NO119327B

NO119327B -

Info

Publication number: NO119327B
Application number: NO161681A
Authority: NO
Inventors: K Wai
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1965-02-15
Filing date: 1966-02-14
Publication date: 1970-05-04
Also published as: FI48318C; IL25135A; MY7100086A; BR6677180D0; CH499325A; SE348105B; NL6601902A; NL142328B; FI48318B; GB1093286A; DE1617315C3; DK116678B; AT280479B; ES323079A1; BE676458A; DE1617315A1; US3444290A; CY578A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av kapsler

og/eller overtrukne tabletter til oral ad-

ministrasjon .

v»

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling

av kapsler eller overtrukne tabletter til oral administrasjon inneholdende et farmasøytisk og/eller diagnostisk middel, hvilke kapsler og tabletter er egnet for å frigjøre sitt innhold i området av pylorus.

Mange typer av doseringsenhetsformer er tidligere kjent som sikrer en langsom eller hurtig frigjørelse i fordøyelseskanalen. Fremstillingen av doseringsenhetsformer av denne type utgjør ikke noen store vanskeligheter når de aktive bestanddeler som er tilstede deri, er beregnet på å frigjøres i maven fordi innholdet i maven forblir i denne i betraktelig tid og doseringsenhetsformer i maven blir således utsatt for de fysikalske og kjemiske virk-ninger som hersker der, og kan formuleres på en slik måte at man sikrer frigjørelse av de virksomme bestanddeler av doseringsenhetsformen i maven. Doseringsenhetsformer av denne type kan inneholde aktive bestanddeler beregnet enten på å absorberes gjennom mave slimhinnen eller å utøve en helbredende virkning på maveslimhinnen, f. eks. ved behandling av mavesår.

Spesielle problemer oppstår imidlertid når det er ønskelig at doser-ingsenhetsformene skal frigjøre sitt innhold i maveportområdet i maven og/ eller i tolvfingertarmen for at de aktive bestanddeler som er tilstede skal absorberes i tolvfingertarmområdet eller de skal være istand til å utøve en helbredende virkning på slimhinnen i tolvfingertarmen. Hver gang maveporten åpnes, tvinger en peristaltisk bølge i maven endel av innholdet deri gjennom tolvfingertarmen inn i tynntarmen og det har hittil vært praktisk talt umulig å fremstille doseringsenhetsformer som vil sikre en frigjørelse av de aktive bestanddeler på en slik måte at disse er istand til i en effektiv konsentrasjon å komme i kontakt med slimhinnen i tolvfingertarmen i noen særlig tidsutstrekning.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å skaffe nye typer av doseringsenheter som, med rimelig sikkerhet, vil overkomme de ovenfor nevn-te vanskeligheter og som er egnet til å frigjøre de aktive materialer i doseringsenhetene i eller nær tolvfingertarmen i høye konsentrasjoner, slik at de aktive materialer har en større chanse til å forbli i kontakt med slimhinnen i tolvfingertarmen i tilstrekkelig tid til å gjøre det mulig for dem å virke på slimhinnen i tolvfingertarmen.

Det har lenge vært kjent å tilføre legemidler oralt i gelatinkapsler, men slike kapsler oppløses lett i maven, slik at innholdet av dem frigjøres i maven. Følgen er at innholdet av slike gelatinkapsler enten ikke når tolvfingertarmen i det hele tatt eller ikke når tolvfingertarmen i en konsentrasjon som er tilstrekkelig høy til å være virksom for det ønskede formål.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling

av en kapsel eller en overtrukket tablett til oral administrasjon inneholdende et farmasøytisk og/eller diagnostisk middel, og hvor et utspilingsmiddel,

som enten er (a) et stoff eller en blanding som utvikler en gassart ved berør-ing med mavesaft, eller (b) et stoff som vil utøve et osmotisk trykk i en vandig oppløsning, eller en blanding av (a) og (b), innelukkes hermetisk i en film som er motstandsdyktig mot mavesaft, og kjennetegnes ved at kapselen fremstilles av eller tabletten overtrekkes med en film som er semipermeabel og fortrinnsvis består av gelatin og at utspilingsmidlet er tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å sikre at kapselen eller tabletten uten å briste vil svelle, når den kommer i berøring med mavesaft, til en slik størrelse at den sprenges mekanisk i området ved maveportens ringmuskel.

Ved foreliggende oppfinnelse skaffes der en doseringsenhet som kan svelges og som erkarakterisert vedat den sveller uten å gå istykker, når den er i kontakt med fordøyelsesvæsker, til en slik størrelse at den er egnet til å sprenges i området ved maveporten.

Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen skaffes der en doseringsenhet som er av en slik størrelse at den kan svelges, som er ikke mindre enn 20 mm i totallengde og som sveller, uten å sprekke, når den anbringes i simulert mavesaft i ikke mindre enn 30 minutter til en økning i volum på minst 50% og som, når den er slik svellet, kan sprenges ved et trykk på ikke under 100 mm Hg.

Ved en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse skaffes en doseringsenhet som innbefatter et ytre skikt eller belegg av et ikke-giftig, filmdannende kolloid som er bestandig mot angrep av, men permeabel overfor fordøyelsessafter, idet skiktet eller belegget er egnet for å sprenges i området av maveporten.

Doseringsenheten fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan f. eks. være i form av en forseglet kapsel av filmdannende kolloid inneholdende aktive materialer som skal administreres, eller i form av en sammenpresset, men lett disintegrerbar tablett inneholdende aktive materialer som skal administreres og belagt med et filmdannende kolloid.

Det vil innses at maveporten kan variere noe i størrelse fra et indi-vid til et annet. Dessuten kan, i tilfeller av lidelser i maveportområdet og i tolvfingertarmen, størrelsen av maveporten være øket eller minsket. Det har imidlertid vist seg at når doseringsenhetene ifølge foreliggende oppfinnelse svelges, er blitt oppsvulmet i maven og derpå går inn i maveporten, sprenges en statistisk betraktelig mengde av doseringsenhetene og innhold-ene deri frigjøres, og uttrykket "egnet til å sprenges" må forstås slik. Kliniske forsøk har tydelig vist effektiviteten av doseringsenhetene ifølge foreliggende oppfinnelse for administrering av aktive materialer for behandling av lidelser i tolvfingertarmen. Verdifulle resultater har vært erholdt ved anvendelse av kapsler av størrelse 00. Kapsler eller belagte tabletter av denne type kan formuleres på en slik måte at når de sprenges frigjøres en meget viskøs oppløsning som beveges langsommere gjennom tolvfingertarmen og derved letter kontakten av de aktive materialer med slimhinnen i tolvfingertarmen i en betraktelig lengre tid enn normalt ville være tilfellet.

Eksempler på ikke-giftige, filmdannende kolloider som kan anvendes ifølge oppfinnelsen innbefatter gelatin, delvis eller helt hydrolysert polyvi-nylacetat, copolymerer av vinylalkohol og vinylacetat, ethere og estere av cellulose, som ethoxycellulose, carbomethoxycellulose og methylcellulose, plateslim, som agar-agar og alginater, og blandinger derav.

Det er kjent at gelatinkapsler som har vært herdet eller garvet med formaldehyd, utsettes for eldning. Nylige undersøkelser som har vært ut-ført, viser at bare en liten mengde formaldehyd opptaes under behandlingen av gelatinkapslene med formaldehydoppløsninger. Det er meget sannsynlig at den progressive herdning av formaldehydbehandlede gelatinkapsler ved lagring hovedsakelig skyldes den fortsatte reaksjon av gelatin med gjenværende formaldehyd. Det har vist seg at denne ulempe unngåes når kapsler fremstilt fra eller tabletter belagt med gelatin eller andre filmdannende kolloider, etter behandling med formaldehyd, vaskes med et oppløsningsmiddel, som industriell denaturert alkohol, for å fjerne gjenværende formaldehyd og derpå tørres. Alternativt kan gjenværende formaldehyd fjernes ved nøytralisasjon med f. eks. gassformig ammoniakk eller en oppløsning av ammoniakk i et ikke-vandig eller vandig organisk medium eller en oppløsning av et ammoniumsalt, som ammoniumcarbonat i et ikke-vandig eller vandig organisk medium. Formaldehydbehandlingen har den virkning at kolloidet overføres i en semi-permeabel membran som er uoppløselig i fortynnede syrer, slike som forekommer i maven, men som sveller og tillater gjennomgangen av små molekyler, f. eks. vann, mineralsyrer og uorganiske elektrolytter. Disac-charider, som lactose, synes ikke å passere igjennom den semi-permeable membran lett. Kapsler og belagte tabletter behandlet på denne måte synes å

gi god beskyttelse av deres innhold når disse vites å være hygroskopisk eller følsom overfor fuktighet. Alle kapslene og de belagte tabletter synes å være stabile i minst 3 måneder, enten de lagres i vellukkede aluminiumsbeholdere eller utsettes for atmosfæren.

Det vil forståes at doseringsenhetene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse må forsegles hermetisk. Dette kan oppnåes f. eks. i tilfelle av kapsler eller belagte tabletter ved å forsegle dem med en oppløsning av gelatin eller av et annet egnet klebemiddel, som en celluloseether, f. eks. methylen-cellulose, med eller uten anvendelse av en mykner. Forseglingen kan også utføres ved å anbringe en remse av filmdannende kolloid over skjøten i kapselen. I tilfelle av tabletter kan disse pressbelegges med et filmdannende kolloid og så forsegles med en dampstråle.

Formaldehydbehandlingen kan utføres med oppløsninger av formaldehyd av en hvilken som helst egnet styrke i vann eller i vandige organiske opp-løsningsmidler, som vandig alkohol. Det har vist seg bekvemt å anvende for denne behandling kommersielle eller farmakopø-oppløsninger av formaldehyd, vanligvis betegnet som formalin, dvs. 370 - 410 g/l vandige oppløsninger av formaldehyd som kan inneholde en varierende mengde methanol eller ethanol. Garvingen eller herdingen av gelatinet eller andre filmdannende kol loider kan utføres ikke bare ved anvendelse av formaldehyd på den ovenfor beskrevne måte, men også ved anvendelse av andre egnede, ikke-giftige reagenser, som garvesyre, ethylenoxyd eller glutaraldehyd. Ved anvendelse f. eks. av en vandig oppløsning av formaldehyd, inneholder denne vandige oppløsning fortrinnsvis også et ikke-vandig oppløsningsmiddel, som methanol, ethanol, denaturert sprit, isopropanol eller aceton, idet vannet tillater reagenset som anvendes å trenge igjennom kolloidet og det ikke-vandige opp-løsningsmiddel forhindrer svelling av kapslen eller den belagte tablett.

I henhold til et spesielt trekk ved doseringsenhetene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan de også inneholde en eller flere bestanddeler som er istand til å utvikle en ikke-giftig gass, forutsatt selvsagt at disse bestanddeler og gassen som utvikles, ikke er uforenlige med de aktive materialer i doseringsenhetene. Den således utviklede gass, vil når fordøyelsessaftene trenger inn i doseringsenhetene så føre til en økning i trykket i det indre av doseringsenhetene og derved opprettholde deres form og øke deres dimensjoner, og vil altså føre til en eksplosjon av doseringsenhetene når de utsettes for mekan-iske påkjenninger i maveporten, med den følge at den viskøse oppløsning som oppstår ved disintegreringen av doseringsenheten under trykk vil sprøy-tes på veggene av den omgivende slimhinne og klebe der i noen tid. Eksempler på materialer som kan inkorporeres i doseringsenhetene og som er istand til å utvikle gass, innbefatter natriumbicarbonat eller i blanding med sitron-syre eller vinsyre.

Hvis de oppsvulmede doseringsenheter ikke bibeholder sin form etter at de er bløtet i fordøyelsessafter eller hvis de er for hårde eller seige eller hvis de er for myke og formbare, er det alltid den mulighet at de vil være istand til å passere igjennom maveporten uten å sprekke. Nærværet av gass-frigjørende bestanddeler i doseringsenhetene bistår ved sprengningen av de oppsvulmede doseringsenheter når de passerer igjennom maveporten. Denne formbibeholdelse kan også sikres eller hjelpes ved å innbefatte i doseringsenhetene, ikke-giftige forbindelser, som vannoppløselige salter, f. eks. natriumklorid eller kaliumklorid, eller sukker, f. eks. lactose, sucrose eller manitol, som vil gi et høyt osmotisk trykk i det indre av doseringsenheten. Det vil forståes at et hvilket som helst ønsket aktivt materiale kan anbringes i de nye doseringsenheter fremstilt ifølge oppfinnelsen. Disse doseringsenheter er særlig av verdi ved behandling av sår på tolvfingertarmen med dina-triumealtet av glycyrrhetinsyre-hemisuccinat (se Britisk Patent nr. 843. 133) som alt har vist seg å være meget vellykket ved behandling av mavesår. Dette dinatriumsalt er også kjent som carbenoxolon-natrium og som "Biogastrone".

De følgende eksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse. Alle doseringsenhetene som det er gitt spesielle eksempler på, har vist seg å svelle på den måte som ønskes ifølge oppfinnelsen. Det vil innsees at kapslene beskrevet i noen av disse eksempler inneholder bariumsulfat og ik-ke en aktiv bestanddel for at deres oppførsel i maven og tolvfingertarmen kunne følges radiologisk. Som forklart ovenfor kan kapslene imidlertid inneholde et hvilket som helst ønsket aktivt materiale. Videre ble alle kapslene i de følgende eksempler håndfylt og strukket opp til ca. 28 mm i lengde.

Eksempel 1

Hver kapsel inneholder:

Kapslene, som var "00" gelatinkapsler, ble forseglet med vandig glycerinert gelatin. De ble anbragt i en oppløsning av formalin (50%) og alkohol (50%) i 30 minutter og så anbragt i alkohol og prøvet under vakuum på lekkasje. Etter vasking med alkohol ble kapslene tørret. Kapslene ble anbragt i en tablett-disintegreringsprøver med simulert mavesaft. De svellet hurtig så snart som de var i kontakt med vann. Etter 30 minutter ble kapslene fjer-net fra forsøksapparatet og deres sprengningstrykk bestemt. Det bør være ca. 600 mm Hg.

Disse kapsler forblir intakte i maven, men sprenges like før de går inn i tolvfingertarmen.

Eksempel 2

Hver kapsel inneholder:

Kapslene, som var "00" gelatinkapsler, ble forseglet med en vandig oppløsning av gelatin. De ble så herdet og behandlet som i Eksempel 1.

Kapslene ble anbragt i en tablett-disintegreringsprøver med simulert mavesaft (pepsin utelatt). Kapslene svulmet temmelig hurtig og sprakk i løp-et av 15 til 20 minutter. Ved slutten av en time var bare belegget og flere

klumper av mykt residuum tilbake.

Kapslene springer nær maveporten og danner en meget viskøs opp-løsning som vil hjelpe til å føre innholdet av kapslen til området for et sår.

Eksempel 3

Hver kapsel inneholder:

I denne formulering reagerer vinsyren med natriumbicarbonat ved kontakt med mavesaft og frigjør carbondioxyd som holder kapselen oppblåst. Kapslen ble forseglet, herdet og behandlet videre som i Eksempel 1.

Eksempel 4

Hver kapsel inneholder:

Lactose, som er hurtig oppløselig i mavesaft, men hvis store molekyler ikke lett passerer igjennom den semi-permeable kapselvegg, opprettholder et høyt osmotisk trykk inne i kapslen. Det osmotiske trykk inne i kapslen holder denne oppblåst. Kapslen ble forseglet, herdet og behandlet videre som i Eksempel 1.

Eksempel 5 —

Hver kapsel inneholder:

"Modocoll E 1200" som er en høypolymer, danner en kolloidal sus-pensjon inne i kapslen og opprettholder stivheten av den oppsvulmede kapsel. Natriumklorid ble inkludert for å opprettholde det osmotiske trykk på be-gynnelsesstadiet og nedsette svellingen av "Modocoll"-bestanddelen slik at den kan vætes omhyggelig av mavesaften. Kapslen ble forseglet, herdet og behandlet videre som i Eksempel 1.

Eksempel 6

Hver kapsel inneholder:

Bestanddelene ble blandet og innkapslet i gelatinkapsler av størrelse "00". Kapslene ble forseglet med glycerinert gelatin og derpå herdet og behandlet som i Eksempel 1.

Eksempel 7

Hver kapsel inneholder:

Bestanddelene tørres alle i en ovn før anvendelse. Carbenoxolone-natriumet, som er meget hygroskopisk, tørres i vakuum ved 80°C. Kaliumkloridet og sitronsyren overføres til .fine pulvere. Kaliumkloridet, sitron-syrepulveret og "Modocoll"-blandes sammen og derpå tilsettes halvparten av lactosen gradvis (pulver i). Natriumbicarbonatet blandes med carbenoxolone-natriumet og tilsettes gradvis til en annen halvdel av lactosen (pulver II). Pulverene I og II blandes så sammen. Denne sluttbehandling innkapsles i størrelse "00" gelatinkapsler som så forsegles med glycerinert gelatin. Kapslene herdes så og behandles som i Eksempel 1.

Eksempel 8

Gelatinkapsel herdet med formaldehyd.

Kapselen, som var en størrelse "00" gelatinkapsel av passende lengde, ble fylt med 800 mg lactose og forseglet med en bånd gelatin. Den ble anbragt i en oppløsning av formaldehyd (50%) og alkohol (50%) i 30 minutter, derpå prøvet mot lekkasje i alkohol under vakuum og så vasket omhyggelig med alkohol og tørret.

Kapselen svellet langsomt i maven. Den oppsvulmede kapsel kan ikke normalt passere maveportåpningen og frigjør sitt innhold når det sprenges ved trykket av maveporten.

Eksempel 9

Kapsel inneholdende en vannoppløselig droge

Kapselen inneholder:

Kapselen, som er en størrelse "00" gelatinkapsel av passende lengde, forsegles med et gelatinbånd. Den anbringes i en oppløsning av formalin (50%) og alkohol (50%) i 30 minutter, prøves så mot lekkasje i alkohol under vakuum, vaskes omhyggelig med alkohol og tørres. Denne kapsel har lignende fysikalske egenskaper som produktet i Eksempel 8.

Eksempel 10

Kapsel inneholdende en vann- uoppløselig droge

Kapselen inneholder:

Kapselen, som er en størrelse "00" gelatinkapsel av passende lengde, forsegles med en vandig oppløsning av gelatin. Den anbringes i en oppløsning av formalin (50%) og alkohol (50%) i 30 minutter, den prøves så på lekkasje i alkohol under vakuum, vaskes omhyggelig med alkohol og tørres. Kapselen har lignende fysikalske egenskaper som produktet i Eksempel 8.

Eksempel 11

Kapsel inneholdende en gass- utviklende blanding

Kapselen inneholder:

Kapselen, som er en størrelse "00" gelatinkapsel av passende lengde, forsegles med et gelatinbånd. Den anbringes i en oppløsning av formalin (50%) og alkohol ( 50%) i 30 minutter, prøves så på lekkasje i alkohol under vakuum, vaskes omhyggelig med alkohol og tørres.

Denne kapsel sveller i løpet av 15 minutter etter innføring i maven, ■ Kapselen frigjør sitt innhold når den sprenges av trykket av maveporten.

Eksempel 12

Kapsel inneholdende et viskositetsdannende middel

Kapselen inneholder:

Kapselen, som er en størrelse "00" gelatinkapsel av passende lengde, forsegles med et gelatinbånd. Den anbringes i en oppløsning av formalin (50%) og alkohol (50%) i 30 minutter, prøves så på lekkasje i alkohol under vakuum, vaskes omhyggelig med alkohol og tørres.

Eksempel 13

Kapsel inneholdende en vannoppløselig droge

Kapselen inneholder:

Kapselen, som er en størrelsé "00" gelatinkapsel strukket til en lengde av ca. 27 mm, forsegles med et gelatinbånd. Den anbringes i en oppløs-ning av formalin (50%) og alkohol (50%) i 30 minutter, prøves så på lekkasje i alkohol under vakuum, vaskes omhyggelig med alkohol og tørres.

Doseringsenhetene beskrevet i ovenstående eksempler gir utmerket beskyttelse av deres innhold når de utsettes for atmosfæren. Skjønt inn-holdene ødelegges ved kontakt med fuktighet, synes de å være ganske stabile inne i kapslen som ble utsatt for atmosfæren i 3 måneder.

Eksempel 14

Overtrukket tablett

Blandingen av ovenstående bestanddeler ble presset i en tablettpresse til en tablett. Denne tablett ble så pressbelagt med gelatin, gelatinbelegget

forseglet hermetisk med en dampstråle og det forseglede belegg ble så gjort semi-permeabelt ved behandling med formaldehyd på den i eksempel 13 beskrevne måte.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en kapsel eller en overtrukket tablett til oral administrasjon inneholdende et farmasøytisk og/eller diagnostisk middel, og hvor et utspilingsmiddel, som enten er (a) et stoff eller en blanding som utvikler en gassart ved berøring med mavesaft, eller (b) et stoff som vil utøve et osmotisk trykk i en vandig oppløsning, eller en blanding av (a) og (b), innelukkes hermetisk i en film som er motstandsdyktig mot mavesaft,karakterisert vedat kapslen fremstilles av eller tabletten overtrekkes med en film som er semi-permeabel og fortrinnsvis består av gelatin og at utspilingsmidlet er tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å sikre at kapselen eller tabletten uten å briste vil svelle, når den kommer i berøring med mavesaft, til en slik størrelse at den sprenges mekanisk i området ved maveportens ringmuskel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den semipermeable film består av gelatin,karakterisert vedat filmen herdes eller behandles på en slik måte at den er motstandsdyktig mot, men permeabel overfor mavesaft.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat filmen behandles med en vandig oppløsning av formaldehyd og deretter vaskes med et oppløsningsmiddel eller nøytraliseres.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat filmen vaskes med ethanol eller industriell denaturert alkohol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat filmen behandles med en blanding av en vandig formaldehydoppløsning og et ikke-vandig organisk oppløsningsmiddel, som methanol, ethanol, industriell denaturert alkohol, isopropanol eller aceton.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat det rest-erende formaldehyd i filmen nøytraliseres med gassformig ammoniakk eller en oppløsning av ammoniakk eller et ammoniumsalt i et ikke-vandig eller vandig organisk medium.