NO121401B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye 6,7-disubstituerte 4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyreestere som er virksomme mot coccidiose.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 6,7-disubstituerte 4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyreestere som er virksomme mot coccidiose og med formel

hvor R og R-^hver betegner en alkylgruppe eller en alkenylgruppe med 2-4 karbonatomer, og Rg er en lavere alkylgruppe eller alkenyl-

gruppe, idet R, R-^ og R2ikke samtidig er lavere alkyl.

Disse nye forbindelser utmerkes av høyaktiv kjemoterapeutisk virkning ved behandling av parasitiske infeksjoner hos dyr, når de administreres i mengder som ligger langt under toksiske doser. De har vist seg å gi overraskende heldige resultater ved oral administrering for bekjempelse av coccidiose. ,

Coccidiose er en generell forekommende og av økonomisk synspunkt betydelig sykdom hos fjærfe, som forårsakes av typer av coccidia omfattende Eimeria tenella, Eimeria acervulina og Eimeria necatrix. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er i høy grad aktive midler mot slik coccidiose. Når de inkorporeres i fra nærings synspunkt riktig avpasset f<5f i en mengde av en størrelses-orden fra omkring 0,003 til omkring 0,1 vektprosent ved kyllinger som er infisert av coccidiose og mates hermed, hindre dødelighet og sykdom som vanligvis etterfølger coccidiose, og dessuten har de en heldig innvirkning på kyllingenes vekst og utseende.

Prepareringen av disse forbindelser i en form som medfører bekvem administrering kan lett sk je led innblanding av dem i dyrets f6r som angitt ovenfor. Da det er meget effektivt og hensiktsmessig å tilføre aktive legemiddelsubstanser for profylaktisk eller tera-peutisk formål over f6ret er det selvsagt at mange kombinasjoner av egnede ingredienser kan forekomme som bærere for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Således kan man anvende malte snegleskall, attapul-guslere, i handelen forekommende kyllingf6r, urea, maismel, malt citrusmel, gjæringsresiduer, destillasjonsresiduer, soyabønneolje, lecitin eller lignende.

For å lette tilsetningen til fdret kan det da være hensiktsmessig først å fremstille et konsentrat"inneholdende fra ca. 5-50% aktivt stoff, hvilket konsentrat kan fortynnes med andre egnede bærere av hensyn til det tilsiktede formål som vanligvis betyr fra 0,006 - ca. 0,1$ aktivt stoff. Konsentratet kan lett fremstilles ved blanding av de aktive stoffer med den valgte bærer, f.eks. gjennom maling eller omrøring. Som et eksempel på et slikt konsentrat kan det eksempelvis nevnes følgende:

Dette kan fortynnes ved tilsetninger av kombinasjoner av ovenstående materiale for tilberedning av det nødvendige f6r for administrering på den infiserte eller potensielt infiserte vert. Forbindelsene kan eventuelt innblandes i tabletter, gelatinkapsler, suspensjoner eller lignende kombinasjoner bestående av egnede bærere eller tilsetningsmidler av den type som er vanlig innen farmasien.

Det er nå funnet, at forbindelser som er meget like ovenstående forbindelser også har en virkning mot coccidiose som er fullt sammenlignbar med det som gjelder for forbindelser med ovenstående definisjon.

Oppfinnelsen vedrører altså fremstilling av nye lavere alkylestere av 6,7-di(lavere)alkoksy-4-hydroksy-3-kinolin-karboksyl-syrer med den innledningsvis angitte formel og fremgangsmåten er

.karakterisert vedat

a) en forbindelse med formel

hvor R og R-^ hver har den ovenfor angitte betydning og hal betegner halogen, omsettes med en alkohol med formelen RgOH, hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, eller b) i en forbindelse med formel

hvor R, R-^ og R2hver har den ovenfor angitte betydning, og Y betegner<r>halogen,

utbyttes gruppen Y med en hydroksylgruppe.

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1.

Allylester av 617- dietoksy- 4- hydroksy- 3- kinolinkarboksylsyre.

Til 1500 ml allylalkohol ved værelsetemperåtur settes 50 g 6,7-dietoksy-4-hydroksy-3-kinolinkftrbonylklorid. Etter 2 dagers henstand ved værelsetemperatur filtreres den noe grumsede oppløsning. Eter settes til filtratet til uklarhetspunktet. Etter avkjøling utskiller det seg etter hvert hvitt stoff. Det faste stoff samles, vaskes noe med eter, tritueres med HgO og tørkes, hvoretter det fåes 38 g (71$) av titelproduktet med smeltepunkt 250 - 253°C med tidligere mykning. Det kan omkrystalliseres fra dimetylformamid.

Eksempel 2.

Allylester av 6, 7- diisobutoksy- 4- hydroksy- 3- kinolinkarboksylsyre.

A. En blanding av 37»5 6 (<0,>104- mol) av etylester av 6,7-diisobutoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre i 200 ml 10% NaOH oppvarmes under tilbakeløp i 3 3/4 time. Etter noen avkjøling utskiller det seg et gelelignende stoff som oppløses ved tilsetning av mer base og en stor vannmengde under oppvarmning. Oppløsningen filtreres varmt og det grumsede varme filtrat surgjøres med konsentrert saltsyre. Etter avkjøling oppsamles det faste stoff og vaskes godt med vann. Utbyttet er 30»5§($5$) 6,7-diisobutoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyrehydrat med smeltepunkt 243-250°C. Det kan renses ved oppløsning i natriumhydroksydoppløsning, filtrering, sur-gjziring, filtrering på nytt, omkrystallisering fra dimetylf ormamid og smeltepunkt 256-257°C.

B. En suspensjon av 1°- g (0,057 mol) av den under punkt A dannede syre i 600 ml benzen i en 1 liters 3-nalset kolbe utstyrt med omrører eller en Dean-Stark-felle tilbakeløpskokes i 1 time.

En liten vannmengde utskilles. Deretter tilsettes 4»5ml (10#-ig overskudd) SOClg, og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes under om-røring i 9 i/2 time, samt avkjøles natten over. Fast stoff oppsamles, vaskes med benzen, deretter med eter samt tørkes i en ovn ved 100°C i 10 minutter. Utbyttet er l8 g (90$) syreklorid, smeltepunkt 252-255°C.

C. En blanding av 6,0 g (0,017 m°l) 6,7-diisobutoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarbonylklorid i yiO ml allylalkohol oppvarmes på dampbad i ca. 10 minutter. Oppløsningen nøytraliseres til pH J- Q méd konsentrert ammoniakk, idet det utskilles fast stoff. Etter tilsettes og reaksjonsblandingen avkjøles. Fast stoff oppsamles, vaskes godt med eter og tritueres godt med HgO, filtreres og tørkes ved 100°C. Utbyttet av titelproduktet er 4,6 g (72,5$), smeltepunkt 235 - 236°c.

Eksempel 3.

Etylester av 4-hydroksy-6,7-bis-(2-metylallyloksy )-g-kinolinkarboksylsyre.

A. o- bis-( 2- metylallyloksy)- benzen.

Til en oppløsning av 110 g katekol i 4 liter dimetylformamid settes 110 g NaOCH^-pudder i løpet av ca. 10 minutter ved omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter under svak oppvarmning. Deretter avbrytes oppvarmning og det tilsettes 182 g metallylklorid

i løpet av ca. 5 minutter ved 37°C• Temperaturen øker suksessivt til 46°C i løpet av ca. JO minutter. Reaksjonsblandingen hensettes natten over og varmes deretter til 45_50°C i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet surgjøres til

pH 6, helles i vann og ekstraheres med 16 x 200 ml benzen. Benzen-ekstraktene vaskes med 10$-ig NaOH-oppløsning og deretter med vann, til vaskevannet er nøytralt. Etter tørkning over magnesiumsulfat og destillering fåes 156 g (72$) av produkt A, som destillerer ved 91°C/0,35 mm.

B. 3, 4- bis-( 2- metylallyloksy) nitrobenzen.

11 g 1,2-bis-(2-metylallyloksy)benzen settes til 25 ml konsentrert salpetersyre i løpet av JO minutter ved 10-20°C under omrøring. Etter omrøring ytterligere 3° min. nedbrytes den faste masse og helles i J00 ml isvann. Det faste stoff filtreres, sus-penderes i rent vann, filtreres på nytt, vaskes godt med vann, deretter med noe kold metanol, samt lufttørkes, og det fåes 11 g (82$) 3,4-bis-(2-metallyloksy)-nitrobenzen med smeltepunkt 78-8l°C.

C. 3■ 4- bis-( 2- metylallyloksy) aminobenzen.

Til en blanding av 92 g 3»4-bis-(2-metylallyloksy)-nitrobenzen i 2100 ml etanol og 55O ml vann settes en oppløsning av 27 g kalsiumklorid i'100 ml vann, samt 500 g sinkpudder. Blandingen til-bakeløpsoppvarmes under omrøring i 4 timer, filtreres ennå varm, og sinkpulveret vaskes med etanol. Filtratet inndampes i vakuum til et mørkt sirupslignende residuum. Vannet og en del konsentrert saltsyre settes til residuet, hvoretter fast stoff utskiller seg. Dette tritureres med ca. 6 liter vann og filtreres. Filtratet gjøres alkalisk til pi? 8-10 med konsentrert sammoniakk og ekstraheres deretter med eter. Etter tørkning over magnesiumsulfat avdestilleres eteren, idet det fåes 57 g (70$) av produkt C. D. Etylester av 4-klor-6,7-bis-(2-metylallyloksy)~3~kinolin- karboksylsyre.

Aminet dannet under punkt C oppvarmes under tilbakeløp med

52,8 g (0,24 mol) dietyletoksymetylenmalonat i 150 ml etanol i 2

timer. Oppløsningen inndampes i vakuum for dannelse av en viskøs væske som ved avkjøling går over i fast form. Utbyttet av anil er 98 g (99,5$). En llanding av 97 g anil og 400 ml POCl^oppvarmes på dampbad i 2 timer. Overskuddet av POCl^avdestilleres deretter i vakuum, og residuet helles på knust is. Den kalde blanding gjøres svakt basisk med konsentrert ammoniakk, idet fast stoff utskiller seg .

Det faste stoff oppsamles, vaskes godt med H20 samt lufttørkes for

dannelse av 87 g (9^,5$) av produkt D, idet den suksessivt smelter til en rød væske over 85°C.

E. Etylester av 4-hydroksy-6,7-bis-(2-metylallyloksy)-3- kinolinkarboksylsyre.

En blanding av 87 g etylester av 4-klor-6,7-bis-(2-metylallyloksy)-3-kinolinkarboksylsyre og 3° S vannfritt natrium-

acetat i 1 liter eddiksyre oppvarmes til kokning i 45 minutter. Etter avkjøling oppsamles det faste stoff, vaskes godt med eter og tørkes for dannelse av 44 g av stoff E. Dette kan omkrystalliseres fra dimetylformamid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 6,7-disubstituerte 4-hydroksy-3-kinolin-karboksylsyreestere, som er virksomme mot coccidiose med formel

   hvor R og R-j_ hver betegner en alkylgruppe eller en alkenylgruppe med 2-4 karbonatomer og R2er en lavere alkylgruppe eller alkenylgruppe, idet R, R-j_ og R2ikke samtidig er lavere alkyl,karakterisert vedat a) en forbindelse med formel

   hvor R og R-j_ hver har den ovenfor angitte betydning og hal betegner halogen, omsettes med en alkohol med formel RgOH, hvor Rg har den ovenfor angitte betydning, eller b) i en forbindelse med formel

   hvor R, R^og Rr> hver har den ovenfor angitte betydning, og Y betegner halogen, utbyttes gruppen Y med en hydroksylgruppe.