NO118669B

NO118669B -

Info

Publication number: NO118669B
Application number: NO162507A
Authority: NO
Inventors: H Ruschig; W Meixner; H Alpermann
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-04-10
Filing date: 1966-04-06
Publication date: 1970-01-26
Also published as: AT263761B; IL25505A; CH534688A; AT260919B; DK121127B; BE679374A; SE316489B; ES325278A1; AT263760B; FR5539M; NL6604742A; BR6678492D0; CH547816A; GB1133850A; US3445473A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av antiflogistisk og antipyretisk virksomme aminotiofen-derivater.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av antiflogistisk og antipyretisk virksomme aminotiofen-derivater med formel I

resp. deres salter, hvori

n er et helt tall fra 1 til 5,

R hver betyr halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eventuelt i fenylkjernen med halogen, lavere alkyl eller Kfr. kl. 12p-l/01, 12p-3, 12p-6 lavere alkoksy substituert fenyl-(lavere alkoksy) eller cykloalkyl med 5-6 C-atomer, eller to naboplaserte substituenter kan sammen danne en tri-, tetra- eller pentametylenrest,

R-^ betyr en hydroksylgruppe, en primær aminogruppe eller

a) en lavere alkoksyrest, en lavere dialkylaminoalkoksy-rest eller en lavere alkylenimino-alkoksyrest med 4 til

5 ringkarbonatomer som kan være avbrudt med oksygen eller gruppen -Å-CH^eller

b) en lavere fenylalkoksyrest, og

Rr, og R^betyr hydrogen eller lavere alkyl,

og fremgangsmåten erkarakterisert vedat man enten

a) kondenserer et tioftnon med formel II

hvor R2og R^har den ovenfor angitte betydning, og R^foruten de for COR^angitte betydninger også kan være en cyangruppe, med en forbindelse med formel

til tilsvarende 3-amino-2,5-<iihydro-tiofen-derivat, dehydrogenerer produktet på i og for seg kjent måte og overfører en eventuelt i resten R^foreliggende cyangruppe på likeledes i og for seg kjent måte i en rest av den for COR^angitte betydning, eller

b) kondenserer et tiofenderivat med formel III

hvor R2, og R. har den ovenfor nevnte betydning, og som også kan være helt eller delvis hydrogenert, med en forbindelse med formel IV

hvori R og n har den ovenfor angitte betydning, og en av restene X og Y betyr en aminogruppe og den andre et halogenatom, eventuelt dehydrogenerer produktet og/eller overfører en eventuelt i resten R^ foreliggende cyangruppe i resten GOR-^, eller

c) deacylerer en forbindelse med formel V

som også kan være helt eller delvis hydrogenert, og hvori R, R^og R^

og R^har den angitte betydning, og R^betyr en organisk syrerest, dehydrogenerer eventuelt produktet og/eller overfører en eventuelt i resten R^foreliggende cyangruppe i resten -COR-^,

overfører eventuelt en i sluttproduktet tilstedeværende gruppe R^

i andre for R-^angitte betydninger og/eller overfører eventuelt de frie forbindelser med syrer eller baser i salter, eller salter til de frie forbindelser.

a) Som utgangsstoffer for varianten a) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kommer det f.eks. i betraktning følgende til den angitte

formel II tilsvarende tiofenoner:

4-cyan-tiofenon-(3), 2- eller 5-metyl-4-cyan-tiofenon-(3), 2,5-dimetyl-4-cyan-tiof enon-(3), 2- eller 5_e'tyl-4-cyan-tiof enon-(3), 2-etyl-5-metyl-4-cyan-tiofenon-(3), 2-metyl-5-etyl-4~cyan-tiofenon-(3), 5~propyl-4-cyan-tiofenon-(3), 2-metyl-5-butyl-4-cyan-tiofenon-(3), idet det i stedet for cyan også kan stå karboksyl- resp. karboksylat-resten, karbalkoksy., karbaralkoksy eller karbonamido, med lavmole-kylært alkyl- resp. alkylenrest i estergruppen.

Utgangsstoffene får man på i og for seg kjent måte ved omsetning av a,p-umettede karbonsyrer, -estere, -amider eller -nitriler med tioglykolsyreestere som eventuelt kan være alkylsubstituerte.

Som forbindelser med formel

som kommer på tale for kondensasjon med de angjeldende tiofenoner, kan eksempelvis følgende nevnes: 2- eller 3- eller 4_klor-, fluor-, brom-, jod-, metyl-, etyl-, propyl- eller butylanilin, 2,6-diklor-anilin, 2,6-, 2,4-»2,5-, 2,3-eller 3>4-dimetylanilin, 2,3,6-trimetylanilin, 2-metyl-3~etyl-, -propyl- eller -butylanilin, 2-klor-6-metyl-, etyl- eller propyl-anilin, 2,6-diklor-3-metyl-anilin, 2-, 3"eller 4-trifluormetylanilin, 2-metoksyanilin, 3>4_dimetoksyanilin, 2-metyl-6-metoksy-, -etoksy-, -propoksy- eller -butoksy-anilin, 2- eller 4-etoksy- eller benzyloksyanilin, 3_(P-fenyl-etoksy)-anilin, 2- eller 4-cyklopentyl-eller cykloheksyl-anilin, 2-metyl-4-cykloheksyl-anilin, 2,5-dimetoksy-eller dietoksy-4-klor-anilin, 1- eller 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-naftalin, 4- eller 5-amino-indan. Omsetningen av tiofenonet med formel II med anilinet med formel

kan foretas ved oppvarmning i nærvær eller fravær av et oppløsnings-middel, idet anvendelsen av en katalysator som benzol- eller toluol-sulfonsyre, alkali- eller jordalkaliioner eller en ioneutveksler er egnet. Som eventuelle oppløsningsmidler kan f.eks. benzol, klor-benzol, toluol,xylol, dimetylformamid eller dikloretan nevnes. Omsetningen kan også gjennomføres i nærvær av iseddik ved dampbadtem-peratur, idet et egentlig oppløsningsmiddel er unnværlig. Man får på denne måte de tilsvarende 2,5-dihydrotiofen-derivater. Disse kan ved vanlige dehydreringsforholdsregler, eksempelvis ved omsetning med et oksydasjonsmiddel som kloranil overføres i den til formel I tilsvarende tiofenderivat, som i stedet for karboksygruppen, også kan inneholde en i denne overførbar rest. Omdannelse av slike rester som cyan-, ester- eller amidgrupper i karboksylgruppen er kjent og tilsvarer vanlig praksis. b) Utgangsstoffene av formel III adskiller seg fra forbin delsene med formel II ved at de også kan være helt eller delvis mettet og i stedet for karbonyl-oksygenet inneholder klor, brom, jod eller arainogruppen. Som utgangskomponenter med formel IV kan det anvendes de ovenfor nevnte forbindelser med formel

eller slike stoffer som i stedet for NHg-gruppen inneholder klor,

brom eller jod.

Kondensasjonen av forbindelsene med formel III med halogen-benzol- resp. anilinderivater med formel IV er likeledes generelt kjent og gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av kobberholdige kata-lysatorer og av basiske reagenser, som vanligvis anvendes som halogen-hydrogenakseptorer, f.eks. alkali- eller jordalkali-karbonater eller -karboksylater eller tertiære organiske aminer som N,N-dimetylanilin.. Man kan arbeide i fravær eller nærvær av et indifferent oppløsnings-middel og anvender fortrinnsvis temperaturer mellom 100 og 250°C.

c) De som utgangsstoffer for fremgangsmåtevariant c) angjeldende forbindelser med formel V er en kombinasjon av de ovennevnte

komponenter III og IV og inneholder dessuten ved nitrogenatomet en organisk syrerest, fortrinnsvis resten av benzosyre, imidlertid kan det også komme i betraktning substituerte benzosyrer og alkansyrer. Slike N-benzoylderivater kan fåes på kjent måte og er for det meste godt krystalliserte produkter. Avacyleringen kan gjennomføres i surt eller alkalisk medium. Eventuelt tilstedeværende karboksylfunksjoner kan enten før, samtidig med eller etter avacyleringen overføres på kjent måte i karboksylgruppen, resp. i et tilsvarende salt. En fore-trukken fremgangsmåte består i at man oppvarmer N-acylforbindelsen med overskytende alkali-hydroksyd og alkohol som er fordelaktig for å oppnå en homogen reaksjonsblanding så lenge til kokning at ikke bare acylresten er avspaltet, men også karboksylfunksjonen foreligger som karboksylat-anion.

Reaksjonsproduktenes rensing foretas vanligvis ved omkrystallisering eller ved behandling med oppløsningsmidler, som i forhold til eventuelt tilstedeværende forurensninger eller biprodukter har en selektiv oppløsningsevne. Frie karbonsyrer kan man eventuelt også rense således at man oppløser dem i vandig alkali og ved frak-sjonert utfelling adskiller fra uønskede produkter.

For terapeutiske formål kommer det i betraktning såvel de frie syrer som også salter av syrene med uorganiske eller organiske baser, som f.eks. alkali- resp. jordalkali-hydroksyder, -karbonater-, bikarbonater, trimetylamin eller dimetylaminoetanol. Basiske estere kan også anvendes i form av deres salter med uorganiske eller organiske syrer, eksempelvis som halogenider, sulfater eller acetater. De for-arbeides eventuelt med andre virksomme stoffer og/eller galeniske hjelpestoffer til de vanlige tilberedninger som tabletter, dragéer, oppløsninger, suppositorier, salver, pulvere eller lignende. Estere og amider kan eventuelt anvendes for tilberedningene med forlengede virkningstider.

Fremgangsmåteproduktene utmerker seg ved gode antiflogis-tiske og antipyretiske egenskaper. Eksempelvis frembringer 3-(2',3'-dimetyl-anilino)-tiofenkarbonsyre-(4) i ødemprøver på rottepote ved oral applikasjon av 150 mg/kg en sterk antiflogistisk virkning, som er sammenlignbar med virkningen av I50 mg/kg fenylbutazon. Den anti-flogistiske virkninger kommer også tydelig til uttrykk ved UV-erytem-prøve på marsvin, hvor den nevnte forbindelse ifølge oppfinnelsen i en dosering på 12,5 mg/kg oralt i samme grad hemmer dannelsen av erytem som 12,5 mS fenylbutazon. Det kjente dimetylaminofenazon viser denne effekt først ved en dosering på I50 mg/kg. I forhold til de kjente forbindelser har 3-(2',3'-dimetyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4) dessuten en vesentlig fordel. Den har på kaniner en dosering på 10 mg/kg subkutant den samme febersenkende effekt som 25 mg/kg subkutant administrert dimetylaminofenazon, hvorimot fenylbutazon ved denne prøve med 100 mg/kg praktisk talt ikke viser noen antipyretisk virkning. Den akutte toksisitet av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er relativt liten og størrelsesordensmessig lik, imidlertid heller gunstigere enn toksisiteten av de nevnte sammenligningsstoffer som allerede i flere år har inntatt en topp-posisjon på det terapeutiske område.

I) Fremstilling av 4- cyan- tiofanon.

2l6 g akrylnitril og 430 g tioglykolsyremetylester blandes og inndryppes i en nytilberedet oppløsning av metanolisk Na-alkoholat, tilberedt av 132 g natrium i 1,44 1 metanol ved 20°C. Man oppvarmer oppløsningen i 1 time under tilbakeløp, avkjøler den og lar natten over natriumenolatet utkrystalliseres. Det frasugede salt oversiktes i skilletrakt med eter og surgjøres med 2-n svovelsyre. Etersjiktet adskilles, og den vandige fase utetres ennå to ganger, og de forenede eteroppløsninger inndampes etter tørkning med Na2S0^, residuum 300 g.

4-cyan-tiofanon-(3) omkrystalliseres fra benzol/isopropyleter. Utbytte 250 g, smp. 72°C.

Eksempel 1.

II. Fremstilling av 4- cyan- 2, 5- dihydro- tiofen.

a) 3_(3,-trifluormetyl-anilino )-4-cyan-2,5-dihydrotiof en.

86 g 4-cyan-tiofanon-(3), 120 g 3-trifluormetylanilin og

4 cm^ iseddik oppvarmes på dampbad i 3 timer. Det utkrystalliserte 3-(3'-trifluormetyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Utbytte l6l g, smp. 141°C.

På analog måte får man:

b) 3-(2',3'_dlmetylanilino)-4-cyan-2,5-dihydrotiofen, med smp. 132°C,

c) 3~(2',6'-dikloranilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen.

8l g 2,6-diklor-anilin og 63 g 4-cyan-tiofanon-(3) kokes

med 1 g p-toluolsulfosyre i 400 cm^ toluol i 4 timer på vannutskiller, hvorved ca. 8 cm^ vann adskilles. 200 cm^ toluol avdestilleres, reak-sjonsoppløsningen filtreres varmt med kull, det utkrystalliserte stoff suges fra etter avkjøling og tørkes. Utbytte 96 g, smp. 172°C.

På analog måte får man:

d) 3~(2'-klor-6'-metyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. l60°C,

e) 3~(2',6'-dimetyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen,

smp. 157°C,

f) 3~(4'-isopropyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen,

smp. 136°C,

g) 3~(4'-etoksy-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. 139°C, h) 3~(2',4',6<i>*rimetyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen,

smp. 172°C,

i) 3"(3'»4'-dimetyl-anilino)~4-cyan-2,5-dihydro-tiofen,

smp. 147°C,

j) 3-(2'-klor-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. 125°C, k) 3-(2'»4',6'-triklor-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. 136°C,

1) 3-(2',3'-diklor-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen,

smp. 143°C,

m) 3"(2'-klor-5'-metyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. ll8°C,

n) 3-(2',4',6'-triklor-5<*->metyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiof en, smp. 148°C,

o) 3-(2'-klor-3'-metyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. 141°C,

p) 3_(2',4'-diklor-3'-metyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiof en, smp. 154°C, ..<q>) 3_(2',6'-diklor-4'-etoksy-5'-metyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. 173°C,

r) 3"(2',6<*->diklor-4'-etoksy-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiof en, smp. l63°C,

s) 3-(2',4'-diklor-5'-metyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. 142°C,

t) 3-Z~5'»6<*>,7',8'-tetrahydro-naftyl-(l')-amino7-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen, smp. 122°C,

u) 3_(3'-metyl-6'-benzyloksy-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiof en, smp. 100°C,

v) 3_(4'-cykloheksyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiofen,

smp. l6l°C.

a) HL 3-( 3'- trifluormetyl- anilino)- 4- cyan- tiofen.

l6l g 3_(3'-trifluormetyl-anilino)-4-cyan-2,5-dihydro-tiof en kokes med 149 S kloranilin i 1,5 liter xylol i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Tetraklorhydrokinonet utkrystalliserer. Ut-fellingen suges fra og vaskes med eter. tXylol-eteroppløsningen vaskes med fortynnet natronlut, med Na-ditionitoppløsning og med vann. Opp-løsningen tørker man med Na2SO^. Etter avdestillering av oppløsnings-midlet krystalliserer man om residuet fra heksahydrobenzol. Utbytte 152 g, smp. 70°C.

På analog måte får man under anvendelse av de ifølge Ilb - Ils fremstilte forbindelser:

<b>) 3-(2<1>,3'-dimetyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 77°C,

c) 3-(2',6'-diklor-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 107°C,

d) 3-(2'-klor-6'-metyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 96°C,

e) 3-(2',6'-dimetyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 104°C,

f) 3-(4'-isopropyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 124°C,

g) 3-(4<*->etoksy-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 126°C,

h) 3-(2',4<»>,6'-trimetyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 114°C,

i) 3-(3',4'-dimetyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 78°0,

j) 3-(2'-klor-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 69°C,

k) 3-(2<*>,4',6'-triklor-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 135°c»

1) 3-(2<f>,3'-diklor-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. l62°C,

m) 3-(2'-klor-5'-metyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smP*H2°C,

n) 3-(2',4',6'-triklor-5'-metyl-anilino)-4-cyan-tiofen,

smp. 118°C,

o) 3-(2'-klor-3'-mfetyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 125°C,

p) 3-(2<f>,4'-diklor-3'-mfetyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 124°C, q) 3~(2',6'-diklor-4'-etoksy-5'-metyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 136°C,

r) 3-(2',6<*->diklor-4'-etoksy-anilino)-4-cyan-tipfen, smp. 113°C, s) 3-(2<f>,4<»->diklor-5'-metyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 157°C, t) 3-/~5'»6',7',8,-tetrahydro-naftyl-(l')-amino7-4-cyan-tidfen, smp. 143°C,

u) 3-(3'-mfetyl-6'-benzyloksy-anilino)-4-cyan-tiofen, (olje),

v) 3_(4'-cykloheksyl-anilino)-4-cyan-tiofen, smp. 102°C. 3-( 3*- trlfluormetyl- anilino)- tiofen- karbonsyre-( 4).

152 g 3-(3,-trifluormetyl-anilino)-4_cyan-tiofen oppløses

i 80 cm^ metanol og oppløsningen mettes med HCl-gasser ved 10°C. Reaksjonsproduktet krystalliserer langsomt ut. Etter tre dagers henstand oppløses kolbeinnholdet i 2 1 eddikester. Denne oppløsning vaskes med isvann fire ganger og tørkes over NagSO^; deretter avdestilleres oppløsningsmidlet. Som residuum blir det tilbake 193 g«

I en oppløsning av 213 S NaOH, 800 cm^ vann og 300 cm^ metanol kokes residuet i 4 timer under tilbakeløp. Metanolen avdestilleres i vannstrålevakuum, den vandige oppløsning fortynnes med 1 liter vann, klares over kull og surgjøres deretter med fortynnet saltsyre. Det utfelte produkt suges fra, vaskes med vann og tørkes. Utbyttet

av 3-(2-trifluormetyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4) utgjør 90 g,

smp. 174°c under spaltning. Etter to gangers omkrystallisering fra alkohol ligger smeltepunktet ved 178°C under spaltning.

På analog måte får man under anvendelse av tilsvarende cyantiofener b) 3~(2',3'-dimetyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4)1med smp. 142°C under spaltning.

Den samme forbindelse får man når man oppvarmer 3-(2,,3,_ dimetyl-anilino)-4-cyan-tiofen med vandig metanolisk kalilut i lukket kar så lenge ved 120°C inntil en prøve av reaksjonsblanding ved for-tynning med vann praktisk talt gir en klar oppløsning, og den frie karbonsyre isoleres på ovennevnte måte. c) 3_(2'^'-diklor-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), smp. 194°C (spaltning), d) 3-(2'-klor-6'-metyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 49$, smp. 177°C (spaltning), e) 3~(2',6'-dimetyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 47$, smp. l69°C (spaltning), f) 3_(4'-isopropyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 55%, smp. 159°C (spaltning), g) 3-(4,-et°ksy-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 54$>smp. 149°C (spaltning), h) 3-(2<T>,4',6'-trimetyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 58$, smp. 177°C (spaltning), ,<*>

i) 3_(3',4<*->dimetyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 62%, smp. 151°C (spaltning),

j) 3~(2'-klor-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 68$, smp. 198°C (spaltning),

k) 3-(2',4',6<*->triklor-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4),

utbytte 45%, smp. 224°C (spaltning),

1) 3~(2',3'-diklor-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4)>utbytte 68$, smp. 264°C (spaltning), m) 3_(2'-klor-5'-metyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 61$, smp. l65°C (spaltning), n) 3_(2<*>,4',6<»->triklor-5<*->metyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 49$, smp. 223°C (spaltning), o) 3_(2'-klor-3<*->metyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 51$, smp. l84°C (spaltning), p) 3_(2',4'-diklor-3'-metyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 56$, smp. 246°C (spaltning), q) 3~(2',6'-diklor-4'-Btoksy-5'-metyl-anilino)-tiofen-karbonsyre- (4), utbytte 52$, smp. 225°C (spaltning), r) 3~(2',6,-diklor-4'-etoksy-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 49$, smp. 225°C (spaltning), s) 3"(2<*>,4'-diklor-5'-metyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 42$, smp. 264°C (spaltning), t) 3-(5' i6* ,7' ^'-tetrahydro-naftyl-d* )-amino )-tiof en-karbonsyre- (4), utbytte 32$, smp. 139°C (spaltning), u) 3"(3'-metyl-6'-benzyloksy-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4), utbytte 46$, smp. 173°C (spaltning), v) 3-(4'-cykloheksyl-anilino)-tiofen-karbonsyre-(4)>60 g'3~(4'-cykloheksyl-anilino)-4-cyan-tiofen ble oppvarmet med 400 cm^ etanol og 300 cm^ 20%-ig natronlut i 3 timer til kokning. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen surgjort med saltsyre, idet karbonsyren ble dannet i krystallinsk form. Produktet ble isolert på vanlig måte og omkrystallisert fra etanol. Utbytte 78$, smp.

l8l°C (spaltning).

Eksempel 2.

3- ( 2'. 6'- diklor- anilino)- tiofen- 4- karbonsyreetylester.

31,1 g 3-(2',6'-dikloranilino)-tiofen-4-karbonsyre-Na-salt

i 300 cm^ dimetylformamid oppvarmes med 30 g etyljodid i 2 timer linder tilbakeløp. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum og residuet opptas i vann og kloroform. Kloroformfasen adskilles, vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres produktet fra etanol. Utbytte 23 g, smp. 68°C.

Eksempel 3»

3-(2',6'-diklor-anilino)-tiofen-4-karbonsyre-(p-dietyl-amino-etyl-ester)- hydroklorid.

31,1 g 3~(2',6'-diklor-anilino)-tiofen-4-karbonsyre-Na-

salt og 300 cm^ toluol oppvarmes under omrøring til kokning og 16 g dietylaminoetylklorid i 40 cm^ toluol tildryppes. Deretter videre-oppvarmes det ennå i 3 timer. Etter avkjøling vaskes toluoloppløs-ningen med vann. Ved rysting av toluolfasen med fortynnet saltsyre krystalliserer esterens hydroklorid som suges fra, vaskes med alkohol og tørkes. Utbytte 27 g, smp. 198°C (fra etanol).

På analog måte får man under anvendelse av p-piperidino-etylklorid 3_(2',6'-diklor-anilino)-tiofen-4-karbonsyre-(p-piperidino-etylester)-hydroklorid, smp. 248°C, og under anvendelse av p-dietylaminoetylklorid og 3~(2'-klor-anilino)-tiofen-4-karbonsyre-Na-salt får man 3-(2'-klor-anilino)-tiofen-4-karbonsyre-(p-dietylaminoetylester)-hydroklorid, smp. 154°C

På analog måte får man under anvendelse av |3-morfolino-etylklorid 3~(2',6'-diklor-anilino)-tiofen-4-karbonsyre-(p-morfolino-etylester), hydrokloridets smp. 220°C, under anvendelse av N-metyl-piperazino-etylklorid får man 3- (2' ,6' -diklor-anilino )-tiof en-karbonsyre- (p-N-metylpiperazino-etylester), hydrokloridets smeltepunkt 250°C under spaltning, under anvendelse av benzylklorid i dimetylformamid ved 140°C får man 3-(2',6'-dikloranilino)-tiofen-4-karbonsyre-benzylester, smp. 238-240°C ved 0,1 mm Hg.

Eksempel 4.

3-( 2'- klor- 3'- metyl- anilino)- tiofen- 4- karbonsyre- amid.

En oppløsning av 140 g 3"(2'-klor-3'-metyl-anilino)-4-cyantiofen i 100 cm^ metanol mettes ved 5 til 10°C med hydrogenklorid. Etter tre dagers henstand oppløses kolbeinnholdet i eddikester. Opp-løsningen vaskes flere ganger med isvann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Man får 114 g amid med smp. 133°C (fra isopropyleter). Eksempel 5. I. 2- metyl- 3- ( 2'. 6' - diklor- anilino)- 4- karbometoksy- 2. 5- dihydrotiofen. 109 g 2-metyl-4-karbometoksy-tiofanon-(3), 111 g 2,6-diklor-anilin og 3 g p-toluolsulfosyre oppløses i 400 cm^ toluol og oppvarmes under utskillelse av reaksjonsvann til kokning. Reaksjonsoppløsningen filtreres, oppløsningsmidlet avdestilleres i vannstrålevakuum og residuet omkrystalliseres fra isopropyleter. Utbytte 47$»smp. 134°C« II. 2- metyl- 3-( 2'. 6'- diklor- anilino)- 4- karbometoksy- tiofen. 38 g 2-metyl-3-(2',6'-diklor-anilino)-4-karbometoksy-2,5-dihydro-tiofen og 30 g kloranil oppvarmes i 200 crn-^ toluol 4 timer til kokning. Det utskilte tetraklor-hydrochinon suges fra og vaskes med toluol. Toluoloppløsningen vaskes med fortynnet natronlut og med Na-ditionit-oppløsning, tørkes med Na2S0^og inndampes i vannstråle-■\akuum. Residuet omkrystalliseres fra alkohol under anvendelse av kull. Utbytte 67$, smp. 85°C.

III. 2- metyl- 3-( 2'. 6'- diklor- anilino)- tiofen- karbonsyre-( 4).

19 g 2-metyl-3-(2<*>,6'-diklor-anilino)-4-karbometoksy-tiofen oppvarmes med 200 cm^ etanol og 200 cm^ 10$-ig natronlut i 3° min.

til kokning. Den med kull filtrerte oppløsning surgjøres med fortynnet saltsyre, idet karbonsyren krystalliserer, frasuges og omkrystalliseres fra iseddik. Utbytte 68$, smp. 247°c under spaltning. Eksempel 6.

3-( 2'. 6'- diklor- anilino)- tiofen- karbonsyre-( 4).

3i2 g N-benzoyl-3-(2* ,6.'-diklor.-anilino )-4-karbetoksy-tiofen med smp. ll8°C oppvarmes med en blanding av 25 cm^ etanol og 12 crn-^ 40$-ig natronlut i 3 timer i lukket kar under nitrogen, idet man etterhvert lar temperaturen stige fra 90° til 130°C. Deretter avdestilleres alkoholen, den alkaliske oppløsning fortynnes med vann, filtreres med kull og surgjøres med saltsyre. Det utfelte produkt behandles etter tørkning med petroleter og omkrystalliseres flere ganger fra etanol. Utbytte 0,7 g, smp. 192 - 194°C under spaltning.

Eksempel 7.

3-( 2'. 3'- dimetyl- anilino)- tiofen- karbonsyre-( 4).

4>1 g 3-Drom-tiofen-karbonsyre-(4) og 2,8 g kaliumkarbonat omrøres i 50 cm^ isoamylalkohol i 20 minutter ved 100°C. Deretter til-setter man 0,1 g kobberpulver og 2,5 g 2,3-dimetylanilin, oppvarmer i 2 timer og avdestillerer oppløsningsmidlet. Residuet opptas i fortynnet kaliumkarbonatoppløsning, oppløsningen behandles med kull,

filtreres og surgjøres. Det således dannede produkt omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 1,2 g, smp. 140-142°C.

I følgende tabell er det oppført ytterligere forbindelser med deres farmakologiske egenskaper.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av antiflogistisk og anti pyretisk virksomme aminotiofen-derivater med formel I

resp. deres salter, hvori n er et helt tall fra 1 til 5, R hver betyr halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eventuelt i fenylkjernen med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert fenyl-(lavere alkoksy) eller cykloalkyl med 5-6 C-atomer, eller to naboplaserte substituenter kan sammen danne en tri-, tetra-, eller pentametylenrest, R-^ betyr en hydroksylgruppe, en primær aminogruppe eller a) en lavere alkoksyrest, en lavere dialkylaminoalkoksy-rest eller en lavere alkyleniminoalkoksyrest med 4 til 5 ringkarbonatomer som kan være avbrudt med oksygen eller gruppen =N-CHo eller b) en lavere fenylalkoksyrest, og R^ og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at man entena) kondenserer et tiofanon med formel II

hvor R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning,og R^ foruten de for COR-^ angitte betydninger også kan være en cyangruppe, med en forbindelse med formel

til tilsvarende 3-amino-2,5-dihydro-tiofen-derivat, dehydrogenerer produktet på i og for seg kjent måte og overfører en eventuelt i resten R^ foreliggende cyangruppe på likeledes i og for seg kjent måte i en rest av den for COR-^ angitte betydning, eller b) kondenserer et tiofenderivat med formel III

hvor R2 , Ro og R^ nar den ovenfor nevnte betydning, og som også kan være helt eller delvis hydrogenert, med en forbindelse med formel IV

hvori R og n har den ovenfor angitte betydning, og en av restene I og Y betyr en aminogruppe og den andre et halogenatom, eventuelt dehydrogenerer produktet og/eller overfører en eventuelt i resten R^ foreliggende cyangruppe i resten COR-j_, ellerc) deacylerer en forbindelse med formel V

som også kan være helt eller delvis hydrogenert,og hvori R, R2 , R^ og R^ har den angitte betydning, og R^ betyr en organisk syrerest, dehydrogenerer eventuelt produktet og/eller overfører en eventuelt i resten R^ foreliggende cyangruppe i resten -COR-^ , overfører eventuelt en i sluttproduktet tilstedeværende gruppe R-^ i andre for R^ angitte betydninger og/eller overfører eventuelt de frie forbindelser med syrer eller baser i salter, eller salter til de frie forbindelser.