirring, and a crystalline precipitate was obtained. The mixture was filtered, washed with water and the solid was then dissolved in 800 ml of boiling ethanol. The solution was boiled down until crystallization began. The ether was obtained as yellow crystals in an amount of 142 g. Recrystallization from boiling ethanol gave 136 g of 2-chloro-4-nitrophenyl-p-chlorophenyl ether.

b. 4- amino- 2- klorfenyl- p- klorfenylether b. 4- amino- 2- chlorophenyl- p- chlorophenyl ether

De 136 g 2-klor-4-nitrofenyl-p-klorfenylether erholdt i trinn a. blev hydrogenert ved romtemperatur ved 2,8 atm hydrogen-trykk i 800 ml ethanol med 4 teskjeer Raney-nikkel inntil den teore-tiske mengde hydrogen var opptatt (8 timer). The 136 g of 2-chloro-4-nitrophenyl-p-chlorophenyl ether obtained in step a. were hydrogenated at room temperature at 2.8 atm hydrogen pressure in 800 ml of ethanol with 4 teaspoons of Raney nickel until the theoretical amount of hydrogen was taken up (8 hours).

Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opplosnings-midlet blev avdrevet fullstendig under hdyvakuum, hvilket ga 132 g av en brun olje som stdrknet til et grått, fast stoff. Dette blev anvendt uten ytterligere behandling til det neste trinn. The catalyst was removed by filtration and the solvent was completely evaporated under high vacuum to give 132 g of a brown oil which dried to a gray solid. This was used without further processing for the next step.

c. 3'- klor- 4'-( p- klorfenoxy)- salicylanilid c. 3'-chloro-4'-(p-chlorophenoxy)-salicylanilide

25,4 g (0,1 mol) 3-klor-4-(p-klorfenoxy)-anilin og 13,8 g (0,1 mol) salicylsyre blev suspendert i 75 ml klorbenzen under omrbring. 3,50 ml fosfortriklorid blev tilsatt i en langsom strbm, og blandingen blev kokt under tilbakelbp i 3 timer. Reaksjonsblandingen blev så filtrert mens den fremdeles var varm, hvorefter den blev konsentrert i vakuum til ca. halvt volum. En tykk suspensjon blev dannet, som fikk lov til å avkjbles til romtemperatur. Krystaller dannet sig ved henstand, og produktet blev oppsamlet ved filtrering og vasket med petroleumbensin. Efter tbrring i vakuum fikk man 3',-klor-4'-(p-klorfenoxy)-salicylanilid. 25.4 g (0.1 mol) of 3-chloro-4-(p-chlorophenoxy)-aniline and 13.8 g (0.1 mol) of salicylic acid were suspended in 75 ml of chlorobenzene under stirring. 3.50 ml of phosphorus trichloride was added in a slow stream and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was then filtered while still hot, after which it was concentrated in vacuo to approx. half volume. A thick suspension was formed, which was allowed to cool to room temperature. Crystals formed on standing, and the product was collected by filtration and washed with petroleum benzine. After evaporation in a vacuum, 3',-chloro-4'-(p-chlorophenoxy)-salicylanilide was obtained.

Skjbnt ovenstående eksempel er skrevet med henblikk på en spesiell forbindelse, kan fremgangsmåten anvendes for å fremstille et hvilket som helst av utgangsmaterialene som anvendes ved utfbrel-se av fremgangsmåtene ved å omsette en substituert halogenbenzenfor-bindelse med en nitrofenol eller nitrothiofenyl, og omsette de dan-nede fenoxy- eller fenylthioanilinderivater med et substituert sali-cylsyrederivat. Although the above example is written with a view to a particular compound, the method can be used to prepare any of the starting materials used in carrying out the methods by reacting a substituted halobenzene compound with a nitrophenol or nitrothiophenyl, and then reacting them phenoxy or phenylthioaniline derivatives with a substituted salicylic acid derivative.

Claims

1. Analogous method for the preparation of a halogenated salicylanilide with veterinary medicinal use and of the general formula: where m and n are 1 - 3, X and Xx are halogen or trifluoromethyl, Y is hydrogen or hydroxy, and Z is bromine or iodine, characterized in that - a compound of the general formula: where m, n, X, X1 and Y are as indicated above, are brominated or iodinated.

2. Process according to claim 1 for the production of 3'-chloro-3,5-diiodo-4<1->(p-chlorophenoxy)-salicylanilide, characterized in that 3'-chloro-4'~(p-chlorophenoxy)- salicylanilide is reacted with iodine chloride.