NO120058B - - Google Patents

Description

Preparat for forbedring av drøvtyggerfor.

Nærværende oppfinnelse vedrører et preparat for forbedring av drøvtyggerfor. Mange biologisk aktive substanser er kjent å være anvendelige til å gi ønskelige virkninger når de administreres til dyr. Denne administrasjon kan utføres intravenøst, ved subcutan innføring, eller ved injeksjon i muskelvevet. I noen tilfeller administreres de biologisk aktive substanser oralt til ikke-drøvtyggende dyr, og innføres da i dyrets mave, hvor de kan utøve sin anvendelige virkning. Den orale måte er vanligvis ikke anvendelig hos drøvtyggende dyr, på grunn av at den mange-artede mikroflora i vommen er slik avpasset at den spalter mange av de stoffer som anvendes.

Med uttrykket "biologisk aktive substanser" skal det i det følgende forstås substanser som normalt er gjenstand for spaltning i nærvær av vommikroflora eller hemmer vommikroflora (unntatt legemidler), og som er hyppige komponenter i dyrefor. Denne klasse av substanser inklu-derer næringsmidler, slik som aminosyrer, f. eks. lysin, methionin og kombinasjoner av aminosyrer<*>aminosyreanaloger, slik som methionin-hydroxyanalog (hydroxylradikal i stedet for aminoradikal). De biologisk aktive substanser kan anvendes enkeltvis eller i enhver ønsket kombinasjon.

Et vesentlig formål ved nærværende oppfinnelse er å fremskaffe

et middel for å redusere kontakten av vomvæsker med den biologisk aktive substans, og derved unngå skadelige virkninger som skyldes innvirk-ning av mikrofloraen.

Et annet formål ved oppfinnelsen er å fremskaffe et preparat for forbedring av forkomponenter, i hvilke et biologisk aktivt stoff og særlig et vom-mottagelig eller nedbrytende stoff forbindes med en blanding som er motstandsdyktig mot virkningen av mikroflora i vommen, og som frem-skaffer en sperring mellom vommikrofloraen og det mottagelige stoff. Denne sperring kan være et overtrekk på partiklene eller kulene av det biologisk aktive stoff, eller en matrise, i hvilken disse partikler er suspen-dert på en slik måte at de i det minste er delvis innelukket. Overtrekket eller matrisene må være motstandsdyktige mot virkningen av vommikrofloraen, men i det vesentlige oppløselige eller dispergerbare i fordøyel-sesvæskene. De sperremidler som beskrives i det følgende er i besittelse av de ønskede egenskaper.

Det er mange mulige overtrekkmidler som er kjemisk og biologisk inerte. Hvis disse anvendes, motstår de effektivt virkningen av vommikrofloraen, men disse har ikke evnen til å frigi den aktive substans i de nedre regioner av fordøyelseskanalen. Det er et vesentlig formål ved oppfinnelsen å fremskaffe en blanding som kan passere vommen, og som fremdeles er i stand til å frigjøre den biologisk aktive substans i maven.

Det er blitt funnet at visse polyamidharpikser som inneholder ikke-reagerte aminsubstituenter har den ønskede kombinasjon av egenskaper. Aminholdige polyamidharpikser som er anvendelige ved utførelsen av oppfinnelsen består vesentlig, om enn ikke utelukkende, av hydrocarbonan-

deler, aminonitrogen (-N«) og amid

Det er blitt funnet at polyamider med fra 1,5 til 8,5 vekts % av amingrupper, fra 79 til 86 vekts % hydrocarbonandeler, mens resten av de 100 vekts % er amid, har de nødvendige egenskaper, forutsatt at når hydrocarbonandelene overstiger 83 vekts er amininnholdet større enn 4,4 vekts %.

Disse kritiske mengder er angitt grafisk på tegningen, hvor fig. 1 og 2 er ternære diagrammer av vedkommende polyamidblandinger. Den skraverte del i fig. 2 omfatter blandingene som er anvendelige ved utfør-elsen av oppfinnelsen. Fig. 1 er en forstørrelse av det skraverte område i fig. 2, og området ABCDEF innelukker kombinasjonene av amin, amid og hydrocarbonandeler, som danner de foretrukne modifikasjoner for de anvendelige polymerer.

Harpiksene i området ABCDEF er foretrukne siden disse harpikser har meget lav dispergerbarhet i vommen og høy dispergerbarhet i gastrisk område. Disse harpikser er således meget effektive som overtrekk for biologisk aktive substanser for å gi en blanding som med hell passer vommen og likevel er i stand til å frigjøre de biologisk aktive substanser i maven.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således et preparat bestående

av en biologisk aktiv substans som normalt er gjenstand for spaltning i nærvær av vommikroflora eller hemmer vommikroflora (unntatt legemidler) og en aminopolyamidharpiks som inneholder fra 1,5 til 8,5 vektsprosent aminonitrogen ( -N- ), fra 5,5 til 19,5 vektsprosent amidgrupper

og fra 79 til 86 vektsprosent hydrocarbonandeler forutsatt at, når

hydrocarboninnholdet overstiger 83%, er amininnholdet større enn 4,4 vektsprosent, og at den biologisk aktive substans i det minste delvis er innelukket i aminopolyamidharpiks en.

De anvendelige harpikser som er beskrevet, fremstilles ved inn-virkning av polyaminer og polycarboxylsyrer i slike mengder at noen av aminogruppene forblir ureagerte med polycarboxylsyrene. Dette betyr at i alle tilfelle er carboxylsyrene i det vesentlige fullstendig omsatt med et overskudd av reaksjonskomponenter.

Polyamidharpiksene kan inneholde en viss mengde av monofunksjonelle aminer og monocarboxylsyrer som gir endel grupper i polymerkjedene, og derved forebygger overskytende molekylvekter. Denne innvirk-ning av de monofunksjonelle aminer tjener også til delvis å gi aminogrup-peoverskudd som er funnet å være vesentlig for polyamidharpiksets virkning.

Anvendelige monofunksjonelle aminer omfatter octadecylamin, dode-cylethylamin, laurylamin, isooctylamin, n-butylamin og andre alkylaminer med opp til 22 carbonatomer , eller blandinger av disse. Aminene med høyere molekylvekter er ofte foretrukket. Anvendelige monocarboxyl-

syrer omfatter oleinsyre, benzoesyre, abietinsyre, pimarsyre,palmitin-

syre, capronsyre, smørsyre og andre mettede eller umettede syrer med opp til 22 carbonatomer eller blandinger av disse. Da fremstillingen ofte omfatter oppvarmning ved temperaturer over kokepunktet for noen av monoaminene og monocarboxylsyrene med lav molekylvekt,

er de med høyere molekylvekt vanligvis mer anvendelige.

Anvendelige forbindelser kan fremstilles ved å kondensere bare diaminer og dicarboxylsyrer. Med et overskudd av diaminer for å ha de ønskede ikke-reagerte aminogrupper i polymeren stopper reaksjonen når i det vesentlige alle carboxylgrupper er omdannet til amidgrupper. Ved å bruke et overskudd av diaminet for å gi det ønskede antall av ikke-reagerte aminogrupper, vil høye molekylvekter unngås, da overskuddet av diamin vil virke som endegruppene på polymerkjedene.

Ved fremstillingen av disse to-reaksjonskomponent-polymerer, omsettes diaminer, slik som ethylendiamin, propylendiamin, tetramethylen-diamin, fenylendiamin e.l. bare med dicarboxylsyrer, slik som ravsyre, azelainsyre, adipinsyre, isoftalsyre, octandionsyre , heptandionsyre, trans-eruinsyre, roccelinsyre o.l. I noen tilfeller er det ønskelig å fremskaffe i polymeren en høy vekts % for hydrocarbonandelene, og for dette formål skal diamin eller dicarboxylsyrer med høyere molekylvekt brukes. Anvendelige dicarboxylsyrer med høy molekylvekt, er de som er tilgjenge-lige i handelen som "dimersyre", som er en dimer av linolensyre som er tilskrevet den følgende struktur

På lignende måte kan dimerdiaminene fremstilles ved amidering av dimersyren og etterfølgende hydrering til diaminet:

Ytterligere aminonitrogen kan tilføres ved å erstatte helt eller delvis alkyldiaminet med aminer som inneholder ytterligere aminonitrogen, f. eks. de med sekundære eller tertiære amingrupper i po-lyme rkj eden.

Egnede polyaminer av denne art omfatter:

diethylen-triamin

triethylen-tetramin

imino -bis -isopr opylamin

N-methyl-imino -bis -isopropylamin

tetraethylen-pentamin

imino -bis -propylamin

N-octyl-imino-bis -propylamin

N-octadecyl-imino-bis -propylamin

N, N' -bis -3 -aminopropyl -1,4 -xylylendiamin

2 -methyl-4-aminomethyl -heptamethylendiamin

N , N 1 -bis (3 -aminopr opyl)hexamethylendiamin 2-methyl-4-aminomethyl -heptamethylendiamin N,N'-bis(3-aminopropyl)-l, 4-xylendiamin

N , N '-bis(3 -aminopropyl)stearylamin

4 -amino -4 -methylheptamethylendiamin

N -aminoethylpiperazin

1,2, 2-tris(3-aminopropyloxy)propan

Polyaminer med høyere molekylvekt kan fremstilles ved cyano-ethylering av dimer-diaminet, og etterfølgende hydrering til dimertet-raminer med strukturen:

Denne forbindelse vil i det følgende angis med uttrykket "dimert tetramin".

Amidnitrogeninnholdet kan økes ved å anvende dicarboxylsyrer som er blitt kondensert med to mol diamin, hvorved et diamin med amidbindinger fremstilles. For samtidig å øke både amidet og hydrocarbonandelen, kan dimersyrene av linolensyre kondenseres med to mol av et diamin. Anvendelige aminer med høy molkylvekt med amidbindinger kan fremstilles ved å omsette to mol av et enkelt diamin, f. eks. ethylendiamin, med dimersyren beskrevet foran. Denne polymer-reaksjonskomponent har strukture n:

Amidandelen kan således økes uten å øke amininnholdet, og med

bare svak økning av hydrocarbonandelen av aminosyrer i polymerisasjons-blandingen. Et mol aminosyre kan omsettes med enhver tilgjengelig grup-pe, og produktet vil ha samme aminovirkninger med høyere amid- og hydro-geninnhold. Samme polymerer kan eventuelt fremstilles fra syrekloridene av dicarboxylsyrene ved omsetning med diaminene. I dette tilfelle vil HC1 utvikles i stedet for vannet som utvikles ved de mange metoder som er beskrevet foran.

I de foran beskrevne polymerer, kan forgrenede kjeder være til

stede som ikke alvorlig vil påvirke egenskapene for polymerene, så lenge amin-, amid-, og hydrocarboninnholdet er Innen de foreskrevne grenser.

Således vil trifunksjonelle reaksjonskomponenter som tricarboxylsyre

og triaminer danne forgrende polymerer som er anvendelige ved utfør-elsen av oppfinnelsen.

Ved utførelsen av polymerisasjonen kan alle reagenser tilsettes

fra begynnelsen, eller de kan tilsettes suksessivt. Hvis reagensene tilsettes i de mengder som er nødvendige for å gi det ønskede innhold i de 3 andeler, vil polymerisasjonen skride frem ved oppvarmning i flytende tilstand. I de fleste tilfeller vil polymerene størkne ved avkjøling, men de er klebrige faste stoffer eller viskøse væsker, og disse tilsynelatende uønskede egenskaper kan unngås ved formuleringsbehandling. Inerte fyll-stoffer kan anvendes for å størkne de halv-faste polymerer eller viskøse væsker. For sistnevnte formål kan stivelse, gips sementer, kalk, talkum, leire, silica, aluminium og kjønrøk brukes .

Ofte når polymeren blandes med den biologisk aktive substans, kan uheldig viskositet eller klebrighet hos harpiksen fjernes. Denne sammensetning omfatter vanligvis smeltning av polymeren, og gradvis tilsetning av den aktive substans. Mengdene som tilsettes kan variere fra 0, 1 til 99 % av den aktive substans, avhengig av den tilsiktede dose og mengden av for som skal behandles. Halvflytende eller klebrige polymerer kan anvendes med større mengder, som tjener til å størkne den smeltede blanding. De smeltede formuleringer helles derpå på en kald flate, i vann eller tørris for å forårsake størkning.

Polymeren som inneholder den aktive substans males og siktes til ønsket størrelse. Den optimale partikkelstørreise er en til to millimeter i diameter. Større partikler kan være uønskede fordi de har tendens til å avsette seg i vommen, og ved mindre partikler vaskes deres aktive kom-ponent for lett ut av vomvæsken.

Den følgende tabell angir de molare mengder av reaksjonskomponenter som kondenseres ved fremstillingen av polyamider ved foran beskrevne fremgangsmåter.

De foran beskrevne aminopolyamider ble studert for å bestemme deres dispergerbarhet i vommen, gastriske- og fordøyelsesvæsker , hvorved deres anvendelighet som beskyttende sperremateriale kan vurderes. Den følgende tabell viser opptredenen av de forskjellige aminopolyamid-harpikser i nærvær av nevnte væsker.

I foranstående tabell II angir symbolet "N" at polymeren ikke er dispergerbar, og symbolet "D" betyr at den er dispergerbar i de respektive væsker som er angitt ved toppen av hver kolonne. I kolonnen betegnet "vom" betyr "N" at polymeren ikke er dispergert eller oppløst i en grad større enn 10% i en 24 timers periode, og viser således at mer enn

90% av sperrematerialet er tilbake og gir den ønskede beskyttelse av virk-ningene av mikrofloraen i vommen over en normal oppholdsperiode. I samme kolonne betyr "D" at polymeren er dispergerbar eller oppløselig i vomvæsken i en grad større enn 10% i løpet av en 24 timers periode, og derved utsetter de aktive komponenter for skadelige virkninger fra vomvæskene.

I kolonnen betegnet "mave", betyr "N" at polymeren ikke er oppløst eller dispergert i en grad større enn 50% i mavesaften i løpet av en time, og angir derved at endel av innholdet av biologisk aktiv substans ikke kan være tilgjengelig for å gi sin tilsiktede virkning i maveområdet. "D"

over denne kolonne angir oppløsning eller dispergering av polymeren i en grad større enn 50%.

I kolonnen med betegnelsen "tarm", angir "N" at polymeren ikke

er oppløst eller dispergert i større grad enn 50% i løpet av 24 timer.

"D" angir imidlertid i denne kolonne at polymeren er dispergert eller oppløst, og det gjenværende innhold av den biologisk aktive substans er frigjort for å gi sin effektive virkning i tarmen.

Det vil iakttas at aminopolyamidene for mest effektiv bruk er ikke-dispergerbare i vommen, og i det minste i noen grad dispergerbare i mavevæskene. Imidlertid beskrives dispergerbarheten for foretrukne harpikser av prosentområdene ved maksimum og minimumver dier. Skjønt en harpiks - blanding er beskrevet som ikke-dispergerbar når mindre enn 10% er dispergert i vommen, kan blandinger som er dispergert i større grad enn 10% og-

så ha anvendelige egenskaper, skjønt mindre enn det optimale. På lignende måte, skjønt det er ønskelig at polyamidene er dispergerbare i mavevæskene i en grad på minst 50% av deres innhold, kan noen blandinger være anvendelige, selv om deres maksimum-dispergerbarhet er mindre enn 50%. Blandinger av de arter som er satt opp på det ternære diagram, har prosentan-deler for amin-, amid- og hydrocarbonandel ved eller nær de begrensende rammer for foretrukne arbeidsområder. De anvendelige og optimale blandinger for utførelsen av denne oppfinnelse er definert av tegningen.

Oppløseligheten og/eller dispergerbarheten i vomvæskene er ofte

ikke vesentlig, fordi selv om polymeren var uoppløselig og ikke disper-

gerbar i fordøyelseskanalen, ville mesteparten av anvendelige forbindelser være blitt frigjort før de trer inn i tarmen. Hvis noen av aminopolyamidene forblir, ville det gjøre utilgjengelig bare den del av den biologisk aktive substans som fremdeles er innelukket i harpiksen. Skjønt frigjøring av den biologisk aktive substans i maveområdet er ønskelig, vil i de fleste tilfeller den lille mengde av den aktive substans som frigjøres av tarmvæskene gi en anvendelig virkning.

Ytterligere detaljer for utførelsen av oppfinnelsen angis i de følgende eksempler.

Eksempel I

Lysin ble blandet med hver av respektive forskjellige harpikser.

De følgende blandinger ble fremstilt:

Hver av harpiksene ble blandet med lysin på en oppvarmet 2-valsers

mølle, og etter avkjøling ble de resulterende sprø blandinger malt i en Wiley-mølle og siktet til adskilte partikler av egnet størrelse (16 til 20

mesh U.S.S.) for anvendelse som fortilsetninger.

Eksempel 2

Et kommersielt soyabønnemel (50% protein) ble siktet for å fjerne

partikler finere enn 40 mesh (U.S.S.). Harpiks nr. 26 ble fortynnet med forskjellige mengder tetrahydrofuran. Soyabønnemelet ble derpå rørt om med den fortynnede harpiks til ensartede blandede produkter som følger;

Harpiksen, soyabønnemelet og tetrahydrofuranblandingene ble tørret ved

å blåse tørr luft gjennom blandingene ved omrøring, derpå ved lagring i 24 timer utsatt for luft, og til slutt tørret i en ovn i 30 minutter ved 60°C.

Eksempel 3

En blanding som inneholder 8,5 vektsprosent methionin og 1, 5 vekts-

prosent harpiks nr. 26 ble malt på en oppvarmet valsemølle. Etter avkjøling ble den resulterende sprø blanding malt i en Wiley-mølle og siktet for å

skille ut 16 til 20 mesh partiklene for anvendelse som fortilsetninger.

Claims (2)

1. Preparat for forbedring av drøvtyggerfor , karakterisert ved at det består av en biologisk aktiv substans som normalt er gjenstand for spaltning i nærvær av vommikroflora eller hemmer vommikroflora (unntatt legemidler) og en aminopolyamidharpiks som inneholder fra 1,5 til

I 8,5 vektsprosent aminonitrogen (-N-), fra 5,5 til 19,5 vektsprosent

amidgrupper

og fra 79 til 86 vektsprosent hydrocarbonan deler forutsatt at, når hydrocarboninnholdet overstiger 83%, er amininnholdet større enn 4,4 vektsprosent, og at den biologisk aktive substans i det minste delvis er innelukket i aminopolyamidharpiksen.

2. Preparat etter krav 1, karakterisert ved at aminopolyamidharpiksen har en sammensetning som faller innenfor området ABCDEF i fig. 1.