NO121909B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av vitamin A.

I årenes løp er det blitt kjent forskjel-lige synteser til fremstilling av vitamin A.

Ved en av disse fremgangsmåter går man ut fra p-jonon, som man i en Darzen-reaksjon kondenserer med metyl- eller etylesteren av monokloreddiksyre. Den dannede ester underkastes en hydrolyse og en dekarboksylering, og blir deretter ved hjelp av metanolisk lut, under omrøring ved 5° C, omdannet til det såkalte p-Cu-aldehyd. Denne forbindelse kondenserer

man med Grignard-reaksjonsproduktet av

og etylmagnesiumbromid, hvoretter den tredobbelt umettede binding blir hydrert selektivt og partielt under anvendelse av en på spesiell måte forgiftet palladiumkataly-sator. Primærgruppen i den erholdte diol blir deretter acetylert, og derpå underkastes den dannede monoester av diolen en alkylomdannelse ved behandling med saltsyre eller bromvannstoffsyre. Det dannes da et acetoksy-halogenid' fra hvilket man erholder vitamin A-acetat ved å fraskille halogenvannstoffsyre ved hjelp av en svak base som f. eks. pyridin.

I en annen fremgangsmåte kondenserer man p-jonon med monokloreddiksyre-ester under innvirkning av sink ved Refor-matzsky-metoden, hvoretter vann avspal-tes fra den dannede hydroksyester og esteren reduseres, f. eks. ved hjelp av litium-aluminiumhydroid, inntil den tilsvarende alkohol fås, hvoretter den på denne måte

erholdte p-jonyliden-etanol kondenseres

med aceton i nærvær av aluminium-isopropylat, hvorved man får det såkalte p-Cis-keton. Av den siste forbindelse kan man få vitamin A ved å kondensere p-Cis-ketonet med monohalogeneddiksyreester ved Reformatzky-metoden og deretter avspalte vann og redusere med litium-aluminium-hydrid.

I en tredje fremgangsmåte skjer opp-byggingen av kullstoff skjelettet på lik-nende måte som det er beskrevet i det for-anstående avsnitt; men etter de to Reformatzky-reaksjoner er fremgangsmåten anderledes, idet hydroksyesteren, eller den derav ved vannavspaltning erholdte forbindelse, etter forsåpning i den tilsvarende syre omdannes til et syrehalogenid. Deretter blir syrehalogenidet omdannet til den tilsvarende primæralkohol, eventuelt etter hydrolyse for å få syren eller etter forest-ring, ved å redusere med et komplekst metallhydrid som ineholder to metallatomer, f. eks. litium-aluminiumhydrid. Hvis frem-stillingen av syrehalogenider følger etter Reformatzky-reaksjonen, blir den av syrehalogenidet erholdte primæralkohol (p-jonyliden-etanol) omdannet på en egnet måte til det såkalte p-Cis-keton. Man kan f. eks. oksydere p-jonyliden-etanolen med mangandioksyd så det fåes p-jonyliden-acetaldehyd, som kondenseres med aceton for å gi p-Cis-ketonet. Man kan også foreta den ovennevnte oksydasjon ved hjelp av aluminium-isopropylat i nærvær av ekvimolare mengder av aceton.

Sammenliknet med fremgangsmåten som er beskrevet i det foran stående avsnitt har denne fremgangsmåte den fordel at det i sluttproduktet ikke eller nesten ikke finnes noen retro-isomere (også kalt iso-isomere). Dannelsen av slike retro-isomere i den annen av de nevnte metoder er å føre tilbake til at ved vannavspaltningen fra hydroksyestere som dannes ved Reformatzky-reaksjonen, skjer det en hel eller delvis allyl-omleiring. Ved at hydroksy-esterne, etter forsåpning, enten direkte eller etter vannavspaltning. omdannes til de tilsvarende syrehalogenider, unngår man i den tredje fremgangsmåte enten praktisk talt fullstendig dannelse av allylomleirings-produkter, eller hvis de dannes ved en eventuell avspaltning av vann, blir de atter omdannet til forbindelser som har det rik-tige system av konjugerte dobbeltbindin-ger.

I de foran nevnte fremgangsmåter for syntese av vitamin A skjer syntesen over syrer, aldehyder, ketoner og alkoholer. Det er også blitt forsøkt å utføre syntese av vitamin A over andre mellomprodukter. Blant annet er det blitt beskrevet en fremgangsmåte hvor man lar p-jonon resp. det såkalte p-Cis-keton reagere med cyaneddiksyre, resp. med en ester av denne syre. Fra det dannede kondensasjonsprodukt av-spalter man kullsyre, eventuelt etter for-såping av esteren. Som mellomprodukter ved syntesen av vitamin A kan det da iso-leres p-jonyliden-acetonitril eller vitamin A-syrenitril. Nitrilene kan ved reduksjon med litium-aluminiumhydrid og deretter følgende hydrolyse av aldiminkomplekset omdannes til de tilsvarende aldehyder. Selv om en syntese av vitamin A over nitriler som mellomprodukt kan ha fordeler (når nitriler fremstilles av ketoner eller aldehyder og cyaneddiksyre, eventuelt en ester av denne syre, dannes det ingen allyl-om-leiringsprodukter, som tilfellet er ved avspaltning av vann fra de hydroksyproduk-ter som fås ved Reformatzky-reaksjonen, slik at også de av nitrilene erholdte aldehyder er fri for retro-isomere) har bruk av disse nitriler til syntese av vitamin A funnet lite innpass, hovedsakelig fordi det opptrer vanskeligheter ved den videre opp-arbeidelse av disse produkter, f. eks. under omdannelsen til de tilsvarende syrer eller under reduksjon av aldehydene.

I den følgende beskrivelse av en ny syntese av vitamin A blir p-jonyliden-acetonitril og vitamin A-syrenitril omdannet til de tilsvarende aldehyder, uten at de foran nevnte ulemper opptrer. Ved denne om-dannelse av de nevnte nitriler anvendes det et dialkyl-aluminiumhydrid som reduksjonsmiddel. Ved reduksjonen dannes det et aldiminkompleks, som ved hydrolyse i et vandig miljø omdannes til et aldehyd.

Oppfinnelsen går ut på en fremgangsmåte til fremstilling av vitamin A, som be-står av de følgende arbeidstrinn: 1. Kondensasjon av p-jonon med cyaneddiksyre eller en ester derav, fulgt av dekarboksylering av kondensasjonsproduktet, om nødvendig etter at estergruppen først er blitt forsåpet til en syre, hvoretter det dannede p-jonyliden-acetonitril ved hjelp av et dialkyl-aluminium-hydrid omdannes til et aldiminkompleks, og denne forbindelse hydrolyser es i et vandig miljø så det fås p-jonyliden-acetaldehyd; 2. kondensasjon av det på denne måte erholdte aldehyd med aceton, så man får det såkalte p-Ci8-keton; 3. kondensasjon av p-Cis-ketonet med cyaneddiksyre eller eventuelt med en ester av denne syre, hvoretter det foretas dekarboksylering, om nødvendig etter forsåpning, så man får vitamin A-syrenitril, hvilket nitril deretter ved hjelp av et dialkyl-aluminiumhydrid omdannes til et aldiminkompleks, som i et vandig miljø hydrolyseres til vitamin A-aldehyd, som deretter ved en eller annen hensiktsmessig metode reduseres til vitamin A.

p-jonyliden-nitrilet og vitamin A-syrenitrilet kan fremstilles etter Knoevenagel-metoden ved kondensering av p-jonon resp. p-Cis-keton med cyaneddiksyre, eller med en ester derav, i nærvær av acetamid, ammoniumacetat eller blandinger av disse, og i et oppløsningsmiddel. Reaksjonen skjer fortrinsvis ved forhøyet temperatur, f. eks. ved oppløsningsmidlets koketemperatur. Som oppløsningsmiddel kan det blant annet benyttes eddiksyre, benzol, toluol eller blandinger av disse stoffer.

For å hindre oksydasjon av de umettede forbindelser er det ennvidere å anbe-fale å tilsette reaksjonsblandingen en liten mengde av et antioksydasjonsmiddel- f. eks. a-tocoferol eller hydrokinon. Reaksjonen utføres fortrinsvis under utelukkelse av

surstoff, f. eks. i en kvelstoffatmosfære.

For at det ved reaksjonen dannede vann

lett skal kunne fjernes fra reaksjonsblandingen, er det ennvidere ønskelig å velge et oppløsningsmiddel hvis blanding med vann kan underkastes en azeotropisk de-stillasjon. Egnet hertil er f. eks. en blanding av eddiksyre med benzol eller toluol.

Kondensasjonen kan utføres både med cyaneddiksyre eller en ester av denne syre, men det har vist seg fordelaktig å foreta forestringen med den fri syre. Som ester kommer f. eks. metyl- eller etylesteren i betraktning.

Etter at kondensasjonsproduktet er blitt isolert på en vanlig måte (f. eks. ved at oppløsningsmidlet destilleres bort eller at reaksjonsblandingen helles ut i vann og deretter ekstraheres med dimetyleter) underkastes det en dekarboksylering, eventuelt etter at den muligens dannede ester er blitt omdannet til fri syre ved forsåpning.

Dekarboksyleringen kan skje på en enkel måte ved opphetning, f. eks. i nærvær av et oppløsningsmiddel. Som oppløs-ningsmiddel kan det anvendes et som koker mellom 80 og 180° C, f. eks. aromatiske kullvannstoffer som benzol, toluol og mesi-tylen. Om det ønskes kan dekarboksyleringen skje i nærvær av kopperpulver; men dette er dog ikke nødvendig.

Reduksjonen av det ved Knoevenagel-reaksjonen dannede p-jonyliden-acetonitril eller av vitamin A-syrenitrilet utføres ved hjelp av et dialkyl-aluminiumhydrid, hvoretter det som mellomtrinn dannede aldiminkompleks hydrolyseres og det der-ved dannede produkt omdannes til p-jonyliden-acetaldehyd, resp. vitamin A-aldehyd. Denne reduksjon skjer likeledes fortrinsvis i fravær av surstoff, f. eks. i en kvelstoffatmosfære.

Videre er det av betydning at reaksjonen utføres under vannfri betingelser og at temperaturen holdes lavest mulig under reaksjonen. Det fordelaktigste temperatur-område ligger mellom -f- 50 og + 50° C.

Videre er det å anbefalte at det ikke anvendes noen større mengde reduksjonsmiddel enn den som er nødvendig for å redusere nitrilgruppen til aldiminkomplekset. Fortrinsvis benyttes det til reduksjon av 1 mol nitril ca. 1 mol dialkyl-aluminiumhydrid.

Ved andre mengdeforhold oppnås det vistnok resultater, men utbyttet av aldehyd etter hydrolysen av aldiminkomplekset blir da mindre. En større mengde av reduksjonsmidlet bevirker nemlig en for langt fremskreden reduksjon, hvorved det dannes aminer, og en mindre mengde av reduksjonsmidlet gir en ufullstendig om-dannelse av nitrilet til aldiminkompleks.

Meget gode resultater oppnås ved å anvende et dialkyl-aluminiumhydrid i hvilket antallet av kullstoffatomer i hver av alkylgruppene ligger mellom 1 og 6, f. eks. dietyl-, dii.sopropyl-, dipropyldibutyl-, diisobutyl- eller diisoheksyl-aluminiumhydrid. Det foretrekkes å foreta reduksjonen i et oppløsningsmiddel. Som oppløsnings-middel kan det anvendes nesten et hvilket som helst som ikke reagerer med reaksjons-komponentene, f. eks. n-heksan, cykloheksan, benzol, toluol eller petroleter.

Reduksjonen kan ennvidere foregå i alifatiske eller cykliske etere, f. eks. i dietyl-, metyletyl-, diisopropyl-, dipropyleter eller dioksan eller tetrahydrofuran.

For at hydrolysen av det ved reduksjonen dannede aldiminkompleks ikke skal foregå for heftig bør reaksjonsblandingen tilsettes et av de foran nevnte oppløsnings-midler, f. eks. en liten mengde vann inne-holdende sådant oppløsningsmiddel, f. eks. fuktig dietyleter.

Fullstendig hydrolyse oppnås når reduksjonsmidlet spaltes i et vandig miljø;

eventuelt kan det til dette miljø settes en fortynnet syre, f. eks. fortynnet saltsyre eller svovelsyre.

Av det ved reduksjon av p-jonyliden-acetonitril og deretter følgende hydrolyse erholdte p-jonyliden-acetaldehyd kan det såkalte p-Cis-keton fås ved kondensasjon med aceton. Kondensasjonen foregår fortrinsvis i et alkalisk miljø, eksempelvis i nærvær av alkoholisk lut, f. eks. en oppløs-ning av kalium- eller natriumhydroksyd i metanol eller etanol.

Til reduksjonen av vitamin A-aldehyd for å få vitamin A kan det som reduksjonsmiddel benyttes såvel et dialkyl-aluminiumhydrid som en trialkylaluminiumfor-bindelse eller et komplekst metallhydrid med to metallatomer, f. eks. litium-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid, i et hvert fall et reduksjonsmiddel som redu-serer aldehydgruppen til en alkohol og ikke angriper dobbeltbindingene.

For reduksjonen ved hjelp av et dialkyl-aluminiumhydrid eller et trialkyl-aluminiumhydrid gjelder det samme som foran er nevnt om reduksjonen av nitrilene, men man er dog ikke bundet til å anvende ekvimolare mengder av reduksjonsmidlet. Det er f. eks. mulig å benytte et overskudd av reduksjonsmidlet for reaksjonen med aldehyder.

Etter at reduksjonen er ferdig kan det eventuelle overskudd av reduksjonsmiddel spaltes ved forsiktig tilsetning av et fuktig oppløsningsmiddel, slik at man unngår en for heftig reaksjon. Om det ønskes blir det deretter til reaksjonsblanding satt syret eller rent vann.

Eksempel.

I en 2 liters trehalset kolbe, som er ut-styrt med tilbakeløpskjøler med vannfelle, tilførselsrør for kvelstoff og dryppetrakt. befinner det seg en oppløsning av 192 g

(1 mol) ren p-jonon, 102 g (1,2 mol) cyaneddiksyre (smpkt. 66° C), 5 g acetamid og 5 g ammoniumacetat i 200 ml renset eddiksyre og 500 ml tørr henzol. Som antioksy-deringsmiddel settes det til denne blanding 500 mg ct-tocoferol. Denne blanding blir under utelukkelse av fuktighet kokt i en kvelstof f atmosfære på et oljebad hvis bad-temperatur er 110—130° C.

Etter at vannet er blitt skilt ut i vann-fellen tilsettes det gjennom dryppetrakten ytterligere en oppløsning av 20 g cyaneddiksyre i 50 ml eddiksyre.

Etter 50—60 timers forløp blir reaksjonsblandingen, etter å være blitt avkjølt, helt ut i 2 liter vann og 0,5 liter dietyleter. Det eteriske lag skilles fra, og det vandige lag ekstraheres ytterligere to ganger med ialt 300 ml dietyleter. Det eteriske ekstrakt vaskes noen ganger i rekkefølge med vann og IN natronlut. De alkaliske og vandige vaskevæsker samles og utrystes noen ganger med dietyleter. De eteriske ekstrakter forenes og tørkes med natriumsulfat.

Etter inndampning av oppløsningen får man 192 g rå p-jonyliden-acetonitril. Dettes ultrafiolettabsorpsjonsspektrum vi-ser at innholdet av p-jon<y>liden-acetonitril utgjør 92—95 pst., slik at utbyttet av kon-densasjonsreaksjonen, beregnet på p-jonon, er ca. 83 pst.

De foran nevntne alkaliske vaskevæsker blir etter syring med 2N HiiSCU ekstrahert med dietyleter. Disse eteriske ekstrakter vaskes igjen med vann og tørkes til slutt over NaaSO-t. Etter avdestillering av dietyl-eteren får man 23 g p-jonyliden-cyaneddiksyre (dvs. 9 pst. beregnet på p-jonon). Etter omkrystallisering fra en blanding av benzol og petroleter blir syren dekarboksylert ved å opphetes i toluol i nærvær av en liten mengde kobberpulver. På denne måte fåes ytterligere 15,5 g p-jonyliden-acetonitril. Det endelige utbytte av kondensasjonsre-aksjonen blir således ca. 90 pst., beregnet på p-jonon.

Det på denne måte erholdte nitril ble løst opp i 110 ml n-heksan, som ble avkjølt til 5° C. Til denne oppløsning ble det satt en likeledes avkjølt oppløsning av 10,4 (0,072 mol) diisobutyl-aluminiumhydrid i n-heksan. Blandingen ble omrørt i noen tid ved en temperatur på ca. 35° C, deretter avkjølt til 0° C. og så ble det forsiktig tildryppet litt fuktig dietyleter. Det dannede aldiminkompleks ble så spaltet med vann og den dannede gel ble løst opp igjen ved tilsetning av fortynnet svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble skilt fra, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Ved avdestillering av oppløsningsmidlet ble det rå p-jonyliden-acetaldehyd tilbake, og dette ble renset ved å destilleres i vakuum. Man fikk 10,5 g p-jonyliden-acetaldehyd. Dette ble blandet med 11 ml aceton og 11 ml IN natronlut, og deretter rystet 70 timer ved romtemperatur. Av reaksjonsblandingen fikk man 11,5 g såkalt p-Cis-keton. En oppløsning av dette stoff i 96 pst.'s etanol hadde i ultrafiolett-absorpsjonsspektrumet

1 °*n

et maksimum ved 3450 Å (E 1 ^ = 910)

og et minimum ved 2470 Å (E \ fm = 166).

Av det på denne måte erholdte Cis-keton ble det ved kokning med 4,2 g cyaneddiksyre, 500 mg ammoniumacetat og en like stor mengde acetamid og 25 ml iseddik fremstilt vitamin A-syrenitrilet på den måte som i begynnelsen av dette eksempel er beskrevet for fremstilling av p-jonyliden-acetonitril. Reaksjonen ble også her utført under anvendelse av en tilbakeløps-kjøler med såkalt vannfanger. Allerede under denne reaksjon inntrådte det delvis dekarboksylering av det dannede kondensasjonsprodukt av cyaneddiksyre og p-Cis-keton. Denne karboksylering ble kom-plettert ved opphetning av det ikke spal-tede produkt i toluol i nærvær av en liten mengde kobberpulver. Utbyttet av vitamin A-syrenitril var 11,3 g. Dette nitril ble løst opp i cykloheksan (avkjølt til 5° C) og re-dusert med en ekvimolar mengde diisobutyl-aluminiumhydrid, som også var opp-løst i til 5° C avkjølt cykloheksan. Reaksjonsblandingen ble under utelukkelse av fuktighet omrørt ca. 1 time i en kvelstoffatmosfære, hvorunder temperaturen i den siste halve time ble hevet til 35° C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0° C og spaltet meget forsiktig ved tildrypping av først fuktig dietyleter og deretter vann. Blandingen ble derpå syret med svovelsyre og det organiske stoff ekstrahert med dimetyleter; denne oppløsning ble tørket over natriumsulfat. Eteren ble deretter destillert av i vakuum. Det rå, oransjebrune vitamin A-aldehyd hadde, oppløst i etanol, et absorpsjonsspektrum med et maksimum ved 382 m^ = 32.000. En del av aldehydet ble med semikarbacid-acetat omdannet til det tilsvarende semikarbazon. Etter to om-krystalliseringer var derivatet rent og smel-tet ved 197° C. Absorpsjonsspektrumet i kloroform hadde et maksimum ved 385 mu = 60.600. Vitamin A-aldehydet ble løst opp i cykloheksan, hvoretter oppløsningen ble avkjølt til 5° C. Til denne oppløsning ble det under omrøring satt en likeledes av-kjølt oppløsning av 1,7 g (0,05 mol) diisobutyl-aluminiumhydrid. Etter at alt var

tilsatt ble omrøringen fortsatt en halv time

ved hevet temperatur (ca. 35° C). Deretter

ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0° C og

spaltet meget forsiktig ved tildrypping av

først fuktig dietyleter og deretter vann med

en liten mengde fortynnet svovelsyre. Den

på denne måte erholdte oppløsning av vitamin A-alkohol ble vasket med vann, tørket

med natriumsulfat og inndampet i vakuum.

Resten ble destillert i vakuum. Absorp.sjons-spektrumet i etanol hadde ett maksimum,

nemlig ved 325 m\ i. e-verdien var 31.000.

Innholdet av vitamin A, bestemt etter Carr

og Price, var 1.980.000 I.E./g.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av vitamin A fra p-jonon over det såkalte |3-Cis-keton, karakterisert ved at man etter Knoevenagel-metoden kondenserer p-jonon

med cyaneddiksyre eller en ester av denne, hvorpå kondensatet etter forsåpning av eventuelt dannet p-jonyliden-cyaneddiksyre-ester dekarboksyleres og det dannede P-jonyliden-acetonitril ved hjelp av et dialkyl-aluminiumhydrid omdannes til det tilsvarende aldiminkompleks, som i vandig miljø hydrolyseres til p-jonyliden-acetaldehyd, hvoretter det således dannede aldehyd kondenseres med aceton så man får det såkalte p-Cis-keton, hvilken forbindelse ved Knoevenagel-metoden kondenseres med cyaneddiksyre eller eventuelt en ester av denne> hvilket kondensat etter forsåpning av eventuelt dannet ester dekarboksyleres, hvoretter det dannede vitamin A-syrenitril ved hjelp av et dialkyl-aluminiumhydrid omdannes til det tilsvarende aldiminkompleks, som hydrolyseres i et vandig miljø til vitamin A-aldehyd, som på egnet måte reduseres til vitamin A.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at reduksjonen av p-jonyliden-acetonitril eller vitamin-A-syrenitril utføres ved hjelp av et dialkyl-aluminium-hydrid i hvilket antallet av kullstoffatomer i hver av alkylgruppene ligger mellom 1 og 6, f. eks. dietyl-, diisopropyl-, dipropyl-, diisobutyl- eller diheksyl- aluminiumhydrid, under vannfri betingelser, ved en temperatur mellom -4- 50 og + 50° C, hvorunder det anvendes ekvimolare mengder av reduksjonsmiddel og nitril som skal reduseres.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at etter avslutnin-gen av reduksjonen blir det dannede aldiminkompleks spaltet forsiktig ved tilsetning av et fuktig oppløsningsmiddel, f. eks. fuktig dietyleter, hvoretter spaltningen av-sluttes ved tilsetning av vann eller en orga-nisk eller anorganisk syre i vann.