NO118317B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO118317B NO118317B NO15800965A NO15800965A NO118317B NO 118317 B NO118317 B NO 118317B NO 15800965 A NO15800965 A NO 15800965A NO 15800965 A NO15800965 A NO 15800965A NO 118317 B NO118317 B NO 118317B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- ether
- mixture
- alkyl
- water
- Prior art date
Links
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 4
- ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N norethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical group 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N oct-1-yne Chemical compound CCCCCCC#C UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
- B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
- B65D47/20—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge
- B65D47/2018—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge comprising a valve or like element which is opened or closed by deformation of the container or closure
- B65D47/2031—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge comprising a valve or like element which is opened or closed by deformation of the container or closure the element being formed by a slit, narrow opening or constrictable spout, the size of the outlet passage being able to be varied by increasing or decreasing the pressure
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D35/00—Pliable tubular containers adapted to be permanently or temporarily deformed to expel contents, e.g. collapsible tubes for toothpaste or other plastic or semi-liquid material; Holders therefor
- B65D35/44—Closures
- B65D35/46—Closures with valves
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
- B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
- B65D47/20—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge
- B65D47/2018—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge comprising a valve or like element which is opened or closed by deformation of the container or closure
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
- B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
- B65D47/20—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge
- B65D47/2018—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge comprising a valve or like element which is opened or closed by deformation of the container or closure
- B65D47/2056—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge comprising a valve or like element which is opened or closed by deformation of the container or closure lift valve type
- B65D47/2062—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge comprising a valve or like element which is opened or closed by deformation of the container or closure lift valve type in which the deformation raises or lowers the valve stem
- B65D47/2075—Closures with discharging devices other than pumps comprising hand-operated members for controlling discharge comprising a valve or like element which is opened or closed by deformation of the container or closure lift valve type in which the deformation raises or lowers the valve stem in which the stem is raised by the pressure of the contents and thereby opening the valve
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Closures For Containers (AREA)
- Check Valves (AREA)
- Tubes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av 17"-alkylderivater av 19-nortestosteron.
Foreliggende oppfinnelse angår frem-stillingen av en hittil ukjent gruppe av
blodtrykksenkende og anaboliske midler
med liten androgen aktivitet, nemlig 19-nortestosteronderivater, som i 17a-stillingen er substituert med et lavere alkylra-dikal, som inneholder 2—8 kullstoffatomer.
De her omhandlede forbindelser kan
gjengis av den almene strukturformel
hvor R er en lavere alkylgruppe med 2—8
kullstoffatomer, f. eks. en etylgruppe eller
en like eller forgrenet propyl-, butyl-, pen-tyl-, heksyl-, heptyl- eller oktylgruppe.
De her omhandlede forbindelser er
verdifulle anaboliske midler, dvs. de frem-mer kvelstoffretensjonen. De har denne
virkning ved en dosering som bare medfø-rer en meget liten grad av androgen aktivitet. Det er vel kjent at testosteronpropio-nat er et virksomt anabolisk middel, men
denne forbindelses kliniske nytte til dette
formål er sterkt begrenset, fordi de andro-gene virkninger er uønsket hos mange pa-sienter. Ved anvendelse av de her omhandlede forbindelser er de virksomme anaboliske doser så små at langvarig inngift
praktisk talt ikke har uønskede bivirknin-ger.
Et annet viktig anvendelsesområde for
disse forbindelser skyldes deres virkning
mot forhøyet blodtrykk, som ikke finnes
hos 19-nortestosteron eller dettes 17-me-tylderivat. De her omhandlede forbindelser er særlig virksomme til overvinning av den blodtrykkforhøyelse som tilveiebringes av binyrebarkhormonet desoksy-corticos-teron.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de omhandlede forbindelser ved at en 3-okso-17a-alkyl-5(10)-østren-17-ol, i hvilken alkylgruppen har 2—8 kullstoffatomer, isomeriseres til en 17-alkyl-19-nortestosteron. Isomeriseringen kan tilveiebringes under innflytelse av et basisk middel, f. eks. na-triumhydroksyd i vandig metanol, eller et surt middel, såsom saltsyre eller p-toluen-sulfonsyre i vandig metanol, hvorved dob-beltbindingen vandrer fra 5—10-stillingen til 4—5-stillingen, hvorved der fåes en forbindelse av den ønskede konfigurasjon.
En 3-okso-17a-alkyl-5(10)-østren-17-ol fremstilles hensiktsmessig ved en reak-sjonsrekke, som omfatter etynylering med acetylen av en lavere alkyleter av østron. katalytisk hydrering av 17-etynylgruppen til en 17-etylgruppe og en reduksjon av Birch-typen av den dannede 17a-alkyl-østradiol-3-monoalkyleter med litium og ammoniakk, fulgt av en måteholden sur hydrolyse. Ved en hensiktsmessig forand-ring av denne fremgangsmåte underkastes det produkt som fåes ved Birch-reduksjo-nen: en 17a-alkyl-3-alkoksy-2,5(10)-øst-radien-17-ol, en kraftigere sur hydrolyse, hvorved enoleter-resten i 3-stillingen opp-spaltes, den dannede 3-enol-forbindelse ke-toniseres, og 5—10-dobbeltbindingen flyt-tes til konjugert stilling i forhold til 3-ke-ton-gruppen i én operasjon i samme reak-sjonsbeholder, uten at det er nødvendig å isolere den som mellomprodukt dannede 3-okso-17a-alkyl-5 (10) -østren-17-ol. Det vil være klart at den direkte omdannelse av 17cc-alkyl-3-alkoksy-2,5 (10) -østradien-17-ol til en 17-alkyl-19-nortestosteron må foregå gjennom isomeriseringen av en 3-okso-17a-alkyl-5(10)-østren-17-ol til en 17-alkyl-19-nortestosteron. Ved den direkte omdannelse av den homoannulære ukon-jugerte dien-17a-alkyl-3-alkoksy-2,5(10)-østradien-17-ol opptrer 3-okso-17cx-alkyl-5(10)-østren-17-ol i reaksjonsblandingen som et uisolert mellomprodukt som isomeriseres til 17-alkyl-19-nortestosteron. På liknende måte kan 3-okso-17a-alkyl-5(10)-østren-17-olen foreligge som et uisolert mellomprodukt ved omdannelse av en 17n-alkyl-3-alkoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol
til en 17-alkyl-19-nortestosteron.
Forbindelser av den her omhandlede art med særlig god aktivitet som ovenfor omtalt, og som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelse er sådanne, i hvilke alkylgruppen er en etylgruppe. Også forbindelser i hvilke alkylgruppen er en propylgruppe, er særlig vel egnet.
Isomeriseringen gjennomføres ifølge oppfinnelsen fortrinsvis ved hjelp av en mineralsyre.
Ved en særlig egnet utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen går der ut fra 17a-etyl-3-metoksy-2,5(10)-øst-radien-17-ol, og 3-okso-17a-etyl-5(10)-østren-17-olen foreligger da som et uisolert mellomprodukt som isomeriseres til 17-etyl-19-nortestosteron ved behandling med mineralsyre.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere forklart i nedenstående ut-førelseseksempler. I disse eksempler betyr deler vektsdeler.
Eksempel 1.
Til en omrørt blanding av 8,5 deler magnesium i 140 deler eter settes der 5 deler allylbromid i 15 deler eter. I løpet av 45 minutter tilsettes det derpå en blanding av 20 deler av metyleteren av østron og 95 deler allylbromid i 630 deler eter. Etter 3 timers koking under tilbakeløpskjøling av-kjøles blandingen til 0° C, hvorpå den gjentatte ganger vaskes med 10 pst.'s am-moniumkloridoppløsning og dernest med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten opptas i eter. Eteroppløsningen konsentreres delvis og fortynnes med petroleter. Det således dannede krystallinske 17a-allyl-3-metoksy-1,3,5(10)-estratrien-17-ol smelter ved ca. 91—91,5° C.
En blanding av 11,5 deler 17«-allyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol, 3 deler
trekull, som inneholder 5 pst. palladium, og 160 deler etanol hydreres, inntil der er absorbert en mol vannstoff. Dernest filtreres blandingen under anvendelse av et filterhjelpestoff, og filtratet inndampes under vakuum. Resten omkrystalliseres fra en blanding av eter og metanol, hvorved det fåes 17a-propyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol, som smelter ved ca. 93— 94° C.
Til en omrørt blanding av 6 deler 17a-propyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol i 500 deler ammoniakk og 140 deler eter settes 7 deler litium i løpet av 20 min. Blandingen omrøres i 30 minutter, hvoretter det dråpevis i løpet av en time tilsettes 46 deler etanol. Omrøringen fortsettes, inntil all ammoniakk er forsvunnet. Derpå tilsettes der vann, og eterlaget skilles fra, vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes. Krystallisasjonen fra en blanding av eter i metanol gir 17a-propyl-3-metok-sy-2,5(10)-østradien-17-ol, som smelter ved ca. 150—152° C.
En blanding av 18 deler 17a-propyl-3-metoksy-2,5(10)-østradien-17-ol, 320 deler metanol, 80 deler vann og 18 deler konsentrert saltsyre kokes under tilbakeløpskjø-ling i 5 minutter, hvorpå den stilles 15 minutter i varmt vann. Det tilsettes så meget varmt vann at blandingen blir uklar. Ved henstand utfelles 17-propyl-19-nortestosteron, som etter krystallisasjon fra en blanding av aceton og petroleter smelter ved 120—122° C.
Eksempel 2.
Til en omrørt suspensjon av 16,5 deler av metyleteren av østron i 300 deler eter settes det en oppløsning av butyllitium fremstilt av 115 deler 1-brombutan og 6,7 deler litium i 600 deler eter. Omrøringen fortsettes i en time, hvoretter blandingen spaltes med metanol og fortynnet svovel-syre samt ekstraheres med eter. Den fremkomne ekstrakt vaskes med mettet natri-umkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes under kvelstoff. Resten krystalliseres av metanol og vann og anbringes derpå i ben-zenoppløsning på en kromatograferings-søyle, som inneholder 1000 deler alumini-umoksyd. Søylen vaskes med 1800 deler av en 10 pst.'s oppløsning av petroleter i benzen og elueres derpå med 9000 deler av en 10 pst.'s oppløsning av petroleter i benzen. Det fremkomne eluat inndampes, og resten omkrystalliseres av vandig metanol, hvorved der fåes 3-metoksy-17a-butyl-l,3,5(10)-østratrien-17(3-ol.
Til en oppløsning av 37,2 deler av denne forbindelse i 500 deler eter og 500 deler flytende ammoniakk settes det 3,5 deler korte stykker litiumtråd under omrøring. Den mørkeblå oppløsning omrøres i 10 minutter, hvoretter der i løpet av 15 minutter dråpevis tilsettes 32 deler metanol til avfarging av oppløsningen. Dernest tilsettes det langsomt ytterligere 56 deler metanol, og når det meste av ammoniakken er fordampet, tilsettes det 1100 deler eter og 700 deler vann under omrøring. Det or-ganiske lag skilles fra, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Til den oljeaktige rest settes det 1110 deler metanol og 500 deler vann, hvorpå blandingen oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling. Dernest tilsettes det 240 deler konsentrert saltsyre, og ko-kingen under tilbakeløpskjøling fortsettes i 6 minutter. Dernest ekstraheres blandingen med eter. Eteroppløsningen vaskes med en mettet oppløsning av natriumklo-rid, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under vakuum. Resten anbringes i benzen på en kromatografisk søyle, som inneholder 350 deler silikagel. Søylen vaskes med 500 deler benzen og derpå med 3000 deler av en 10 pst.'s oppløsning av etylacetat i benzen. Eluering med 2000 deler av en 20 pst.'s oppløsning av etylacetat i benzen, konsentrering av eluatet og krystallisasjon fra vandig metanol gir 17-butyl-19-nortestosteron, som smelter ved ca. 127—128° C.
Eksempel 3.
Når det ved den i det foregående eksempel beskrevne fremgangsmåte isteden-for 1-brombutan anvendes en ekvivalent mengde 1-bromoktan, fåes det 17-oktyl-19-nortestosteron. Denne forbindelses in-frarøde absorbsjonsspektrum viser maksi-ma ved 2,8 og 6,05|i. Det ultrafiolette absorbsjonsspektrum viser et maksimum ved 240,5 mii med en molekylær ekstinksjons-koeffisient på 17.000.
Eksempel 4.
En blanding av 10 deler 17«-etynyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol, 2,5 deler av en katalysator, bestående av trekull med 5 pst. palladium, og 50 deler dioksan rystes i berøring med en vannstoffatmosfære, inntil det er brukt 2 molekvivalenter vannstoff. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og den etter filtratets konsentrering tilbakeværende rest renses ved omkrystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter. På denne måte fåes det 17a-etyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol som smelter ved ca. 88—89° C.
En oppløsning av 50 deler av 17«-etyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol i 710 deler eter fortynnes med 2500 deler flytende ammoniakk. Ved de følgende operasjoner, inntil reaksjonsblandingen fortynnes med vann, omrøres den hele tiden, og den holdes på et tilnærmelsesvis konstant volum ved tilsetning av i alt 2100 deler eter i porsjoner til erstatning for den ammoniakk som kontinuerlig forsvinner ved fordampning.
Oppløsningen av 17a-etyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol i eter og flytende ammoniakk behandles i et tidsrom på 35 minutter ved tilsetning av ialt 35 deler litium i små porsjoner.
Etter ennå en time tilsettes det i lø-pet av 3 timer 240 deler etanol i små porsjoner, og omrøringen fortsettes i adskillige timer. Det tilsettes 1000 deler vann, og den eteriske fase vaskes med adskillige porsjoner vann, hvorpå den tørkes og konsentreres. Den rest som fåes ved inndam-ning av den eteriske oppløsning, omrøres med en blanding av 200 deler metanol og 1 del pyridin, og den fremkomne suspensjon avkjøles i flere timer. Det krystallinske produkt samles på et filter og vaskes med 120 deler kold metanol. Den fremkomne forbindelse er 17a-etyl-3-metoksy-2,5(10)-østradien-17-ol, som smelter ved ca. 127—128° C.
En blanding av 1,25 deler 17a-etyl-3-metoksy-2,5(10)-østradien-17-ol, 24 deler metanol og 4 deler eddiksyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 minutter. Det tilsettes 150 deler vann, og blandingen ned-kjøles i flere timer. Det utfelte produkt samles på et filter og tørkes. Ved omkrystallisasjon fra en blanding av aceton og petroleter fåes det 17a-etyl-3-okso-5(10)-østren-17-ol, som smelter ved ca. 134— 136° C.
En blanding av 10 deler 17a-etyl-3-okso-5(10)-østren-17-ol, 160 deler metanol, 20 deler vann og 7 deler konsentrert saltsyre omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur, hvorpå den avkjøles og henstilles ved 0° C i 2 timer. Blandingen filtreres ved en liten mengde uoppløselig materi-ale, og filtratet fortynnes under konstant omrøring med 500 deler vann. Dernest av-kjøles blandingen til ca. 0—5° C, hvorpå den filtreres. Det krystallinske produkt kan renses ved omkrystallisasjon fra vandig metanol eller fra en blanding av aceton og petroleter. På denne måte fåes det 17-etyl-19-nortestosteron, som smelter ved ca. 140—141° C.
Eksempel 5.
En blanding av 36 deler 17a-etyl-3-metoksy-2,5(10)-østradien-17-ol, 475 deler metanol, 70 deler vann og 25 deler konsentrert saltsyre omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, hvorpå den henstilles ved 0— 10° C i ca. 2 timer. Blandingen filtreres fra en liten mengde uoppløselig mate-riale, og filtratet fortynnes under konstant omrøring med 2000 deler vann. Dernest av-kjøles blandingen til ca. 0—5° C, og det krystallinske produkt samles på et filter. Omkrystallisasjon fra vandig metanol eller fra en blanding av aceton og petroleter gir rent 17-etyl-19-nortestosteron, som smelter ved ca. 140—141° C.
På samme måte gir 17a-etyl-3-etoksy-2,5(10)-østradien-17-ol (fremstilt ved etynylering av østron-etyl-eter fulgt av hydrering av etynylgruppen og reduksjon av det dannede produkt med litium og ommo-niakk) 17-etyl-19-nortestosteron ved behandling med mineralsyre som ovenfor beskrevet.
Eksempel 6.
7,8 deler kalium, vasket med toluol, tertiær amylalkohol og eter, settes til 125 deler tertiær amylalkohol, og den omrørte reaksjonsblanding oppvarmes under til-bakeløpskjøling i en kvelstof f atmosfære i 2 timer. Dernest avkjøles det til ca. 0° C og det tilsettes en oppløsning av 24 deler 1- oktyn i 90 deler eter. Etter omrøring av blandingen i ennå 1 time tilsettes det hurtig en suspensjon av 5,7 deler østron-me-tyleter i eter. Reaksjonsblandingen omrø-res i en kvelstoffatmosfære ved ca. 0° C i ennå 5 timer, hvoretter den får lov til å anta værelsestemperatur, og den omrøres ytterligere i 16 timer. Det avkjøles på ny til 0° C, og produktet blandes godt med en oppløsning av 15 deler ammoniumklorid i 150 deler vann. Den eteriske fase skilles fra, vaskes med adskillige porsjoner am-moniumkloridoppløsning og med vann, tørkes og konsentreres til en brun rest-olje. En blanding av 4 deler av dette rå-produkt som overveiende er 17«-oktynyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol, 1 del 5 pst.'s palladium på trekull som katalysator og 75 deler dioksan, rystes i berøring med en vannstoffatmosfære, inntil vann-stoffabsorbsjonen, som i begynnelsen er meget hurtig, er blitt meget langsom. På dette tidspunkt vil det være forbrukt opp til tilnærmelsesvis 2 molekvivalenter vannstoff. Katalysatoren fjernes ved filtrering,
og den rest som er tilbake etter konsentrering av filtratet, renses ved kromatografisk fraksjonering på en silikagelsøyle eller ved omkrystallisasjon fra metanol. På denne måte fåes det 17a-oktyl-3-metok-sy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol, som smelter ved ca. 80—81° C.
En oppløsning av 2,5 deler 17a-oktyl-3-metoksy-l,3,5(10)-østratrien-17-ol i 70 deler eter fortynnes med 205 deler flytende ammoniakk. Denne omrørte oppløsning behandles i et tidsrom på 30 minutter ved tilsetning av i alt 2,5 deler litium i små porsjoner. Etter ennå 1 time tilsettes det i løpet av 3 timer 20 deler etanol i små porsjoner, og omrøringen fortsettes i flere timer. Under de forutgående operasjoner er ytterligere 70 deler eter gradvis blitt til-satt til erstatning for noe av ammoniakken, som er gått tapt ved fordampning. Det tilsettes 80 deler vann, og den eteriske fase vaskes med flere porsjoner vann, hvoretter den tørkes og konsentreres. Den ved inndampning av den eteriske oppløsning fremkomne rest vaskes med et lite volum kold metanol, som inneholder ca. 1 pst. py~ ridin, hvorpå det renses ved omkrystallisasjon fra en blanding av eter og metanol. På denne måte fåes det 17a-oktyl-3-me-toksy-2,5(10)-østradien-17-ol, som smelter ved ca. 50—55° C. En blanding av 1,1 del av denne forbindelse, 24 deler metanol, 6 deler vann og 1,2 deler konsentrert saltsyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, avkjøles og fortynnes med flere ganger sitt volum vann. Rensing av det utfelte produkt ved krystallisasjon fra vandig metanol gir 17-oktyl-19-nortestosteron, som smelter ved ca. 120— 122° C.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 17a-alkylderivater av 19-nortestosteron med blodtrykksenkende og anabolisk virkning og med liten androgen aktivitet, karakterisert ved at en 3-okso-17a-alkyl-5(10)-østren-17-ol, i hvilken alkylgruppen har 2—8 kullstoffatomer, isomeriseres til en 17a-alkyl-19-nortestosteron, fortrinsvis ved hjelp av en mineralsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand karakterisert ved at alkylgruppen er en etylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at alkylgruppen er en propylgruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1957364A GB1107403A (en) | 1964-05-11 | 1964-05-11 | Plastic tubes for dispensing pastey or liquid substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO118317B true NO118317B (no) | 1969-12-08 |
Family
ID=10131626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO15800965A NO118317B (no) | 1964-05-11 | 1965-05-08 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE663679A (no) |
| CH (1) | CH416451A (no) |
| DE (1) | DE1297536B (no) |
| DK (1) | DK113413B (no) |
| GB (1) | GB1107403A (no) |
| LU (1) | LU48573A1 (no) |
| NL (1) | NL6505978A (no) |
| NO (1) | NO118317B (no) |
| SE (1) | SE326133B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59406908D1 (de) * | 1993-05-14 | 1998-10-22 | Ernst Wolff | Behälter für flüssigen oder pastenförmigen Inhalt |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1296884A (en) * | 1918-10-07 | 1919-03-11 | Edward J Volk | Collapsible tube. |
| US1739922A (en) * | 1927-03-18 | 1929-12-17 | Arthur E Smith | Tube closure |
| US1716802A (en) * | 1928-03-19 | 1929-06-11 | Harold C Stevenson | Closure for collapsible tubes |
| GB334314A (en) * | 1929-07-01 | 1930-09-04 | John Henry Brown | Improvements in or relating to spreaders for collapsible or other containers |
| US2834520A (en) * | 1956-06-15 | 1958-05-13 | Nyden Robert | Spouts for containers |
| DE1766972U (de) * | 1957-10-01 | 1958-05-14 | Rudolf Braun | Verschluss fuer alle tuben die eine breiige masse enthalten. |
| AT212769B (de) * | 1958-10-03 | 1961-01-10 | Unilever Nv | Tubenverschluß |
| GB868182A (en) * | 1958-10-13 | 1961-05-17 | Land W H | Improvements in or relating to tube like containers for food and a variety of other substances |
| FR1354498A (fr) * | 1962-04-10 | 1964-03-06 | County Lab Ltd | Perfectionnements aux récipients pour liquides visqueux |
| FR1351565A (fr) * | 1962-12-28 | 1964-02-07 | Dispositif distributeur à obturation automatique pour récipient à paroi souple |
-
1964
- 1964-05-11 GB GB1957364A patent/GB1107403A/en not_active Expired
-
1965
- 1965-05-08 NO NO15800965A patent/NO118317B/no unknown
- 1965-05-08 DE DE1965E0029260 patent/DE1297536B/de active Pending
- 1965-05-10 DK DK236165A patent/DK113413B/da unknown
- 1965-05-10 SE SE608565A patent/SE326133B/xx unknown
- 1965-05-10 BE BE663679D patent/BE663679A/xx unknown
- 1965-05-10 CH CH653365A patent/CH416451A/fr unknown
- 1965-05-11 LU LU48573A patent/LU48573A1/xx unknown
- 1965-05-11 NL NL6505978A patent/NL6505978A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE326133B (no) | 1970-07-13 |
| LU48573A1 (no) | 1965-07-12 |
| CH416451A (fr) | 1966-06-30 |
| DK113413B (da) | 1969-03-17 |
| DE1297536B (de) | 1969-06-12 |
| NL6505978A (no) | 1965-11-12 |
| GB1107403A (en) | 1968-03-27 |
| BE663679A (no) | 1965-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
| NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
| US2541104A (en) | 17(alpha)-hydroxy-20-ketosteroids and process | |
| Counsell et al. | Anabolic agents. Derivatives of 5α-androst-1-ene | |
| Fishman | Rearrangements of Steroidal Ring D Ketols1 | |
| SCHAUB et al. | The synthesis of certain 7α-alkylthio and 7α-acylthio steroid hormone derivatives | |
| US2721871A (en) | 17-alkyl derivatives of 19-nortestosterone | |
| Mauli et al. | Steroids. CXLV. 1 2-Methylandrostane Derivatives. Demonstration of Boat Form in the Bromination of 2α-Methyl-androstan-17β-o1-3-one | |
| Crabbé et al. | Steroids. CCCIX. Synthesis of new steroids with unnatural configuration | |
| Cantrall et al. | The Synthesis of C-15 β-Substituted Estra-1, 3, 5 (10)-trienes. I | |
| US2838530A (en) | 17-alkenyl and 17-alkynyl-19-nortestosterones | |
| US2857403A (en) | 16-halo testosterone and process | |
| US3148198A (en) | 3, 17-bisoxygenated 16alpha, 16beta-difluoroandrostenes and process | |
| US3299108A (en) | 17alpha-alkynyl/alkenyl-13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof and intermediates thereto | |
| Beereboom et al. | Synthesis and Reactions of Chlorinated 3-Ketosteroids | |
| Zderic et al. | Steroids. CXXXVIII. 1 Hydrogenolysis of Hydroxyl Groups in the 3-Phenylcholestanol Series2 | |
| NO118317B (no) | ||
| US3049555A (en) | 3-alkoxy-16-methyl-1, 3, 5 (10)-estratrien-17-ones | |
| US2702811A (en) | 19-nor-steroids | |
| Djerassi et al. | 1-Methyl-19-norprogesterone and 1-Methyl-19-nor-17α-hydroxyprogesterone | |
| Clinton et al. | D-Homosteroids. I. Derivatives of D-Homoetiocholan-3α-ol-11, 17a-dione | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| US3470216A (en) | Selected 17,17-difluoro unsaturated androstanes | |
| US2891078A (en) | 6alpha, 17alpha-dialkyl-17-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-ones | |
| US3170936A (en) | Process for the preparation of 6, 17alpha-dimethyl-4, 6-pregnadiene-3, 20-dione |