NO121048B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, substituerte fenyleddiksyreestere med terapeutisk virkning.

Nærværende oppfinnelse vedrbrer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, substituerte fenyleddiksyreestere med den generelle formel (I),

hvor R^betyr en metyl-, etyl- eller trifluormetylgruppe,

R0 betyr hydrogen, en metyl- eller etylgruppe eller et kloratom, og R^betyr en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.

Fremgangsmåten består i at man omsetter en o-nitro-fenyleddik-syreester med den generelle formel (II)

hvor R^ har den under formel (I) angitte betydning,

med minst den dobbelte molare mengde av et arylmagnesiumhalogenid med den generelle formel (III),

hvor R^og R2har de under formel (I) angitte betydninger, og

Hal betyr et brom- eller jodatom,

i en eter eller et eterlignende opplosningsmiddel eller en opp-losningsmiddelblanding som inneholder et slikt, og frisetter fra det umiddelbare reaksjonsprodukt forbindelsen med den generelle formel (I). Det foran angitte molforhold for reaksjonskomponen-tene er så å forstå at for aryleringen og reduksjonen av et mol av nitroforbindelsen med den generelle formel (II) ville teore-tisk fire mol arylmagnesiumhalogenid med den generelle formel (III) være nodvendig. De praktisk anvendte mengdeforhold kan dog variere innenfor vide grenser for å oppnå en hoyest mulig omsetning av det til enhver tid vanskeligere tilgjengelige utgangsstoff og/eller oppnå en god adskillelse av det onskede sluttprodukt fra biproduktene og utgangsstoffene. Omsetningen ifolge oppfinnelsen gjennomfores fortrinnsvis ved temperaturer mellom -70° og værélsestemperatur. F.eks. lar man oppløsningen av det substituerte fenylmagnesiumhalogenid med den generelle formel (III) i dietyleter eller et annet eterlignende opplosningsmiddel litt etter litt dryppe til eller stromme til forbindelsen med den generelle formel (II), som er opplost i det samme eller et annet eterlignende opplosningsmiddel, eller også

i et annet, overfor Grignard-forbindelsene inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. benzen eller toluen. Etter avsluttet omsetning spaltes reaksjonsblandingen under milde betingelser, f.eks. ved hjelp av mettet ammoniumkloridoppldsning. De fri-satte forbindelser med den generelle formel (I) renses f.eks. ved kromatografi og/eller hoyvakuumdestillasjon henh. fraksjonert krystallisasjon alt etter deres fysikalske egenskaper.

Som det videre ble funnet, har de nye estere med den generelle formel (I) verdifulle terapeutiske egenskaper, spesielt anti-flogistisk (anti-inflammatorisk), analgetisk og antipyretisk virkning med gunstig terapeutisk indeks. De kan anvendes oralt eller rektalt for behandling av revmatiske, arthritiske og andre inflammatoriske sykdommer. Den antiflogistiske virkning lar seg påvise i dyreforsok f.eks. ved UV-Erythem hos marsvin og ved Bolus alba-odem hos rotter.

Forbindelsene 1) [p-(a,o:,a-trifluor-m-toluidino)-fenyl3-eddiksyremetylester og 2) [o-(2,3-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-raetylester er sammenlignet med 3) [p-(2,6-diklor-anilino)~fenylJ-eddiksyre (ifolge fransk, medisinsk patentskrift nr.

k. 2khM)

Provemetoden og resultatene fremgår av det folgende:

Bolus alba- odem hos rotter

(Wilhelmi, G., Japanese J. Pharmacol. 15, (1965) 187-198)

Som forsoksdyr ble anvendt hvite hanrotter med vekt 110-130 g,

6 dyr pr. dose. Forsokssubstansen administreres oralt som suspensjon med tragant. En time senere utloses ved subkutan injeksjon av 0,1 ml av en 10%' s suspensjon av Bolus alba et odem i fotsålen på hoyre bakpote. 5 timer senere drepes rottene og bakpotene amputeres. Hevelsen måles ved bestemmelse av dif-feransen mellom vekten av den venstre, normale pote og den hoyre svellede pote. Den midlere vekt av svellingen for med forsokssubstansen' behandlede rotter sammenlignes med den for ubehandlede rotter. Den med provesubstans oppnådde midlere svellingsreduk-sjon uttrykkes i %.

Resultatene som er gjengitt i foranstående tabell I viser den overlegne anti-inflammatoriske virkning for de undersøkte forbindelser som fremstilles ifolge oppfinnelsen i sammenligning med en fra det franske, medisinske patent nr. h. 2kk M kjent for-bindelse.

Det etterfølgende eksempel redegjor nærmere for gjennomføringen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

'EKSEMPEL

En Grignardopplosning av 56,0 g m-brom-oc,a,oc-trifluortoluen,

6,5 g magnesiumspon og 100 ml absolutt eter dryppes i lopet av 2,5 timer ved -70° til en oppløsning av 1355g o-nitro-fenyl-eddiksyre-metylester i 100 ml toluen. Reaksjonsblandingen rores ved -70° i 2 timer og tilsettes så ved -60° til -70° i lopet av 1,5 timer 60 ml konsentrert ammoniumkloridopplosning.

Etter at temperaturen i reaksjonsmassen har steget til 10-20°, nuts jes den krystallinske andel fra og vaskes med vann og der-etter med eter. De forente filtrater ekstraheres med eter og eteropplbsningen vaskes så med 2-n saltsyre, 2-n natriumkarbonat-opplosning og mettet natriumkloridopplosning. Etter avdampning av opplosningsmidlet blir en brun olje tilbake, som kromatogra-feres på den 50-dobbelte mengde silikagel. Med petroleter-benzen 9:1 elueres £o-(a,(x,(x-trifluor-m-toluidino) -fenyl]-eddiksyremetylester som gullig olje og renses ved destillasjon i hoyvakuum, kp. 120°/0,01 Torr. (Utbyttet 2,29 g, 10,5$ av teorien).

På analog måte til dette eksempel oppnås: [o-(2,3-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-metylester, smp. 52-5<l>+°5[o-(3-trifluormetyl-6-kloranilino)-fenyl]-eddiksyre-metylester, smp. ^5-V7°;

[o-(3-trifluormetyl-6-kloranilino)-fenyl]-eddiksyre-etylester, kp. 115-120°/0,01.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, substituerte fenyleddiksyreestere med terapeutisk virkning og med den generelle formel (I),

   hvor R-^ betyr en metyl-, etyl- eller trifluormetylgruppe, R2 betyr hydrogen, en metyl- eller etylgruppe eller et kloratom} og R^ betyr en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, karakterisert ved at man omsetter en o-nitro- fenyleddiksyreester med den generelle formel (II),

   hvor R^ har den under formel (I) angitte betydning, med minst den dobbelte molare mengde av et arylmagnesiumhalogenid med den generelle formel (III),

   hvor R^ og Rp har de under formel (I) angitte betydninger, og Hal betyr et brom- eller jodatom, i en eter eller et eterlignende opplosningsmiddel eller en opp-losningsmiddelblanding som inneholder et slikt, og frisetter fra det umiddelbare reaksjonsprodukt forbindelsen med den generelle formel (I).