NO121210B

NO121210B -

Info

Publication number: NO121210B
Application number: NO158284A
Authority: NO
Inventors: O Stephenson; D Haymann; V Petrow
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1964-06-01
Filing date: 1965-05-31
Publication date: 1971-02-01
Also published as: CH450400A; DK119459B; BE664781A; BR6570102D0; FR1462985A; NL6506881A; GB1033517A; DE1234711B; US3301896A; SE314674B

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling

av terapeutisk aktive 1-(cyclo-propylacyl)-urinstoffer.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av l-(cycl£>propyl'acyl) -urinstoffer som kan inneholde en methyl-eller fehylgmppe i stilling 1 eller 3 og en dihalogengruppe i stilling 2 på eycloprppylringen.

Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å skaffe nye i-(cyclopropylacyl)-urinstoffer av den generelle formel (I) neden-for som kan være verdifulle ;på grunn av deres^terapeutiske egenskaper.- : • ■.... .. Fra U.S. patent nr. 3.068.283 er det kjent åt visse fenyl-cycjLoprbpylurinstoffderivater.,har virkning på sentralnervesystemet som beroiigelsesmidler og musl<rélavslåpningsmidler.

I J. Med. Pharm. Chem. ^, 1271-3, er der en artikkel som angår 2-substituerte cyclopropylaminer. Der nevnes bl.a. to fenyl- cyclopropylurinstoffderivater og noen fenylcyclopropylcarbonyl-amider og -hydrazider. Det pekes i patentet i denne sammenheng på at når aminogruppen, som i (2-fenylcyclopropylmethyl)-amin, skalles fra cyclopropanringen, blir forbindelsene inaktive, og i denne forbindelse angies at 2-fenylcyclopropancarboxamider og -hydrazider er relativt inaktive. Det er anfort at N-(2-fenylcyclo-propyl)-N'-dimethylurinstoff er inaktivt, mens 2-fenyicyclopropyl-urinstoff som er den foretrukne forbindelse ifolge U.S. patent nr. 3.O68.283, er klassifisert som relativt inaktivt.

Ifolge oppfinnelsen fremstilles nye l-(cyclopropylcarbonyl)-urinstoffer av den generelle formel:

hvor R er klor eller brom, R"<1>" er hydrogen, methyl eller fenyl,

R er hydrogen, methyl, fenyl eller klor og n er 0 eller 1. De

nye forbindelser ifolge formel (I) er krystallinske faste stoffer ved værelsetemperatur. Noen av de beskrevne forbindelser er virk-somme som anti-convulsante midler i "Maximum Metrazol Seizure" og "Anti-Strychine"-provene på laboratoriedyr, og l-(2',2'-diklor-1-methylcyclopropylcarbonyl) -urinstoff (I; R=C1, R^"=H, R<2>=Me, n=0) hår f.eks. vist seg å være mere virksomt ved disse prover enn den kjente anti-convulsante forbindelse 1-fenylacetyl-urea, det er også mere virksomt som beroligelsesmiddel for sentralnervesystemet enn "Meprobamat", og har dessuten en kombinasjon av hypnotiske, muskel-avspennende og mildt beroligende egenskaper.

De nye urinstoffderivåter er 'av' lav giftighet, og skjbnt' de fortrinnsvis administreres oralt; kari produktene fremstilt ifolge oppfinnelsen og farmasoytiske preparater derav like godt administreres subcutant, intramuskulært eller, intravenost.

Foreliggende oppfinnelse angår folgelig en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive l-(cyclopropylcarbonyl)-urinstoffer av den generelle formel: hvor R er klor eller brom, R er hydrogen, methyl eller fenyl, R 2> er hydrogen, methyl, fenyl eller klor, og n er 0 eller 1, og den erkarakterisert vedat et syreklorid av den generelle formel:

1 2

hvor R, R , R og n er sorn ovenfor angitt, omsettes med urinstoff. Reaksjonen kan utfores ved at reaktantene oppvarmes sammen, i alminnelighet i fravær av opplosningsmiddel, til ca. 70 til 90°C inntil en eksoterm reaksjon inntrer. Oppvarmningen avbrytes midler-tidig inntil den eksoterme reaksjon er over hvorpå reaksjonen full-fores ved å oppvarme blandingen på dampbad i ca. 1 time. Blandingen avkjoles så, rores med vann og produktet oppsamles og renses ved krystallisasjon fra et passende opplosningsmiddel, f.eks. ethanol eller vandig ethanol.

Leilighetsvis kan kraftigere betingelser være nodvendig for omsetningen av syrekloridet (II) med urinstoff. Det kan således være nodvendig å oppvarme reaktantene til en temperatur i området fra 150 til 200°C i nærvær av en organisk base, f.eks. pyridin.

I slike tilfeller erholdes produktet ved å helle den avkjolte reaksjonsblanding i et overskudd av fortynnet mineralsyre efterfulgt av isolasjon og rensning som tidligere beskrevet.

Ved forsokene ble aktiviteten sammenlignet med den for forbindelsen fremstilt i eksempel 3, hvis aktivitet ble satt til 1 [spaltene (1)]. Aktiviteten av forbindelsen i eksempel 3 ble så bestemt til 3,3 hhv.<1>+ i forhold til den for "Meprobamat", som anvendes som et sedativ for sentralnervesystemet, og resultatene for de andre forbindelser ble omregnet i forhold til dette [spaltene (2)]. Et viktig forhold ved terapeutisk aktive forbindelser er toksisiteten, og LD^Qble bestemt. Av spalte (2) for elektrisk sjokk fremgår at alle de undersokte fremgangsmåtefor-bindelser var minst like aktive som "Meprobamat", og for de to forbindelser (eks. 5 og.6) som hadde samme aktivitet som "Meprobamat", er toksisiteten lavere.

De mest fordelaktige av fremgangsmåteforbindelsene er de fra eksempel 1, 6 og 8.

Der skal så gies noen eksempler på utforelse av fremgangsmåten:

Eksempel 1

l-( 2', 2'-diklorcyclo propan carbonyl)- urin stoff

(a) Fremstilling av utganffsmateriale: 2. 2- diklorcyclopropancarboxylsyre

En opplosning av 268 g 1,l-diklor-2-vinylcyclopropan i 2 liter aceton ble omrort mekanisk og behandlet med i+5 g natriumbicarbonat. 10h8 g pulverisert kaliumpermanganat ble så tilsatt porsjonsvis i lopet av V timer. Blandingen ble avkjolet litt for å holde reaksjonstemperaturen mellom 10 og 20°C. Omroringen ble fortsatt i ytterligere 1 time hvorpå acetonen ble kokt av, 2,5 1 vann ble tilsatt til residuet som så ble syret mot Congo-rodt ved forsiktig tilsetning av konsentrert svovelsyre til den isavkjolte omrorte blanding. Isavkjoling ble fortsatt mens svoveldioxyd ble fort inn i blandingen inntil manganslammet var opplost. Blandingen ble så filtrert og filtratet ekstrahert med tre 500 ral's porsjoner ether. De forenede etherekstrakter ble så ekstrahert tre ganger med 10#-ig natriumparbonatopplosning. De forenede vandige alkaliske ekstrakter ble, så forsiktig, syret med<*>+N svovelsyre og den frigjorte syre ble ekstrahert med fire 200 ml's porsjnner ether. De forenede etherekstrakter ble torret med vannfritt natriumsulfåt og etheren kokt av. Den gjenværende olje ble destillert ved nedsatt trykk, hvorved man fikk 231,5 g av en olje som ble destillert ved nedsatt trykk og ga produktet med kokepunkt 90 - 100°C ved 0,5 mm. Dette storknet og hadde smeltepunkt 75 til 76°C (fra lett-petroleum med kokepunkt 60 - 80°C).

(b) 2, 2- diklorcyclopropancarbonylklorid

23 g av foregående syre ble oppvarmet med 60 ml thionylklorid på dampbad i 2 timer. Overskuddet .av thionylklorid ble avdestillert ved nedsatt trykk hvorpå 22,3 g av produktet ble erholdt, kokepunkt 5^ - 55°C ved 10 mm C/l^<1>'^ = 1,<1>+910).

(c) Fremstilling av sluttprodukt

l-( 2', 2' - diklorcyclopropancarbonyl)- urinstoff

En intim blanding av 6,9 g av det foregående syreklorid med 9,6 g urinstoff ble oppvarmet på dampbad til 80°C da en eksoterm reaksjon inntrådte og oppvarmningen ble avbrutt for en kort stund. Reaksjonen ble fullfort ved oppvarmning av blandingen i 1 time på dampbad. Den ble så avkjolt, omrort med 100 ml vann og produktet ble oppsamlet. Produktet som utgjorde 6,0 g hadde et smeltepunkt på 18*+ - l85°C efter krystallisasjon fra vandig ethanol.

Eksempel 2

l-( 2', 2'- dibromcyclopropancarbonyl)- urinstoff

(a) Fremstilling av utgangsmateriale:

2, 2- dibromcyclopropancarboxylsyre

En opplosning av 9 1+ ) 1+ g 1,l-dibrom-2-vinylcyclopropan i

500 ml aceton ble behandlet med 12 g natriumbicarbonat, omrort hurtig og behandlet porsjonsvis med 227 g pulverisert kaliumpermanganat tilsatt i lopet av 3 "til h timer, idet temperaturen på blandingen ble holdt.ved 15 til 20°C ved utvendig avkjoling. Blandingen fikk lov til å stå ved værelsetemperatur over natten hvorpå den ble fortynnet med 1 liter vann og forsiktig syret med ^N svovelsyre. Mangandioxydet ble frafiltrert gjennom et lag "Hyflo" og den erholdte filterkake ble ekstrahert med to 500 ml's porsjoner ether. Det opprinnelige filtrat ble konsentrert ved nedsatt trykk for å fjerne aceton og den vandige del ekstrahert med tre 250 ml's porsjoner ether. De forenede etherekstrakter ble ekstrahert med 10#-ig

natriumcarbonatopplosning inntil de var fri for syre, hvorpå etherskiktet ble kastet. Det vandige alkaliske skikt ble syret med >+N svovelsyre for å gi produktet i form av en olje som storknet ved omroring. Produktet utgjorde ^7,7 g og hadde et smeltepunkt på

9*+ til 96°C. En prove krystallisert fra lettpetroleum (kokepunkt 60 - 80° C) hadde et smeltepunkt på 95°C

(b) 2, 2- dibromcyclopropancarbonylklorid

12,2 g 2,2-dibromcyclopropancarboxylsyre ble oppvarmet med

30 ml thionylklorid på dampbad i h timer. Overskuddet av thionylklorid ble destillert av under nedsatt trykk og produktet som utgjorde 11,0 g ble erholdt som en olje med kokepunkt 8<1>+°C ved 10 mm (Tjjf =1,5509). (c) Fremstilling av sluttprodukt:

l-( 2', 2'- dibromcyclopropancarbonyl)- urinstoff

En blanding av 9,0 g av foregående syreklorid med 8,^ g

urea ble oppvarmet på dampbad inntil en eksoterm reaksjon begynte og derpå ved 90 - 100°C i 1 time. Det avkjolte residuum ble omrort med 50 ml vann hvorpå produktet ble oppsamlet, vasket med vann og torret. Produktet som utgjorde 10,0 g hadde et smeltepunkt på

193°C efter krystallisasjon fra methanol.

Eksempel ^

l-( 2'. 2'- diklor- 11- methylcyclopropancarbonyl)- urinstoff

En blanding av 12,0 g urea og 9,37 g 2,2-diklor-l-methylcyclopropancarbonylklorid ble oppvarmet til 80°C da en eksoterm reaksjon inntrådte og derpå ved 90 - 95°C 1 time. Blandingen ble avkjolt og omrort med vann hvorpå produktet som utgjorde 10, *+ g ble oppsamlet, vasket med vann og tbrret.. Det hadde et. smeltepunkt på 168 - 170°C efter krystallisasjon fra vandig ethanol.

Eksempel h

1- ( 2'. 2'- dibrom- 11- methylcyclopropancarbonyl)- urinstoff

( a) Fremstilling av utgangsmateriale:

2. 2- dibrom- l- methylcyclopropancarboxylsyre

Denne syre ble fremstilt ved oxydasjon av l,l-dibrom-2-methyl-2- vinylcyclopropan med kaliumpermanganat i aceton ved fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av 2,2-dibromcyclopropancarboxylsyre i eksempel 2 (a). Man fikk \ 2% utbytte og produktet hadde et smeltepunkt på 115 - 117°C efter krystallisasjon fra lett-petroleum (kokepunkt 80 - 100°C).

(b) 2. 2- dibrom- l- methylcyclopropancarbonylklorid

Den foregående syre ble oppvarmet med et overskudd av thionylklorid på dampbad i h timer som beskrevet i eksempel 2 (b) for fremstillingen av 2,2-dibromcyclopropancarbonylklorid. Produktet ble erholdt i 9h% utbytte som en væske med kokepunkt 82 - 8h°C

ved 3 mm, \ q2 = 1,5^03.

(c) l-( 2' , 2' - dibrom- l- methylcyclopropancarbonyl)- urinstoff

En blanding av 13,0 g av det foregående syreklorid med 11,3 g urea ble oppvarmet til 80°G da en eksoterm reaksjon inntrådte og oppvarmningen ble avbrutt. Reaksjonen ble så fullfort ved oppvarmning av blandingen til 90 - 100°C i 1 time hvorpå den ble avkjolt og omrort med vann. Produktet ble oppsamlet og vasket med koldt vann. Produktet utgjorde 13,25 g og hadde et smeltepunkt på 188 - l89°C efter krystallisasjon fra vandig ethanol.

Eksempel 5

l-( 2', 21- diklorcyclopropylacetyl)- urinstoff

(a) Fremstilling; av utgangsmateriale:

2, 2- diklorcyclopropylcarbinol

En opplosning av ^6,5 g 2,2-diklorcyclopropancarboxylsyre i 250 ml vannfri ether ble tilsatt sakte under omroring til en opplosning av l*+,5 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml vannfri ether med en slik hastighet at etheren kokte sakte under tilbakelop. Efter at tilsetningen var avsluttet (1,5 timer) ble blandingen oppvarmet under svakt tilbakelop i ytterligere 1 time og ble så avkjolt i et "Drikold"-ethanolbad. Nitrogen ble innledet i blandingen som så ble behandlet forsiktig med vann for å spalte overskuddet av lithiumaluminiumhydrid efterfulgt av<*>+N svovelsyre for

å opplbse lithiumsaltene. Vannskiktet ble ekstrahert med ether og

de forenede etherekstrakter ble vasket med vandig natriumbicarbonat-opplosning og torret med vannfri natriumsulfat. Etheren ble destillert av og den gjenværende olje destillert ved nedsatt trykk hvorved man fikk 3^,<*>+ g av produktet med kokepunkt 82 - 85°C ved 10 mm,<?>!<21>= 1,1+81+7.

(b) l- brommethyl- 2, 2- diklorcyclopropan

33,6 g frisk destillert fosfortribromid ble tilsatt sakte til en opplosning av 35,5 g 2,2-diklorcyclopropylcarbinol i 60 ml vannfri ether under omroring og kjbling under -10°C. Blandingen fikk stå ved værelsetemperatur over natten og ble så avkjolt under 0°C og vann ble tilsatt forsiktig for å spalte overskuddet av fosfortribromid. Etherskiktet ble isolert, vasket syrefritt med vandig natriumbi-carbonatopplosning ogtbrret med vannfritt natriumsulfat. Fordampning av etheren ga en olje som ble destillert, hvorved man fikk 18,3 g av produktet med kokepunkt 75°G ved 10 mm,<22>= 1,5152.

( c) 2, 2- diklorcyclopropyla. cetonitril

En opplosning av 7,2 g kaliumcyanid i 10 ml vann ble tilsatt til en opplosning av 18,3 g l-brommethyl-2,2-diklorcyclopropan i 20 ml ethanol og blandingen bie oppvarmet under tilbakelop i 10 timer. Den ble så avkjolt, såvidt syret med saltsyre og inndampet til torrhet ved ca. 20 mm trykk. Residuet ble delt mellom vann og kloroform og inndampning av kloroformskiktet ga en olje som ble destillert ved nedsatt trykk, hvorved man fikk 10 g av produktet med kokepunkt 100 - 10<1>+°C ved 10 mm, ^<2>^ = 1,^770.

(d) Methyl- 2, 2- diklorcyclopropylacetat

En opplosning av 9,35 g av det foregående nitril i 90 ml methanol inneholdende 1,12 g vann ble avkjolt under 10°C og mettet med hydrogenklorid. Den ble så oppvarmet under tilbakelop i k timer, hvorpå methanolen ble avdestillert ved ca. 20 mm trykk. Residuet ble fortynnet med vann og blandingen ekstrahert med tre porsjoner ether. De forenede etherekstrakter ble vasket med fortynnet vandig natriumbicarbonat og derpå med vann og tbrret med vannfritt natriumsulfat. Avdampning av etheren ga en.olje som ble destillert ved nedsatt trykk, hvorved man fikk 9,0 g av produktet med kokepunkt 88 - 90°C ved 8 mm, %<20>= l,lf6M).

(e) 2. 2'- dlklorcyclopropyleddiksyre

En blanding av 6,9 g av den foregående ester i 10 ml ethanol og 20 ml vann inneholdende 2,0 g natriumhydroxyd ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer. Den ble så oppvarmet kort under nedsatt trykk (ca. 20 mm) for å fjerne ethanol og ble så avkjolt og fortynnet med et like stort volum vann. Blandingen ble ekstrahert med to porsjoner ether for å fjerne ikke-surt materiale og ether ekstraktene ble kastet vekk. Vannskiktet ble syret med konsentrert saltsyre, ekstrahert med tre porsjnner ether og etherekstraktene ble torret med vannfritt natriumsulfat. Fordampning av etheren ga en olje som ble destillert, hvorved man fikk 5,3 g av produktet med kokepunkt 110-115°C ved 1 mrn. Materialet storknet efter flere uker og en porsjon krystallisert fra lett-petroleum (kokepunkt hO - 60°C) hadde smeltepunkt 51 - 52°C.

(f) 2, 2- diklorcyclopropylacetylklorid

En blanding av k^ 6k g 2,2-diklorcyclopropyleddiksyre og

6,0 thionylklorid ble oppvarmet under tilbakelop i 3 timer, hvorpå overskuddet av thionylklorid ble kokt av under nedsatt trykk og den gjenværende olje ble destillert, hvorved man fikk ^+,8 g av produktet med kokepunkt 78°C ved 5 mm, \ ^ l,<!>+862. (g) Fremstilling av sluttprodukt:

l-( 2', 21- diklorcyclopropylacetyl)- urinstoff

Dette urinstoffderivat ble fremstilt ved omsetning av ^,15 g av det foregående syreklorid med >+,8 g urinstoff som beskrevet i eksempel ^-(c). Produktet som ble erholdt i en mengde av 3,55 g, hadde et smeltepunkt på 165 - 166°C efter krystallisasjon fra vandig ethanol eller fra en blanding av benzen og lett-petroleum (kokepunkt 60 - 80°C).

Eksempel 6

l-( 2', 2'- diklor- 1'- methylcyclopropylacetyl)- urinstoff

(a) Fremstilling av utgangsmateriale:

2, 2- diklor- l- methylcyclopropyleddiksyre

En opplosning av 18,75 g 2,2-diklor-l-methylcyclopropancarbonylklorid i 60 ml ether ble tilsatt sakte til en opplosning av h mol ekvivalenter diazomethan i 100 ml ether under avkjoling til 5 - 10°C. Blandingen fikk stå over natten hvorpå etheren ble destillert av under nedsatt trykk ved en temperatur under 30°C Det rå gjenværende diazoketon ble opplost i 100 ml dioxan og opp-løsningen tilsatt dråpevis under omroring til en blanding av 2 g friskt fremstilt sblvoxyd, 5 g natriumcarbonat og 3 g natriumthiosulfat-pentahydrat i 200 ml vann. Reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 50 og 60°C under tilsetningen og ble så hevet til 90 - 100°C i 30 minutter. Blandingen ble så avkjolt og ekstrahert med ether for å fjerne en brun uoppløselige olje. Vannfrak- sjonen ble syret med fortynnet salpetersyre og oljen som utskiltes, ble ekstrahert med tre porsjoner ether. Etherekstraktene ble torret med vannfritt natriumsulfat. Fordampning av etheren efterfulgt av destillasjon ved nedsatt trykk ga M-,8 g av produktet med kokepunkt 105 - 115°C ved 1 mm, og et smeltepunkt på 108 - 110°C

efter krystallisasjon fra lett-petroleum (kokepunkt 60 - 80°C). Det opprinnelige etherekstrakt ble inndampet og oljen opplost

i dioxan og igjen behandlet med 5 g natriumcarbonat, 3 g hydrert natriumthiosulfat og 5 g sblvoxyd i 200 ml vann ved ovenstående fremgangsmåte. Dette ga ytterligere 3,<*>+8 g av produktet.

(b) 2 , 2- diklor- l- methylcyclopropylacetylklorid

Dette ble erholdt i 87% utbytte ved omsetning av 7,05 g av foregående syre med 20 ml thionylklorid ved fremgangsmåten beskrevet i tidligere eksempler. Det hadde et kokepunkt på 76 -

78°C ved<1>+ mm og U^ 0^ = 1,^888.

(c) Fremstilling av sluttprodukt: l-( 2. 2'- diklor- l- methylcyclopropylacetyl)- urinstoff Dette produkt ble erholdt i 78%- lg utbytte ved omsetning av 6,0 g av det foregående syreklorid med 7,2 g urinstoff beskrevet i eksempel l(c). Det hadde smeltepunkt 20^ - 206°C efter krystallisasjon fra 95#-ig ethanol.

Eksempel 7

Trans- l-( 2'. 2'- diklor- V- fenylcyclopropancarbonyl)- urinstoff

(a) Fremstilling av utgangsmateriale:

Trans- methyl- 2. 2- diklor- Vfenylcyclopropancarboxylat

^-0,5 g trans-methylcinnamat ble oppvarmet under omrbring til 130 - l<l>f0°C og behandlet i porsjoner med' 92,7 g natriumtriklor-.acetat som ble tilsatt med en slik hastighet at for sterk skumning ble unngått. Oppvarmningen ble fortsatt i h- 5 minutter efter at

tilsetningen var avsluttet, hvorpå blandingen'ble avkjolt og omrort med vann. Blandingen ble ekstrahert med to porsjoner kloroform, ekstraktene ble vasket med vann, torret med vannfritt natriumsulfat og inndampet. Den gjenværende olje ble fraksjonert to ganger under nedsatt trykk hvorved man fikk 33 A g av produktet med kokepunkt 102 - 108°C ved 0,6 mm. Det hadde smeltepunkt 65 - 66°C efter krystallisasjon fra lett-petroleum (kokepunkt<*>+0 -60°C).

(b) Trans- 2, 2- diklor- Vfenylcyclopropancarboxylsyre

38,0 g av den foregående methylester ble opplost i 90 ml dioxan, behandlet med 90 ml konsentrert saltsyre<p>g blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 3 timer. Den ble derpå inndampet til torrhet ved nedsatt trykk, hvorved man fikk 35,8 g av den rå syre som var egnet for direkte overforing til syrekloridet. En prove av syren hadde smeltepunkt 110 - 112°C efter krystallisasjon fra lett-petroleum (kokepunkt ^-0 - 60°C).

( c) Trans- 2 ^ 2- diklor- Vfenylcyclopropancarbonylklorid

Denne forbindelse'ble erholdt i 92^-ig utbytte ved omsetning av 26,5 g av den foregående rå syre med h- Q ml thionylklorid på

den måte som er beskrevet i eksempel l(b). Det hadde kokepunkt 115 - 120°C ved 1 mm,^2^ = 1,5605.

(d) Fremstilling av sluttprodukt: Trans- l-( 2' , 2' - diklor- Vfenylcyclopropancarbonyl) - urinstoff Dette urinstoffderivat ble fremstilt i 70 %- lg utbytte ved oppvarmning av 5 g av det foregående syreklorid med 5 g urinstoff under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c). Det hadde smeltepunkt 199 - 200°C efter krystallisasjon fra vandig ethanol.

Eksempel 8

l-( 2'. 2'- diklor- 1'- fenylcyclopropancarbonyl)- urinstoff

En blanding av 7,5 g 2,2-diklor-l-fenylcyclopropanl-l-carboxylsyreklorid og 7,2 g urinstoff med 5 ml pyridin.ble oppvarmet ved 150°C i 10 minutter og derpå ved 190°C i 5 minutter. Den ble

så avkjolt, omrort med vann og såvidt syret med 2N saltsyre. Det rå materiale ble oppsamlet, vasket med vann og torret. Utbyttet var 3,85 g og produktet hadde smeltepunkt 188 - 190°C efter krystallisasjon fra vandig ethanol.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive l-(cyclopropylacyl)-urinstoffer med den generelle formel:

hvor R er klor eller brom, R er hydrogen, methyl eller fenyl, R 2er hydrogen, methyl, fenyl eller klor, og n er 0 eller 1, karakterisert ved at et syreklorid av den generelle formel:

1 2 hvor R, R , R og n er som ovenfor angitt, omsettes med urinstoff.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes 2,2-diklorcyclopropancarbonylklorid.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes 2,2-diklor-l-methylcyclopropylacetylklorid. h. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes 2,2-diklor-l-fenylcyclopropan-l-carboxylsyreklorid.