NO122125B

NO122125B -

Info

Publication number: NO122125B
Application number: NO337569A
Authority: NO
Inventors: F Clarke
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-11-07
Filing date: 1969-08-20
Publication date: 1971-05-24

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakodynamisk virksomme, nye, substituerte 5-fenyl-6,7-benzomorfaner.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av farmakodynamisk virksomme, nye, substituerte 5-fenyl-6,7-benzomorfaner og deres salter med verdifulle farmakologiske egenskaper.

I 5-stilling fenylsubstituerte benzomorfaner er hittil ikke kjente. Det ble nå overraskende funnet at forbindelser med den generelle formel I hvor R. betyr hydrogen, halogen eller hydroksyl-gruppen,

R2 hydrogen, hydroksyl-, lavere alkoksy- eller lavere alkanoyloksygruppen,

X hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, og

Y cykloalkylmetyl med hoyst 7 C-atomer, lavere alkyl med hoyst 5 C-atomer, hydroksylavere alkyl, fenetyl-,nitrofenetyl-°g aminofenetylrest, lavere alkenyl med eventuelt med halogen ved dobbeltbundet,

C, cinnamyl eller propargyl,

deres optisk aktive former, såvel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer innehar verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt analgetisk virkning. Mange av disse forbindelser er i motsetning'til morfin og andre kjente benzomorfaner overraskende frie for sykdomsfrembringende egenskaper. Videre viser de nye 5-fenylbenzomorfaner en antitussiv virkning og noen blant dem er antagonister av morfin. Forbindelsene kan anvendes oralt i en vanlig farmasoytisk administrasjonsform, dvs. i form av tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner, opp-losninger, siruper osv. Av spesiell fordel er formene med forsinket aktivstoff-frisetting, som kan fremstilles etter en <; >eller annen kjent fremgangsmåte.

r Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles, idet mani omsetter en forbindelse med den generelle formel II

hvor , R2 og X har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel III

hvor Y har foran angitte betydning og

Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom,

i nærvær av et syrebindende middel og omsetter, hvis onsket, en således erholdt forbindelse, hvilken inneholder en hydrok-sylgruppe i 2'-stilling med et alkylerings- eller alkanoyleringsmiddel, spalter, hvis onsket, et racemisk produkt i optisk aktive former og overforer, hvis onsket, et produkt til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Som syrebindende middel egner seg ved denne omsetning et al-kalibikarbonat eller -karbonat som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat meget godt. Videre er det av fordel å gjennom-fore denne omsetning i et egnet inert opplosningsmiddel, som spesielt dimetylformamid, idet det vanligvis arbeides ved oket temperatur, som f.eks. ved koketemperatur for reaksjonsblan-dingen.

Denne fremgangsmåte er spesielt verdifull for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Y betyr en alkenyl- eller alkinylrest. Som forbindelser med den gene-reile formel III nevnes derfor spesielt de folgende alkenyl-og alkinylhalogenider: allylklorid og -bromid, propargylklo-rid og -bromid, l-brom-3-metyl-2-buten, 1,3-diklor-l-propen, 1,3,3-triklor-2-propen, 1,3-diklor-2-buten, 1, 2-dibrom-2-propen, 1,4-dibrom-2-buten, 1,1,3-tribrom-l-propen, 1,3-dibrom-1-propen, 1,2,3-triklor-1-propen, 1,2-diklor-2-propen og 1,1,2,3-tetraklor-2-propen. For innforing av resten Y, som er en alkyl-, hydroksyalkyl- eller en fenylalkylgruppe, egner seg de dannede halogenider, som f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, butyl- og pentylklorid eller -bromid, 2-klor- eller -brometanol eller -propanol, 3-klor- eller -brompropanol, fenetylbromid eller -klorid og p-nitrofenetylklorid eller -bromid.

De for denne fremgangsmåte nodvendige utgangsstoffer med den generelle formel II kan f.eks. oppnås, idet man omsetter et ifolge betydningen av , R2 og X substituert 2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan med bromcyan ifolge von Braun og spalter det således erholdte 2-cyan-derivat, idet man hydrolyserer det eller reduserer med et komplekst metallhydrid.

Som det fremgår av formel I, kan forbindelsene ifolge oppfinnelsen eksistere i optisk isomere former. Således forer nær-været av et asymmetrisk karbonatom i morfanringen til dannel-sen av d- og l-former. Er X i formel I en alkylrest, så er stereo-isomerer mulig, idet alkylgruppen kan være bundet cis eller trans til fenylgruppen i 5-stilling. Videre isomere former dannes, når den med Y angitte gruppe ikke innehar syme-triplan. I alle disse tilfelle kan dog de geometriske eller stereoisomere former skilles, idet man utnytter deres forskjel-lige egenskaper, dvs. ved fraksjonert krystallisasjon eller ved destillasjon.

Vil man skille enantiomorfe former, så dannes på vanlig måte under anvendelse av en optisk aktiv syre de diastereo-isomere salter. Alle disse isomere former er likeledes gjenstand for oppfinnelsen.

Med uorganiske og organiske syrer som saltsyre, bromhydrogen- : syre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etandisulfon-syre, p-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, ma-leinsyre, fumarsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre danner forbindelsene med den generelle formel I salter, som er delvis godt vannopploselige.

De etterfolgende eksempler forklarer gjennomføringen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er dog på ingen måte de eneste utforelsesformer av den samme. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

2'- hydroksy- 2- allyl- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan

a) 2,90 g (2,07 ml) allylbromid i 50 ml dimetylformamid til-dryppes under omroring en suspensjon av 5,31 g 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 239 - 241° og 3,02 g natriumbikarbonat i 100 ml dimetylformamid. Blandingen rores om 4 timer under tilbakelop, så inndampes til torrhet og rives med varmt vann, slik at man oppnår en suspensjon. Suspensjonen avkjoles, filtreres, og den erholdte rest omkrystalliseres fra ren etanol. Man oppnår 2'-hydroksy-2-allyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 231 - 236°. Omkrystallisasjon fra ren etanol oker smeltepunktet til 238 - 240°. b) Folgende alternative metode forer likeledes til det samme produkt: 2 g 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, 1,12 g natriumbikarbonat og 1,12 g allylbromid oppvarmes i 50 ml ren etanol under tilbakelop og omroring 8 timer. Så fjernes opplosningsmidlet i vakuum og resten opploses i vann og kloroform. Det vandige skikt skilles og kloroformopplosningen ekstraheres flere ganger med fortynnet vandig saltsyre. De sure ekstrakter filtreres klare og gjores alkaliske ved tilsetning av vandig ammoniak. Det dannede faste stoff opploses i kloroform og denne opplosning torkes over natriumsulfat og opplosningsmidlet fordampes. Resten gir etter omkrystallisasjon fra metanol 2'-hydroksy-2-allyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan. Smp. 238 - 240°. c) På analog måte oppnår man under anvendelse av cinnamylklo-rid 2<1->hydroksy-2-cinnamyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, hydroklorid, smp. 274 - 277°.

Utgangsstoffet ble fremstillt på folgende måte:

2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan

a) 2'- acetoksy- 2- cyano- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan En opplosning av 2,59 g (24,4 millimol) bromcyan i 30 ml kloroform tilsettes 6,53 g (20,3 millimol) 2-acetoksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan som fri base. Tilsetningen strekker seg over 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsopplosningen oppvarmes 3 timer under tilbakelop og konsentreres så i vakuum. Den dannede rest omkrystalliseres så lenge fra aceton inntil dets smeltepunkt er konstant (smp. 207 209°).

b) 2'- hydroksy- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan

En suspensjon av 5,60 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml torr

tetrahydrofuran tilsettes under vannfrie betingelser 5,00 g 2'-acetoksy-2-cyano-5-fenyl-6,7-benzomorfan, som var blitt opplost under oppvarmning i 100 ml torr tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes 17 timer under tilbakelop og spaltes så ved tilsetning av 29 ml mettet koksaltopplosning. Den resulterende blanding oppvarmes deretter 1 time under tilbakelop og filtreres så. Filtratet konsentreres i vakuum, og resten omkrystalliseres fra isopropanol. Man oppnår 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 239 - 241°.

EKSEMPEL 2

21- hydroksy- 5- fenyl- 2- propargyl- 6, 7- benzomorfan 1,80 ml (2,70 g) propargylbromid i 10 ml dimetylformamid tilsettes ved romtemperatur under omroring dråpevis en suspensjon av 2,65 g 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan og 1,88 g kaliumkarbonat i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblåndingen oppvarmes 14 timer under omroring under tilbakelop, torkes så under forminsket trykk og resten rives med varmt vann, slik at en suspensjon oppstår. Denne suspensjon avkjoles, filtreres, og den erholdte rest vaskes med vann, torkes og omkrystallise-

res fra ren etanol. Man oppnår 2<1->hydroksy-5-fenyl-2-propargyl-6,7-benzomorfan, smp. 237 - 239°.

EKSEMPEL 3

2'- hydroksy- 2-(3-metyl- 2- buteny1)- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan

a) En blanding av 8,7 g 2<1->hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, 6,0 g 1-brom-3-metyl-2-buten, 5,0 g natriumbikarbonat og

125 ml dimetylformamid oppvarmes under omroring 4 timer ved tilbakelop. Så fjernes opplosningsmidlet i vakuum, og resten opparbeides på vanlig måte. Som produkt oppnår man 2'-hydroksy- 2-(3-metyl-2-butenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp.

176 - 178°.

Videre oppnår man analogt fra racemisk eller optisk aktivt 2'-hydroksy-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan b) (+)- 2'-hydroksy-2-(3-metyl-2-butenyl)-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, metansulfonsurt salt, smp. 264 - 265°; c) (-)-form av basen smp. 164 - 165°; (-)-form hydroklorid, smp. 271 - 273°; (-)-form som metansulfonsurt salt, smp. 226 -

227°, [cc]q<5> = -126° (metanol);

d) (+)-form av basen, smp. 162 - 165°; [oc]^<6> = + 166°

(metanol) (+)-form hydroklorid, smp. 278 - 280 ; [<x]D =

+ 146° (metanol).

EKSEMPEL 4

2'- hydroksy- 2-( 3- klor- 2- propenyl)- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan En opplosning av 1,8 g 1,3-diklor-l-propen i 20 ml dimetylformamid tilsettes ved romtemperatur under omroring en suspensjon av 1,2 g^natriumbikarbonat og 3,5 g 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan i 30 ml dimetylformamid. Blandingen holdes 4 timer under omroring under tilbakelop, avkjbles og inndampes i vakuum til tbrrhet. Resten rives med 100 ml kloroform og 50 ml vann. Kloroformskiktet vaskes med 20 ml vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Resten omkrystalliseres så fra ren etanol og gir 2<1->hydroksy-(3-klor-2-

propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 186 - 190°, som renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra ren etanol. Smeltepunktet for det rene produkt: 197 - 198°.

På lignende måte kan ved anvendelse av 1,3,3-triklor-2-propen; 1,3-diklor-2-buten; 1,2-dibrom-2-propen; 1,4-dibrom-2-buten;

, 1,1,3-tribrom-1-propen; 1,3-dibrom-l-propen; 1,2,3-triklor-1-propen; 1,2-diklor-2-propen og 1,1,2,3-tetraklor-2-propen folgende forbindelser fremstilles: 2<1->hydroksy-2-(3-(3,3-diklor-2-propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorf an;

2'-hydroksy-2-(3-klor-2-butenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 184 - 186° (fra isopropanol);

2'-hydroksy-2-(2-brom-2-propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 158 - 160° (fra eter);

2'-hydroksy-2-(4-brom-2-butenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan;

2'-hydroksy-2-(3,3-dibrom-2-propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan;

2'-hydroksy-2-(3-brom-2-propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan;

2'-hydroksy-2-(2,3-diklor-2-propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan;

2'-hydroksy-2-(2-klor-2-propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan såvel som

2'-hydroksy-2-(2,3,3-triklor-2-propenyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 109 - 110° (fra isopropanol).

EKSEMPEL 5

2' - hydroksy- 2- (( 3- f enetyl) - 5- f enyl- 6, 7- benzomorf an

a) En blanding av 2,00 g 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, 0,76 g natriumbikarbonat, 1,74 g friskt destiller (3-fenetylbromid og 50 ml dimetylformamid oppvarmes 4 timer ved en olje-badtemperatur på 145° og rores så om natten over ved romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum, og resten vaskes med lOO ml vann og torkes. Man oppnår 2 '-hydroksy- 2- ((3-f enetyl) -5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 219 - 228°. Vaskes dette produkt med 50 ml etanol, så stiger smeltepunktet til 225 - 229°. 2 g av dette produkt oppslemmes i 150 ml kokende metanol og dennes oppslemning tilsettes 4,0 ml 2,4-n etanolisk saltsyre. Etter avkjoling og henstand oppnår man 2<1->hydroksy-2-(B-fenetyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan i form av hydrokloridet, smp. 346 - 348° (spaltning, som etter omkrystallisasjon fra 60 ml dimetylsulfoksyd ved 95°, under tilsetning av lOO ml vann ved 95° og avkjoling, smelter ved 347 - 349° (spaltning). b) På lignende måte oppnår man når man i stedet for 8-fenetylbromid anvender en ekvivalent mengde pentylbromid, 2'-hydroksy-2-n-pentyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 194 - 196°. Hydrokloridet har et smeltepunkt på 314 - 316°. c) Anvender man metylbromid i stedet for pentylbromid, så oppnår man 2'-hydroksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet,

smp. 249 - 252°, hydroklorid, smp. 294 - 296°.

d) På analog måte oppnår man fra 2<1->hydroksy-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan og metylbromid 2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, smp. 227 - 228°. e) Anvender man 1-brom-2-metyl-2-buten i stedet for metylbromid, så oppnår man 2'-hydroksy-2-(3-metylbut-2-enyl)-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, smp. 161 - 164°. f) Erstatter man i den ovenfor nevnte fremgangsmåte 2'-hydroksy- 5-fenyl-6,7-benzomorfan ved 2<1->hydroksy-5-(p-klorfenyl)-6,7-benzomorfan, smp. 267 - 27 2°, så oppnår man 2'-hydroksy-2-(B-fenetyl)-5-(p-klorfenyl)-6,7-benzomorfan, smp. 270 - 27 2°. Hydrokloridet smelter over 350°.

På analog måte oppnår man ifolge foran nevnte fremgangsmåte fra 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan (smp. 239 - 241°; fremstilt fra 2'-acetoksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan ved hjelp av bromcyanavbygning) og de tilsvarende alkyleringsmid-ler: g) 2'-hydroksy-2-cyklobutylmetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, hydroklorid, smp. 310 - 312°; h) 2<1->hydroksy-2-cyklopropylmetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, smp. 225 - 229°5 hydroklorid, smp. 264 - 266°; metansulfonsurt

salt, smp. 263 - 264°5 og ved anvendelse av 2'-hydroksy-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan;

i) 2'-hydroksy-2-cyklobutylmetyl-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorf anet, hydroklorid av (-)-form, smp. 291 - 292°; metansulfonsurt salt av (-)-form, smp. 271 - 273°;

k) 2'-hydroksy-2-cyklopentylmetyl-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorf anet, smp. av (-)-form 285 - 286°, [oc]^<5> 149° (metanol) .

Analogt oppnår man fra 2'-hydroksy-9-metyl-5-(4-fluorfenyl)-6,7-benzomorfan: 1) 2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-(4-fluorfenyl)-6,7-benzomorfanet, smp. 214 215°; (-)-form, smp. 215 - 217°, [a]^<5> = -112°; (+)-form, smp. 216 - 217°, [a]" = +118°;

og fra 2'-hydroksy-5-(4-hydroksyfeny1)-6,7-benzomorfan:

m) 2'-hydroksy-2-metyl-5-(4-hydroksyfenyl)-6,7-benzomorfanet, smp. 295 - 297°, hydrobromid, smp. 329 - 330°;

såvel fra (-)-2'-metoksy-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan:

n) (-)- 21-metoksy-2,9-dimétyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, hydroklorid (hydrat) smp. 233 - 235°, [ct]£<5> = -83° (vann).

Det samme produkt oppnår man fra (-)-2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan (opplosning i klorofbrm-metanol 1:1) og eterisk diazometanopplosning.

Utgangsstoffet kan fremstilles som folger:

21- hydroksy- 5-( p- klorfenyl)- 6, 7- benzomorfan

0,453 g bromcyan i 15 ml kloroform tilsettes i lopet av 1 time langsomt til 1,27 g 2'-acetoksy-5-(p-klorfenyl)-2-metyl-6,7-

benzomorfan i 30 ml kloroform. Opplosningen oppvarmes 3 timer under tilbakelop og konsentreres så i vakuum. Resten behandles med 50 ml 2-n saltsyre og oppvarmes 20 timer under tilbakelop. Deretter innstilles blandingen alkalisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk og den dannede rest isoleres. Man oppnår 2'-hydroksy-5-(p-klorfenyl)-6,7-benzomorfan, som etter flere gangers omkrystallisasjon fra isopropanol (med klaring) oppviser et smeltepunkt på 267 - 27 2°.

EKSEMPEL 6

2'- hydroksy- 2- 6-( 4- aminofenyl)- etyl- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan En blanding av 12 g 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, 12 g 2-(4-nitrofenyl)-etylbromid og 8 g kaliumkarbonat i 180 ml dimetylformamid omrores 8 timer ved 95 - 99°. Den avkjolte blanding helles så i en liter vann og ekstraheres med eddik-ester. Etter inndampning av ekstraktet oppnår man 2'-hydroksy- 2-B-(4-nitrofenyl)-etyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 254 - 256°.

En suspensjon av 4,5 g 2'-hydroksy-2-B-(4-nitrofenyl)-etyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan og 3 g 10 %'ig palladium/kull i 200 ml etanol hydreres i et Parr-apparat under et trykk på ca. 3 ato (40 lbs/in ). Etter at den teoretiske mengde hydrogen er blitt absorbert, fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes til torrhet. Den således erholdte rest, 2'-hydroksy-2B-(4-aminofenyl)-etyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, om-krystal li seres fra metanol, smp. 235 - 238°.

EKSEMPEL 7

2- fenetyl- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid 0,87 g (B-brometyl)-benzen i 5 ml dimetylformamid tilfoyes under omroring ved romtemperatur dråpevis en suspensjon av 1,10 g 5-fenyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid og 0,80 g natriumbikarbonat i 20 ml dimetylformamid. Reaksjonsblåndingen oppvarmes 4 timer under omroring under tilbakelop og konsentreres så under forminsket trykk til torrhet. Resten behandles med vandig ammoniakk og kloroform. Kloroformskiktet skilles fra, vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til en olje.

Oljen opploses i 10 ml isopropanol. Opplosningen tilsettes alkoholisk hydrogenklorid (1,60 ml 2,52-n), og det dannede faste stoff isoleres og torkes. Man oppnår 2-fenetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, smp. 313 - 315°.

EKSEMPEL 8

2'- acetoksy- 5-( p- klorfenyl)- 2- metyl- 6, 7- benzomorfan En opplosning av 1,02 g 2'-hydroksy-5-(p-klor-fenyl)-2-metyl-6,7-benzomorfan, smp. 272 - 274° i 7,00 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes 1 time ved 100°, helles deretter i 20 ml kalt vann og gjores alkalisk ved tilsetning av 50 %'ig vandig kalilut. Blandingen ekstraheres raskt med eter, torkes og konsentreres. Resten omkrystalliseres fra isopropyleter-petroleter (2:1) og gir 2'-acetoksy-2-metyl-5-(p-klor-fenyl)-6,7-benzomorfan med et smeltepunkt på 113 - 114°. Ved videre omkrystallisasjon okes smeltepunktet til 115 - 117°.

EKSEMPEL 9

2'- acetoksy- 2- metyl- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan

En blanding av 1,68 g 2'-hydroksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorf an (sml. eksempel 5) og 8,4 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes 45 minutter ved 100°. Opplosningen helles så i 20 ml kalt vann. Etter 5 minutter tilsettes en vandig opplosning av 50 %'ig kaliumhydroksyd i lite overskudd under avkjoling. Den frisatte base utrystes raskt med eter. Etter torking og for-dampning av den eteriske opplosning og etterfolgende omkrystallisasjon fra isopropyleter oppnår man 2'-acetoksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan med et smeltepunkt på 120 - 122°.

Den frie base kan omsettes til hydrokloridet, idet man opplo-ser den i et minimum av absolutt etanol og behandler opplosningen så lenge med etanolisk hydrogenklorid inntil kongorod-indikatoren viser sur reaksjon. Deretter fortynnes opplosningen med 5 volumdeler vannfri eter og står til krystallisasjon. Man oppnår 2<1->acetoksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid i form av monohydratet, som smelter delvis ved 180 - 190°, fullstendig ved 250 - 253°.

Analogt kan ved anvendelse av tilsvarende alkanoyleringsmiddel de tilhorende 2'-alkanoyloksy-derivater fremstilles. F.eks. oppnår man ved anvendelse av propionylklorid i foranstående fremgangsmåte 2<1->propionyloksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan.

EKSEMPEL 10

Racematspaltning av 2'- hydroksy- 2- metyl- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan En opplosning av 43,94 g dl-2'-hydroksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan og 24,04 g d-mandelsyre i 1250 ml metanol og 500

ml isopropanol konsentreres til et volum på ca. 700 ml. Blandingen avkjoles, og det diastereomere mandelsyresalt skilles fra moderluten og torkes: smeltepunkt 233 - 237°, [a]p° = -13,5° (c = 1,0 i metanol). Dette salt opploses delvis i 250 ml kokende vann og tilsettes så 75 ml 5 %'ig vandig ammo-nium- hydroksydopplosning. Etter avkjoling skilles resten fra og omkrystalliseres fra n-butanol. Man oppnår 1-2'-hydroksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 267 - 273°, [a]p°

-92,4° + 1,5 (c = 0,66 i metanol).

Den ovenfor omtalte moderlut inndampes til torrhet, og resten opploses delvis i 300 ml kokende vann. Denne opplosning tilsettes 150 ml 5 %'ig vandig ammoniumhydroksyd. Det ved avkjoling dannede faste stoff (25,1 g) tilsettes 13,70 g 1-mandelsyre i 1250 ml metanol og 500 ml isopropanol, og denne opplosning konsentreres så til et volum på ca. 700 ml. Den ved avkjoling dannede rest opptas, torkes og opploses i 400 ml kokende vann. Deretter tilsettes 100 ml 5 %'ig vandig ammoniakk. Det dannede faste stoff opptas og omkrystalliseres fra n-butanol. Man oppnår d-2'-hydroksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 273 - 275°, [<x]p° = 91,4 + 1,8 (c = 0,66 i metanol).

Såvel d- som også 1-formen av hydrokloridet fremstilles, idet en varm opplosning av den frie base i n-butanol behandles med etanolisk hydrogenklorid. Begge formene smelter ved 308-313°.

EKSEMPEL 11

Spaltning av d, 1- 2'- hydroksy- 2, 9- dimetyl- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan

En varm opplosning av racemisk d,l-2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan i lOO ml absolutt alkohol tilsettes under omroring og oppvarmning 1,52 g L-(+)-mandelsyre, hvorpå man oppnår en klar opplosning. Etter henstand ved romtemperatur utskiller det seg fra opplosningen hvite nåler av syreaddisjonssaltet av venstredreiende 2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan med L-(+)-mandelsyre; 1,78 g, smp. 223 - 227°. Omkrystallisasjon av krystallene fra absolutt metanol bringer smeltepunktet til 226 - 228°C, [aj^<6> = -38°.

For frisetting av den frie base behandles mandelatet med vandig ammoniakk og eter. Det eteriske uttrekk vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres, hvorpå man oppnår fargelose prismer med smeltepunkt 198 - 199°C; [a]^<8> = -113° (c = 0,81, 1=1 dem, metanol).

Ca. 100 ml av moderluten konsentreres til omtrent det halve volum og står deretter til henstand, hvorpå det skiller seg ut fargelose prismer av syreaddisjonssaltet<*>av hbyredreiende 2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan med L-(+)-mandelsyre, 1,62 g, smp. 227 - 233°C. Omkrystallisasjon fra absolutt etanol forhoyer smeltepunktet til 235 - 238 o , [aJD28 ;= +118° (c = 1,015, MeOH). ;Den hbyredreiende frie base frisettes og isoleres ifolge den ovenfor nevnte fremgangsmåte for den venstredreiende base. ;Man oppnår fargelose prismer med smp. 196 - 197°, [cc]<q8><= >+127° (c = 1,05, 1=1 dem, metanol). ;Under anvendelse av den samme vekt D-(-)-mandelsyre i stedet for L-(+)-mandelsyregjentas den ovenfor nevnte spaltnings-fremgangsmåte. Man oppnår syreaddisjonssaltet av hbyredreiende 2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan med D-(-)-mandelsyre, 1,78 g, smp. 223 - 227°. Etter omkrystallisasjon fra absolutt etanol ligger smeltepunktet ved 226 - 228°, [ a]* 6 = +47° (c = 1,23, MeOH).

Ved konsentrering av moderluten faller syreaddisjonssaltet av venstredreiende 2<1->hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan med D-(-)-mandelsyre ut, smp. 235 - 238°, [a]^<8> = -118°

(c = 1,05, MeOH).

Under anvendelse av saltsyreaddisjonssaltet av d,l-2'-hydroksy- 2, 9-dimetyl-5-f enyl-6 , 7-benzomorf an i stedet for den frie base gjentas fremgangsmåten på stokiometrisk ekvivalent basis. Resultatene er i vesentlig grad like; men oppnår antipodene av den frie base i godt utbytte.

Som ovenfor beskrevet, overfores de begge optisk aktive anti-poder med ammoniakk til den fysiologisk aktive form av den frie base og med farmasøytisk aksepterbare, ikke toksiske syrer til deres verdifulle syreaddisjonssalter.

EKSEMPEL 12

Spaltning av racemisk d, 1- 2'- hydroksy- 2, 9- dimetyl- 5- fenyl-6, 7- benzomorfan med en eddiksyre- mandelsyre kombinasjon 58,7 g racemisk 2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan suspenderes i 450 ml absolutt metanol, og blandingen oppvarmes under omroring til 60 - 75°. Deretter tilsettes 6,0 g eddiksyre i 25 ml etanol og så 15,2 g fast L-(+)-mandelsyre. Reaksjonskomponentene vaskes med 75 ml etanol i reaksjonskaret. Ved tilsetning av L-(+)-mandelsyre finner fullstendig opplosning av reaksjonsblåndingen sted. Den klare lysegule opplosning holdes noen minutter ved 60 -70°, deretter avkjoles den langsomt under omroring til romtemperatur. Reaksjonsproduktet faller ut ved ca. 65°. Dette finner sted etter ca. 10 minutter når opplosningen avkjoles til 7 5°, og etter ca. 1 minutt, når opplosningen er allerede ved 60 - 65°. Det krystalline bunnfall filtreres fra, vaskes med etanol og torkes i vakuum inntil konstant vekt. Utbyttet utgjor 38,4 g (86 % av det teoretiske), smp. 220 - 223° (spaltning), [a]^<7> = -2,5°

(c = 1,4; MeOH). Omkrystallisasjon av 18,4 g råprodukt til 350 ml 92 %' ig etanol (volumdeler) gir 11,7 g rent venstredreiende 2'-hydroksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan-L-(+)-mandelsyreaddisjonssalt med smp. 227 - 228° (spaltning), La]^<8> = -41° (c = 1,78; MeOH).

EKSEMPEL 13

a) En blanding av 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan (2,65 g),

2-brometanol (1,50 g) og 1,01 g natriumbikarbonat oppvarmes

under omroring i 4 timer under tilbakelop. Deretter fordampes reaksjonsblåndingen i vakuum til torrhet. Den rosafargede rest fordeles mellom vann (50 ml) og eter (250 ml), eterfasen skilles fra og trekkes ut med l-n saltsyre (2 x 50 ml). Den sure, vandige fase trekkes ut med eter (10 ml), nøytraliseres så med konsentrert ammoniumhydroksydopplosning og ekstraheres derpå med eter (2 x 100 ml). Eterfasen vaskes med vann, tor-

kes over natriumsulfat og inndampes. Resten (2,25 g) krystal-

liseres fra eter og gir 2'-hydroksy-2-(2-hydroksyetyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan som lysorangefargede krystaller, smp.

178 - 181°.

På analog måte oppnår man fra

b) 2'-hydroksy-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan 2'-hydroksy-2-(2-hydroksyetyl)-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, smp. 183 -

184°;

c) den venstredreiende form i avsnittet b) anvendte utgangs-

stoff (-)-2'-hydroksy-2-(2-hydroksyetyl)-9-metyl-5-fenyl-6,7-

benzomorfanet, smp. 173 - 175°, [a]p<7> = -136° (metanol).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakodynamisk virksomme, nye substituerte 5-fenyl-6,7-benzomorfaner med den generelle formel I

hvor betyr hydrogen, halogen eller hydroksyl-gruppen, R2 hydrogen, hydroksyl-, lavere alkoksy- eller lavere alkanoyloksygruppen, X hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, og Y cykloalkylmetyl med hoyst 7 C-atomer, lavere alkyl med hoyst 5 C-atomer, hydroksylavere alkyl, fenetyl-, nitrofenetyl- og aminofenetylrest, lavere alkenyl med eventuelt med halogen ved dobbeltbundet C, cinnamyl eller propargyl, deres optisk aktive former og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II hvor R^, R2 og X har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel III hvor Y har foran angitte betydning og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, i nærvær av et syrebindende middel og omsetter, hvis onsket, en således erholdt forbindelse, hvilken inneholder en hydrok-sylgruppe i 2'-stilling med et alkylerings- eller alkanoyleringsmiddel, spalter, hvis onsket, et racemiskt produkt i optisk aktive former og overforer, hvis onsket, et produkt til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.