NO117088B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 3/?, 12/?-dihydroksy-ll-ok8o-brom-5«, 22a-spirostan eller diestre av 3A', 12/S'-dihydroksy-ll-okso-5«, 22a-spirostan.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av steoider

for anvendelse i kortisonets og med dette

beslektede forbindelsers syntese fra hecogenin.

Ved syntesen av kortison og beslektede

forbindelser fra hecogenin er det mulig å gå

frem på den måte at man overfører en

hecogeninester til en diester av 3(3 : 12(3-dihydroksy-ll-okso-5a : 22a-spirostan. En

rekke reaksjoner til å utføre denne over-føring er beskrevet av Djerassi og medarbeidere (J. Org. Chem. 1951, 16, 303). Disse

reaksjoner består i å bromere hecogenin-

ester i eddiksyre, oppvarme råproduktet under tilbakeløpskjøling med en oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol og fjerne halogenet fra 23-stillingen ved behandling med sink og eddiksyre. Utbyttet av det rå 3(3 : 12(3-dihydroksy-ll-okso-5a : 22a-|Spirostan er angitt til 65—69 %. Fremgangs-måtens virkelige effektivitet kan imidlertid ikke fastslåes, da det erholdte produkt smeltet ved 202—207° C mens smeltepunk-tet av den rene forbindelse ifølge de samme forfattere er 215—217° C.

De ovenfor nevnte reaksjoner kan vises skjematisk som følger:

I disse formler betegner R en forestret hydroksylgruppe, særlig en acetoksygruppe som i det særlige eksempel som er anført av Djerassi (i ovenfor nevnte litteratursted).

Senere utførte Mueller og medarbeidere (J.A.C.S. 1953, 75, 4892) en lignende følge-rekke av reaksjoner ved å bromere 23-brom-hecogeninacetat i kloroform så at man fikk den forbindelse som ovenfor er be-tegnet med II, reaksjonens trinn b ble ut-ført i en oppløsning av kaliumhy dr oksyd i etanol istedet for i metanol. Mueller og medarbeidere acetylerte også produktet ifølge formel IV med. eddiksyreanhydrid, så at de-fikk det tilsvarende diacetat med følg-ende formel V.

I denne formel betegner R<1> en forestret hydroksylgruppe, særlig en acetoksygruppe i det særlige eksempel som er angitt av Mueller og medarbeidere i det ovenfor si-terte litteratursted. Utbyttet av diacetatet fra forbindelse II var omkring 48 % og omkring 17 % fra 23-brom-hecogeninacetat.

Oppfinneren har utført forsøksarbeide med henblikk på forbedre utbyttet av di-esterproduktet (V) som fåes av hecogenin-estere etter de ovenfor beskrevne reaksjoner. Han fant at et i overraskende grad for-bedret utbytte i trinn b kan oppnåes ved å bruke vandig tertiær butanol eller vandig dioksan som oppløsningsmidler i hydro-lysetrinnet istedet for metanol eller etanol som tidligere foreslått. Bruken av dioksan er også fordelaktig ved at dette oppløs-ningsmiddel også kan tjene som oppløs-ningsmiddel ved bromeringen av hecoge-ninesteren. Resultatet av dette er at det er unødvendig å isolere brommellomproduktet

(formel II). Således er det f. eks etter bromering av forbindelsen ifølge formel I i dioksan bare nødvendig å tilsette vandig alkali, og, gå direkte videre med hydrolysen og omleiringen.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en fremgangsmåte til fremstilling av 3(3, 12[3-dihydroksy-ll-okso-23-brom-5a,22a-spirostan ved hydrolyse av en 11 : 23-dibrom-hecogeriinester med etsalkali, og det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at hydrolysen skjer i oppløsning i vandig tertiær butanol eller vandig dioksan. Ifølge et trekk, ved oppfinnelsen fremstilles' di-estere av nevnte forbindelse ved at det dannede 3|3,12[3-dihydroksy-ll-okso-23-brom-5a, 22a-spirostan forestres, hvorpå produktet debromeres ved behandling med sink og eddiksyre.

Det er videre funnet at den mest til-fredsstillende temperatur ved utførelsen av

trinn b ligger mellom 70° C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Det er hensiktsmessigst å arbeide ved oppløs-ningsmidlets kokepunkt. Alkalikonsentra-sjonen i trinn b ligger fordelaktig mellom 0,5 og 15 vekt-%, fortrinnsvis mellom 2,5 og 10 vekt-%. Den tid som kreves til fullførelse

av trinn b varierer med alkalikonsentrasjo-nen og reaksjonstemperaturen. Det er hen-siktsmessig å bestemme den optimale tid ved hjelp av prøver. Når det brukes rene ut-gangsmaterialer kan dette gjøres ved å prøve reaksjonsproduktet fra tid til annen med Girard's reagens P på nærvær av reak-tive korbonylgrupper, idet fravær av reak-tive karbonylgrupper som finnes på denne måte tyder på at reaksjonen er fullstendig. Det finnes imidlertid i alminnelighet at ut-

gangsmaterialet for trinn b, nemlig 11 : 23-dibrom-hecogeninacetat er forurenset med hecogeninacetat som selvfølgelig ikke for-andres ved alkalibehandlingen og som gir positiv reaksjon med Girard's reagens P. Når utgangsmaterialet er forurenset på denne måte er den ovenfor beskrevne prøve på reaksjonens fullstendighet derfor upå-litelig.

Det er videre funnet at det er å fore-trekke å forestre forbindelsen (III) før fjernelsen av 23-bromatomet ved behandling med sink og eddiksyre da et produkt med; bedre kvalitet herved kan oppnåes. Forestringen foregår fordelaktig som en acetylering, f. eks. ved hjelp av eddiksyreanhydrid i pyridin. Det er videre fordelaktig derpå å gjennoppvarme moderlutene fra fremstilling av forbindelsen (V) med alkali i vandig dioksan eller vandig tertiært butanol med påfølgende ytterligere forestring. På denne måte kan man ofte få en ytterligere mengde av forbindelsen (V). Som et alternativ til eller i tillegg til denne alkalibehandling er det fordelaktig å rense moderlutene fra fremstillingen i forbindelsen (V) ved' behandling med Girard's reagens P, hvorved hecogeninacetat som måtte være tilstede blir fjernet. Denne forholdsregel gjør rensningen av gjenværende forbindelse (V) betydelig lettere.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen:

Eksempel 1:

Fremstilling av 3(3 : 12{ i- diacetoksy- ll-okso- 5a : 22a- spirostan av hecogenin acetat. (a) Ved bruk av eddiksyre for bromeringen og metanol for alkalibehandlingen.

(Jfr. Djerassi, Martinez og Rosenkranz, J. org. Chem., 1951, 16, 303).

Hecogeninacetat (20,0 g) i eddiksyre (600 ml) inneholdende 2 dråper 4 N brom-vannstoff i eddiksyre ble oppvarmet til 35° C og den resulterende oppløsning ble be-handlet dråpevis med en oppløsning av brom (12,4 ml) i iseddikk (200 ml) i 10 min. Etter henstand 1 y2 time ved romtemperatur ble oppløsningen fortynnet med vann (omkring 5 liter) og bunnfallet ble oppsamlet og tørret. Utbytte 26,5 g.

Det rå dibromhecogeninacetat (13,25 g, fra 10 g hecogeninacetat) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer med kaliumhydroksyd (77 g) i metanol (400 ml), produktet ble helt i vann og bunnfallet oppsamlet og vasket godt med vann. Det tør-rede faste stoff ble debromert ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 2y2 ti-me under omrøring med sink (75 g) i eddiksyre (420 ml). Sinken ble fjernet ved filtrering fra den varme oppløsning og vasket med varm iseddik (100 ml). Filtratet ble fortynnet med en stor mengde vann

(omkring 4 liter) og bunnfallet oppsamlet og tørret. Utbytte 8,5 g.

Det rå produkt ble acetylert under til-bakeløpskjøling i eddiksyreanhydrid (75 ml) og pyridin (75 ml) i 1 time. Acetyleringsblandingen ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med etanol (200 ml) for å ødelegge eddiksyreanhydrid som måtte være tilbake. Alkoholen ble ;fjernet under redusert trykk og residuet krystallisert fra etanol (240 ml) hvorved man fikk 3(3 : 12(3-diacetoksy-ll-okso-5a : :22a-spirostan som krystaller med sm.p. '222—225° C. [a]D -78° (c = 1 i CHCh). Utbytte 5,4 g tilsvarende 48,5 %. b) Ved bruk av eddiksyre for bromeringen og av tertiært butanol for alkalibehandlingen. Det rå dibromhecogeninacetat frem-stillet som angitt under a) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring i tertiært butanol (125 ml) og vann (125 ml) iinneholdende natriumhydroksyd (6,25 g). 'Etter 6 timer ble den tertiære butanol fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende suspensjon ble filtrert og det faste stoff vasket med vann. Det ble debromert som angitt under a), hvorved man fikk et råprodukt (9,2 g). Dette ble acetylert som angitt under a) og produktet krystallisert fra etanol (250 ml) hvorved man fikk 3(3 : 12[3-diacetoksy-ll-okso-5a : 22a-spirostan som krystaller med sm.p. 222—225° C [<x]D -78° (c = i CHCIm). Utbytte 8,05 g tilsvarende 71,5 %. c) Bromering og alkalibehandling i vandig dioksan.

Hecogneninacetat (25,0 g) i dioksan (250 ml) ble bromert ved tilsetning av brom (6, ml). Alt fast stoff gikk i oppløsning i løpet av få minutter. Etter omrøring i 40 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt en oppløsning av natriumhydroksyd (25,0 g) i vann (250 ml) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Di-oksanet' ble derpå fjernet under redusert trykk og det vandige residum fortynnet med vann (1 liter). Den olje som skilte seg ut gikk. i løpet av natten over i fast stoff og dette faste stoff ble oppsamlet ved filtrering. Det ble acetylert og debromert som angitt under 2 (a) i det følgende. Råproduktet ble krystallisert fra etanol (omkring 600 ml) hvorved man fikk 3(3 : 12(3-diacetoksy-ll-okso-5a : 22a-spirostan (19,6 g, tilsvarende 70%). Produktets sm.p. var 221—225° C [a]D -78° C (c = 1 i CHCls)

Eksempel 2:

Fremstilling av 3(3 .' 12^- diacetoksy- ll- ok-so- 5a : 22a- spirostan fra rent lia : 23- di bromhecogeninacetat. a) Under bruk av vandig tertiært butanol.

Renset lia : 23-dibromhecogeninacetat (10,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling og omrøring i tertiær butanol (250 ml) og vann (250 ml) inneholdende natriumhydroksyd (12,5 g). Etter 6 timers opp-varming under tilbakeløpskjøling ble den tertiære butanol avdestillert under redusert trykk så at man fikk en suspensjon av 23-bromketolet. Dette stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Utbytte 8,34 g (kvantitativt). Dette produkt ga mindre enn 1 % materiale som dannet Girard-derivat. Den del av produktet som ikke dannet Girard-derivat ble acetylert ved oppvarmning i 1 time til 100° C i pyridin (30 ml) og eddiksyreanhydrid (30 ml).

Etter fjernelse av acetyleringsblandingen ved destillasjon under redusert trykk (idet spor av eddiksyreanhydrid ble ødelagt ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling med metanol og følgende fjernelse av opp-løsningsmiddel) ble hele produktet debromert ved oppvarmning under tilbakeløps-kjøling i 2 timer i iseddik (100 ml) og med syrevasket sinkstøv (40 g). Produktet ble filtrert i varm tilstand og sinkstøvet vasket med varm eddiksyre (25 ml). De forenede filtrater ble fortynnet med vann (2,5 1) og produktet oppsamlet ved filtrering. Utbytte 7,37 g.

Det erholdte materiale ble krystallisert fra etanol (omkring 200 ml) hvorved man fikk 3(3 : 12|3-diacetoksy-ll-okso-5a : 22a-spirostan (65 %) med sm.p. 223—226° C

[a] q -79° (c = 1 i CHCh).

b) Under bruk av vandig dioksan.

Renset lla,23-dibromhecogeninacetat

(20,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling og omrøring i 6 timer i dioksan (100 ml) og vann (100 ml) inneholdende natriumhydroksyd (20 g). Produktet ble helt i

vann (100 ml) og etter henstand natten over var det opprinnelige gummiaktige bunnfall gått over i fast form og ble oppsamlet ved filtrering. Etter behandling med Girard's reagens 'P' (som fjernet mindre enn 1 %) ble den gjenværende del (17%) acetylert og derpå debromert som angitt under 2(a). Råproduktet (91%) ga ved kr<y>stallisasjon fra etanol (320 ml) 3|3,12p-diacetoksy-11 -okso-5a,22a-spirostan

(65,7 %) med sm.p. 223—225° C, [a] ^

= -77° (c = 1 i CHC13).

Det annet parti (4,2 g) av produktet som ble erholdt ved fortynning av moder-niten fra krystallisasjonen med vann hadde et smeltepunkt på 160—180° C, [a]D = -55°. Dette stoff ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 20 timer i dioksan (80 ml) og vann (80 ml) inneholdende natriumhydroksyd (4,0 g). Produktet ble erholdt ved fortynning med vann og påfølgende filtrering. Det ble acetylert påny i eddiksyreanhydrid og pyridin ved 100° C og derpå utkrystalli-sert fra etanol (ca. 100 ml). Man fikk herved en ytterligere mengde av 3(3,12[3-diacetoksy-ll-okso-5a,22a-spirostan med sm.p. 218—223° C [a]D = -78° (c = 1 i CHCk).Utbyttet var 1,7 g tilsvarende 10 %. Totalutbyttet er følgelig 76 %.

Eskempel 3:

Fremstilling av 3fi, 12fi- diacetoksy- ll- okso-5a, 22a- spirostan fra rått lla, 23- dibrom hecogeninacetat. a) Rått dibromhecogeninacetat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og om-røring i 6 timer i tertiært butanol (267 ml) og vann (2670 ml) inneholdende natriumhydroksyd (133,5 g). Den tertiære butanol ble fjernet ved avdestillasjon under redusert trykk, etter tilsetning av vann (om-krig 3 liter) til den acetylerte vandige suspensjon ble det faste stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Utbytte 112,5 g.

Det rå materiale ble acetylert ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling i en time i eddiksyrehydrid (670 ml) og pyridin

(670 ml). Acetyleringsblandingen ble derpå

fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Produktet ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 30 minutter i metanol (1000 ml) hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det ble derpå tilsatt eddiksyre (300 ml) som igjen ble fjernet under redusert trykk.

Residuet ble oppløst i iseddik (1200 ml) og den varme oppløsning ble tilsatt sink-støv (400 g). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2y2 time og sinken ble derpå filtrert fra den varme oppløsning og vasket med kokende eddiksyre (3 porsjoner å 200 ml).

De forenede filtrater ble i varm tilstand fortynnet gradvis med vann (omkring 4 volum) og etter avkjøling ble det krystal-linske ketol-diacetat oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Utbytte 105 g.

Dette rå produkt ble krystallisert fra etanol denaturert med metanol (omkring 2700 ml) hvorved man fikk rent 3(3,12(3-diacetoksy-ll-okso-5a,22a-spirostan (86,5 g tilsvarende et utbytte på 77,1 %). Forbin-delsens sm.p. er 223—226° C [a]D = -79°

(CHC1.-0.

Moderlutene fra krystallisasjonen ble konsentrert til omkring 200 ml og fortynnet til omkring 1 liter med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørret. Utbytte 17,5 g. Dette stoff ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling i etanol denaturert med metanol (175 ml) og eddiksyre (17,5 ml) med Girard's reagens 'P' (9 g). Etter avkjøling ble blandingen helt i en oppløsning av natriumbikarbonat (28 g) i vann (700 ml) dekket med et sjikt eter. Den vandige fase ble ekstrahert med eter og eterekstraktet vasket med vann. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet fra det tør-rede ekstrakt fikk man et rått residuum som etter 2 krystallisasjoner fra etanol denaturert med metanol ga 3(3,12(3-diacetoksy-ll-okso-5a,22a-spirostan (6,85 g tilsvarende et utbytte på 6,1 %). Produktets sm.p. var 221—225° C. [a]„ = -78° (CHCln).

Det totale utbytte var altså 83,2 %.

b) 3p,12(3-hydroksy-ll-okso-23-brom-5a,22a-spirostan som var erholdt fra første

trinn (første avsnitt) av fremgangsmåten beskrevet under (a) foran ble i eddiksyreanhydrid (590 ml) og pyridin (8 ml) oppvarmet til 120° C i løpet av 30 minutter og holdt på denne temperatur i 90 minutter. Det ble forsiktig tilsatt vann (110 ml) til oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i iy2 time.

Den oppløsning av rått 3(3,12(3-diacetoksy-ll-okso-23-brom-5a,22a-spirostan i

eddiksyre man fikk herved ble avkjølt hvorpå det ble tilsatt sinkstøv (90 g) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring i 2 timer.

Ketoldiacetat (formel (V) foran) ble isolert som beskrevet i det foregående eksempel og etter krystallisasjon (i forbindelse med behandling med Girard's reagens) fikk man en første porsjon av 3|3,12(3-diacetoksy-11 -okso-5a,22a-spirostan med sm.p. 224—229° C, [a]D = -79° (CHC13). Utbyttet var 67,3 g tilsvarende 66,5 %.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 3(3,12(3-dihydroksy-ll-okso-23-brom-5a, 22a-spirostan eller diestre av 3(3,12(3-dihy-droksy-ll-okso-5a,22a-spirostan ved at en 11 : 23-dibrom-hecogeninester hydrolyseres med etsalkali, karakterisert ved at hydrolysen skjer i oppløsning i vandig tertiær butanol eller vandig dioksan og at eventuelt det dannede 3(3,12(3-dihydroksy-ll-oksy-23-brom-5a-22a-spirostan forestres, hvorpå produktet debromeres ved behandling med sink og eddiksyre.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved en temperatur mellom 70° C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, hvorved utgangsmaterialet fremstilles ved at en hecogeninester dibromeres, karakterisert ved at dibromeringen skjer i oppløs-ning i dioksan hvorpå vandig etsalkali til-settes reaksjonsblandingen når bromeringen er fullført.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av påstandene 1—3, karakterisert ved at man som 11,23-dibromhecogeninester eller hecogeninester bruker acetatet.

5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 til fremstilling av di-estrene, karakterisert ved at forestringen utføres ved å oppvarme utgangsmaterialet med eddiksyreanhydrid og pyridin.