NO116717B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO116717B NO116717B NO158473A NO15847365A NO116717B NO 116717 B NO116717 B NO 116717B NO 158473 A NO158473 A NO 158473A NO 15847365 A NO15847365 A NO 15847365A NO 116717 B NO116717 B NO 116717B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- octane
- alkyl
- bicyclo
- hydrogen
- ether
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 pamoates Chemical class 0.000 description 37
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUNFICOCZAPAJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2CCC1(C(=O)O)CC2 PUNFICOCZAPAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- JWOSTXBESVWMJW-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl sulfamate Chemical class NS(=O)(=O)OC1CCCCC1 JWOSTXBESVWMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- VAIOYMYTWWCODC-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)CC2 VAIOYMYTWWCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UJYLYGDHTIVYRI-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);ethane Chemical compound [Cd+2].[CH2-]C.[CH2-]C UJYLYGDHTIVYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- GGMZGHZFJMPALE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylcyclooctan-1-amine Chemical class C1CCCCCCC1C1(N)CCCCCCC1 GGMZGHZFJMPALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCXIIOXHYONLLH-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]octane-4-carbonyl chloride Chemical compound C1CC2(C(Cl)=O)CCC1(C)CC2 OCXIIOXHYONLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSARWCQGIOTUHY-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]octane-4-carboxamide Chemical compound C1CC2(C(N)=O)CCC1(C)CC2 SSARWCQGIOTUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037800 influenza D Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- MEYWAEMHZVNEAL-UHFFFAOYSA-N n-methylbicyclo[2.2.2]octane-4-carboxamide Chemical compound C1CC2CCC1(C(=O)NC)CC2 MEYWAEMHZVNEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
- C07C13/44—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing eight carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av antiviralt aktive bicyclo-[2.2.2]-octan-1-methylaminer.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillin-gen av nye, antiviralt aktive bicyclo-[2.2.2]-oc-taner med en amino- eller substituert amino-gruppe bundet over en methylengruppe til et
tertiært eller brohode-kjernecarbon.
Behovet fortsetter for effektive antivirale
midler som er nyttige ved behandling av virus-infeksjoner. Det har nu vist seg at en ny gruppe
1-aminobicyclooctaner og bicyclooctan-l-meth-ylaminer oppviser fremragende egenskaper med
hensyn til evnen til å hindre forekomsten og
veksten av en rekke skadelige virus.
Innen gruppen av forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er et be-
merkelsesverdig vidt virksomhetsområde iak-tatt i standard vevkulturer og dyreforsøk. Eks-.empelvis er virksomheten i vevkulturprøver iakttatt mot influensa A (stammer WSN og svin), influensa A-2 (stammer Michigan A/AA, JPC og Jap 305) og influensa D (Sendai-stam-me). In vlvo forsøk i mus har vist virksomhet mot slike virusstammer som svin, Michigan A/AA, JPC og Sendai, såvel som Herpes og Sem-liki forest. Terapeutisk såvel som profylaktisk virksomhet har vært iakttatt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:
hvor
R er hydrogen eller alkyl med 1—6 carbonatomer,
X og Y er hydrogen, methyl eller ethyl,
Rj og R2er hydrogen eller alkyl med 1—6 carbonatomer, med det forbehold at når R, eller B^er alkyl med 2—6 carbonatomer, er R hydrogen eller alkyl med 1—3 carbonatomer.
Det vil også forståes at forbindelsene innen rammen av formel (I), med en basisk amino-gruppe, lett danner syreaddisjonssalter, og fremstilling av slike salter med en ikke-giftig anion kommer også innenfor rammen av fore^liggende oppfinnelse. Representative for slike salter er hydrokloridene, hydrobromidene, sulfa-tene, fosfatene, acetatene, succinatene, adipa-tene, propionatene, tartratene, citratene, bi-carbonatene, pamoatene, cyclohexylsulfamatene og acetylsalicylatene. Av disse foretrekkes hydrokloridene, acetatene og cyclohexylsulfamatene. Cyclohexylsulfamatene har en behagelig smak og er således særlig nyttige ved fremstilling av siruper for oral administrasjon. Cyclohexylsulfamatene er dessuten nyttige ved fremstilling av uovertrukne tabletter for oral administrasjon som ikke har noen ubehagelig bitter smak. Andre salter innbefatter dem med capro-chloron og med penicillin.
Saltene beskrevet ovenfor øker nyttigheten av de relativt uoppløselige aminer ved farma-søytiske anvendelser.
De forbindelser av ovenstående formel (I) foretrekkes hvor R er alkyl og særlig hvor R er alkyl med 1—4 carbonatomer, særlig methyl og ethyl. Et bredt område av antiviral virksomhet iakttas i denne gruppe av forbindelser.
Dialkylaminosubstituerte forbindelser er særlig fremragende på grunn av deres kombi-nasjon av antiviral virksomhet og andre egenskaper. Lavere dialkyl-substituenter, såsom di-methyl og diethyl, foretrekkes mest. Monome-thyl- og monoethylderivatene såvel som de usubstituerte aminoforbindelser, foretrekkes imidlertid i sammenligning med de fleste av de substituerte dialkylaminoderivater.
Særlig foretrukne er hydrokloridene av føl-gende forbindelser: N,N-dimethyl-4-ethyl-bicyclo-[2.2.2]-octaji-1-
methylamin N,N,4-trimethylbicyclo- [2.2.2] -octan-l-methyl
amin N,4-dimethylbicyclo- [2.2.2 ] -octan-1 -methylamin N,N-dimethylbicyclo- [2.2.2.] -octan-l-methyl
amin
4-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin N-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin bicyclo- [2.2.2 ] -octan-l-methylamin N-ethyl-4-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-
methylamin
a,4-d!imetrjylbicyclo- [2.2.2] -octan-l-methylamijn -hydroklorid, som er en særlig virksom forbindelse,
a,a,4-trimethylbicyclo- [2.2.2] -octan-1-methyl -
amin-hydroklorid
4-ethyl-a-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-1-methyl-hydroklorid
4-ethyl-a,a-dimethylbicyclo-[2.2.2]-1-methyl-aminhydroklorid.
Ovenstående forbindelser kan fremstilles
ved en rekke fremgangsmåter.
For å fremstille de nye aminomethyl-substituerte bicyclooctaner kan 4-alkylbicyclo-[2.2.-2]-octan-l-carboxylsyrer overføres til de tilsvarende 4-alkylbicyclo- [2.2.2]-octan-l-carboxamider. De sistnevnte kan reduseres med lithi-um-aluminiumhydrid til 4-alkylbicyclo-[2.2.2]-octan-1-methylaminer. a-alkylbicyclo- [2.2.2]-octan-l-methylami-ner kan fremstilles ved reduksjon av bicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)alkylketon-oximer med lithiumaluminiumhydrid. Ketonene fra hvilke disse oxi-mer er avledet, fremstilles bekvemt ved omsetning av det passende dialkylcadmium med et bicyclo- [2.2.2 ] -octan-1 -carboxylsyre-klorid.
a,a-dialkylert-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-me-thylaminer kan fremstilles ved omsetning av acetonitril og svovelsyre (Ritter-reaksjonen)
med den tilsvarende a,a-dialkylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methanol hvilket gir N-acetyl-a,a-dialkyl-bicyclo- [2.2.2]-octan-1 -methylamin. Aminet fåes ved alkalisk hydrolyse. Bicyclooctanmetha-nol-utgangsmaterialené for denne reaksjon fremstilles ved omsetning av de passende bicyclo- [2.2.2 ] -octan-1 -carboxylsyreklorider med alkyl-Grignard-reagenser.
Fremstilling av N- substituert bicyclooctan-1 - methylaminer.
Ett eller begge av hydrogenene på amino-nitrogenet i bicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin, 4-alkyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylaminene, a-4-dialkylbicyclo- [2.2.2]-octan-1-methylami-nene eller <x,a,4-trialkylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylaminene kan erstattes med alkyl. Dette gjøres mest bekvemt ved acylering, f. eks. med et acylhalogenid, hvorved man får en acylami-noforbindelse som så reduseres til N-alkyl-aminoforbindelsen. Lithiumaluminiumhydrid er ut-merket til dette, skjønt katalytisk hydrogene-ring eller en hvilken som helst av en rekke re-duksjonsmåter kan anvendes. N-alkylamino-forbindelsene kan acyleres igjen og reduseres til l-N,N-dialkylaminoforbindelsene. Forskjellige alkylgrupper kan innføres på denne måte. Eksempelvis gir reduksjon av en 1-acetamidforbin-delse fulgt av omsetning av dette produkt med butyrylklorid, etterfulgt av reduksjon, N-butyl-N-ethylaminoforbmdelsen.
Skjønt de N-alkylerte bicyclo-[2.2.2]-octan - 1-methylaminer og 4-alkylbicyclo-[2.2.2]-octan-1-metylaminer kan fremstilles ved fremgangsmåter med acylering og reduksjon eller ved al-kylering med alkylhalogenider, er den beste og enkleste fremgangsmåte å fremstille det passende bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxamid fra bicyclo-[2.2.2]-octan-l-car-boxylsyrekloridet og det passende substituerte amin, og redusere den til den ønskede N-alkylerte eller N,N-dial-kylerte forbindelse. Eksempelvis gir omsetning av bicyclo- [2.2.2] -octan-1 -carboxylsyreklorid med methylamin, N-methylbieyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxamid. Reduksjon av denne forbindelse med lithiumaluminiumhydrid gir N-methyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-methylamin. Reduksjon av N-alkyl-4-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxamid gir N-alkyl-4-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin. For å fremstille en nesten hvilken som helst N-alkyl- eller N,N-dialkylforbindelse, innbefattende N,N-dialkyl-forbindelsene med forskjelllige alkylgrupper, omsettes det passende amin med det passende carboxylsyreklorid og det erholdte amid under-kastes reduksjon.
Skjønt formylering av aminoforbindelsen etterfulgt av reduksjon er en praktisk fremgangsmåte for å få N-methylaminoforbindelser, kan de også fåes ved å anvende N-methylacet-amid i en modifikasjon av Ritter-reaksjonen som beskrevet i patent nr. 111 846.
Representantive for forbindelsene fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte er de følgende såvel som de ikke-giftige salter av følgende forbindelser: N,N-ddmethylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methyl
amin
4-isohexylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin 4- (1 -ethylbutyl) -bicyclo- [2.2.2] -octan-1-methylamin
4-(l,l-dimethylbutyl)-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin
N,N-dimethyl-4-isopropylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin.
Forbindelsene av formel I kan administreres ved den antivirale behandling ifølge oppfinnelsen på en hvilken som helst måte som bringer kontakt av den aktive forbindelse med området for virusinfeksjon i legemet. En mer detaljert beskrivelse finnes i ovennevnte patent nr. 111 846.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også særlig effektive mot svine-influensa. Et viktig formål med foreliggende oppfinnelse er derfor bekjempelsen av denne infeksjon ved å inkorporere en aktiv forbindelse i foret til det angrepne dyr. For flere detaljer henvises til ovennevnte patent.
Oppfinnelsen vil ytterligere bli belyst av føl-gende eksempler.
Eksempel 1.
Utgangsmateriale.
En oppløsning av 2,5 g (0,0149 mol) 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre i 10 ml (16,55 g, 0,139 mol) thionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og derpå avkjølt til værelsetemperatur. Overskuddet av thionylklorid ble fjernet under nedsatt trykk, hvilket efterlot syrekloridet som en brun olje. Ammoniakk ble boblet inn i en omrørt, avkjølt (—10°C) oppløs-ning av syrekloridet i 100 ml tørr kloroform i 10 minutter og reaksjonsblandingen ble så om-rørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fordam-pet i vakuum og residuet ble oppløst i 100 ml benzen. Uoppløselig ammoniumklorid ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet, hvorved man fikk 3,13 g (100 pst.) 3-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxamid med smeltepunkt 190—192,5°C.
Beregnet for<C>l0H17NO: C 71,8, H 10,2, N8.38 Funnet: C 71,83, H 10,33, N 8,48
Den etterfølgende tabell gir resultater når andre 4-alkyl-bicyclo- [2.2.2] -octan-l-carboxamider ble fremstilt ved denne fremgangsmåte.
Eksempel 2.
I en 200 ml rundbunnet kolbe forsynt med et Soxlet-ekstraksjonsapparat ble innført 1,56 g lithiumaluminiumhydrid og 200 ml diethylether. I ekstraksjonshylsen ble anbragt 2,7 g (0,0162 mol) 4-methylbicyclo- [2.2.2] -octan-1 -carbox-amid, og apparatet ble holdt i gang over natten under omrøring av kolbeinnholdet med en mag-netisk rører. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og overskuddet av lithiumaluminiumhydrid ble ødelagt ved forsiktig til setning av 3,32 ml (0,184 mol) vann under om-røring. Omrøringen ble fortsatt 1 time. Derpå ble blandingen filtrert idet det faste stoff ble vasket godt med ether. Filtratet og vaskinger ble forenet, tørret med fast kaliumhydroxyd og derpå tørret med vannfritt magnesiumsulfat. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet inn i ether - oppløsningen. Da bunnfelningen var fullstendig, ble produktet filtrert og tørret. Utbyttet av 4-methyl-bicyclo- [2.2.2 ] -octan-1 -methylamin-hydroklorid var 1,25 g, 41 pst.
Beregnet for<C>10H20NC1: C63,4, H,10,0, N7.38 Funnet: C 63,08, H 10,34, N 7,35
Den etterfølgende tabell gir resultatene når de ovenfor fremstilte carboxamider ble anvendt ved denne fremgangsmåte.
Eksempel 3 a.
Utgangsmateriale.
En blanding av 3,6 g magnesiumspån, en liten jodkrystall, 11 ml vannfri benzen og 1 ml absolutt ethanol ble oppvarmet inntil en reaksjon begynte. Oppvarmingen ble så avbrutt og en blanding av 24,0 g diethylmalonat, 7,0 g absolutt ethanol og 30 ml benzen ble tilsatt dråpevis med en hastighet som bragte reaksjons^blandingen til å koke under tilbakeløp. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp inntil magnesiumet var oppløst. Overskuddet av ethanol ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med noe av benzenen. Til den erholdte oppløsning av ethoxymagne-siumdiethylethylmalonat ble tilsatt en oppløs-ning av 18,7 g 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octan-1-carboxylsyreklorid i 30 ml vannfri benzen, dråpevis i løpet av 50 minutter.Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 1 time og derpå avkjølt i et isbad. Til den kolde blanding ble tilsatt 50 g is etterfulgt av tilstrekkelig 10 pst.-ig svovelsyre til å bringe to klare skikt til å komme til syne. Skiktene ble skilt og det vandige skikt ble ekstrahert med to 25 ml's porsjoner benzen. Ekstraktene ble forenet med det organiske skikt, vasket med 30 ml vann og tør-ret med vannfritt natriumsulfat. Benzenen ble fjernet ved vakuumkonsentrasjon ved 40°C. En oppløsning av 64 ml iseddik, 39 ml vann og 7 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til residuet (32 g) og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 7 timer. Den ble så avkjølt og helt i 350 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med td 50 ml porsjoner ether, som ble forenet, tørret med vannfritt magnesiumsulfat og vakuumkonsentrert hvorved man fikk 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octyl- (1) -methylketon.
En blanding av 14 g hydroxylaminhydro-klorid, 65 ml vannfri pyridin og 65 ml vannfri ethanol ble oppvarmet på dampbad inntil man fikk en klar oppløsning. Til denne ble tilsatt 12,5 g 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)-methylketon og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer og så avkjølt. Den ble konsentrert til tørrhet i vakuum ved 70 °C og residuet ble suspendert i 150 ml vann og omrørt godt. De faste stoffer ble frafiltrert og tørret, hvorved man fikk 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octyl-(1)-methyl-keton-oxim.
Sluttprodukt.
En mengde på 7,8 g 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)-methylketon-oxim ble tilsatt til en blanding av 3,3 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml vannfri tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp 1 3 timer. Den ble avkjølt i et isbad og overskudd av li-thlum-alumlniumhydrid ble ødelagt med en vann-tetrahydrofuranblanding. Flere ml 10 pst.-ig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt for å hjelpe på koaguleringen av de faste stoffer som ble fjernet ved filtrering, vasket med 50 ml kloroform og kastet. Filtratet, som innbefattet tetrahydrofuranoppløsningen og kloroformopp-løsningen, ble mettet med tørt hydrogenklorid og derpå konsentrert til tørrhet i vakuum ved 50°C. Residuet ble anbragt i en skilletrakt og rystet med en blanding av 100 ml 10 pst.-ig natriumhydroxyd og 300 ml ether. Vannskiktet ble kastet og etheroppløsningen ble tørret over kaliumhydroxydpellets. Tørt hydrogenklorid ble ført inn i etheroppløsningen inntil bunnfelningen var fullstendig, og det dannede amin-hydroklorid ble frafiltrert og tørret. Dette rå salt ble så oppløst i vann, behandlet med et overskudd av 50 pst.-ig natriumhydroxydoppløsning og det fri amin ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørret over kaliumhydroxydpellets, dekan-tert og hydrogenklorid ble innført inntil felning var fullstendig. Bunnfallet ble frafiltrert og tør-ret, hvorved man fikka,4-dimethylbicyclo-[2.2.-2]-octan-l-methylamin-hydroklorid.
Eksempel 3 b.
Utgangsmateriale.
4-methylbicyclo- [2.2.2]-octan-1-carboxyl-syre (4,95 g, 0,0295 mol) ble oppløst i 100 ml tørr tetrahydrofuran og under omrøring under nitro-gen ble 31 ml (0,062 mol) 2N methyllithium i ether tilsatt i løpet av 3 til 4 minutter. Blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten og ble så avkjølt til værelsetemperatur. 25 ml vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert i ether. Efter tørring over magnesiumsulfat ble etheren fjernet, hvorved man fikk 5,0 g (100 pst.) 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)-methylketon som en o«e'* maS. «Wcm-a.
Til en blanding av 5,80 g keton, 3,22 g (0,0463 mol) hydroxylamin-hydroklorid og 15 ml ethanol ble tilsatt porsjonsvis under omrøring, 3 ml vann og 5,9 g (0,147 mol) puverisert natriumhydroxyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 minutter og derpå helt i en iskald oppløsning av 20 ml (0,240 mol) konsentrert saltsyre i 110 ml vann. Det farveløse faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann. Efter tørking over fosforpentoxyd fikk man 3,84 g (72 pst.) 4-methylbicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)-Nujol
methylketon-oxim,lmajjS 320O cm—'.
Sluttprodukt.
Ein oppløsning av 3,4 g av oximet i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en omrørt sus-pensjon av 2,93 g (0,077 mol) lithiumaluminiumhydrid i 75 ml ether. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Efter avkjø-ling til værelsetemperatur ble 7 ml (7,0 g, 0,0389 mol) vann tilsatt dråpe vis og blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsetemperatur. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket godt med ether. Etheren ble tørret over fast kaliumhydroxyd og derpå med magnesiumsulfat, og produktet ble heldt ved gassformig hydrogenklorid. Aminhydro-kloridet ble frafiltrert og vasket med ether, hvorved man fikk 1,7 g (39 pst.) <x,4-dimethylbi-cyclo- [2.2.2 ] -octan- 1-methylamin-hydroklorid.
Beregnet for
<C>jtHgN.HCl: C64.8, H 10,8, N 6,88, Cl 17,45 Funnet: C 64,92, H 10,93 N 7,65, Cl 16,97
Eksempel 4.
Utgangsmateriale.
Til en oppløsning av 27,4 g bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre-klorid i 500 ml vannfri ether under en nitrogenatmosfære ble tilsatt dråpevis 150 ml kommersielt 3M methylmagne-siumbromid med en hastighet som opprettholdt en rolig tilakeløpskoking. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time efter tilsetningen, og derpå avkjølt. For å spalte metallkomplekset ble 300 ml mettet ammoniumklorid tilsatt. Etherskiktet ble fraskilt og vannskiktet ble ekstrahert med 100 ml kloroform. Dette ekstrakt ble forenet med etherskiktet og blandingen ble tørret med vannfritt magnesiumsulfat og vakuumkonsentrert til tørrhet ved 35°C. Residuet ble dampdestillert inntil destillatet ikke lenger var melkeaktig, idet ca. 3 liter destillat ble oppsamlet. Efter avkjøling ble dampdestillatet ekstrahert med to 250 ml's porsjoner ether, som ble forenet, tørret med vannfritt magnesiumsulfat og vakuumkonsentrert, hvorved man fikka,a-dimethyl-l-bicyclo-[2.2.2]-octan-methanol.
Sluttprodukt.
35 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt dråpevis under avkjøling for å holde temperaturen under 10°C til 160 ml acetonitril. Derpå ble 18,2 g a,a-dimethyl-l-bicyclo-[2.2.2]-octan-methanol tilsatt. Temperaturen ble hevet, til 48° C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen fikk lov til å kjøle til værelsetemperatur og ble så sakte helt i 1000 ml isvann. De faste stoffer som utskiltes, ble frafiltrert og tørret og så tatt opp i 500 ml ether. Tørt hydrogenklorid ble boblet inn i etheropp-løsningen inntil ingen videre felling fant sted. De faste stoffer ble frafiltrert, tørret og innført i en skilletrakt inneholdende 200 ml vann og 500 ml ether. Denne ble rystet inntil det faste stoff oppløstes og vannskiktet ble fraskilt og kastet. Etheroppløsningen ble tørret over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet hvorved man fikk N-acetyl-a,a-dimethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylamin, 10 g kaliumhydroxyd og 40 ml methanol ble oppvarmet ved 225°C i et forseglet rør i 1 timer og derpå avkjølt. Innholdet av røret ble tilsatt til 100 ml vann og blandingen ble ekstrahert med to 50 ml's porsjoner ether. Ekstraktene ble forenet, tørret med kaliumhydroxydpellets og tørt hydrogenklorid ble boblet inn inntil fellingen vår fullstendig. Bunnfallet ble frafiltrert og tørret hvorved man fikk et rått salt. Dette ble oppløst i 80 ml vann og behandlet med et overskudd av 50 pst.-ig natriumhydroxyd, derpå ekstrahert med to 50 ml's porsjoner ether. Etherekstraktene ble forenet, tørret med kaliumhydroxydpellets og hydrogenklorid ble boblet inn inntil felningen var fullstendig. Hydrokloridet ble frafiltrert og tør-ret, hvorved man fikka,a-dimethylbicyclo-[2.2.-2]-octan-l-methylaminhydroklorid.
Eksempel 5.
Til en oppløsning av 1,5 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vannfri diethylenglycol dimethylether ble tilsatt 4,0 g N-acetyl-a,a-di-methyl-bicy cio- [2.2.2 ] -octan-l-methylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og derpå avkjølt i isbad. Overskuddet av lithiumaluminiumhydrid ble spaltet ved tilsetning av våt diethylglycol-dimethylether. Flere ml 10 pst.-ig natriumhydroxyd ble tilsatt for å koagulere bunnfallet som så ble frafiltrert og vasket med 50 ml ether. Filtratet ble behandlet med tørt hydrogenklorid inntil intet ytterligere bunnfall ble dannet. Dette ble frafiltrert, oppløst i 100 ml vann og et overskudd av 50 pst.-ig natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med tre 30 ml's porsjoner ether og etherekstraktene ble forenet, tørret med kaliumhydroxydpellets og behandlet med hydrogenklorid inntil felningen var fullstendig. Dette bunnfall ble frafiltrert og tørret hvorved man fikk N-ethyl -<i,a-dimethyl-l-bicyclo- [2.2.2 ] -octan-1 -methylamin-hydroklorid.
Eksempel 6.
Utgangsmateriale.
En oppløsning av diethylcadmium i benzen fremstilles ved å tilsette 19,6 g pulverisert vannfritt cadmiumklorid i løpet av 5 minutter til 0,2 mol ethylmagnesiumbromid i 100 ml vannfri ether ved isbadtemperatur. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp med kraftig omrøring i 30 minutter. Derpå ble etheren fjernet ved destillasjon på et dampbad og 65 ml benzen ble tilsatt til det nesten tørre, brune pastaformige residuum. Destillasjonen ble fortsatt inntil damptemperaturen av destillatet nådde 61°C. Ytterligere 100 ml benzen ble tilsatt til diethyl-cadmiumoppløsningen og oppløsningen ble igjen opphetet under tilbakeløp. Oppvarmingen ble avbrutt, kraftig røring ble påbegynt og en opp-løsning av 17,2 g bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyreklorid ble tilsatt så hurtig som den eksoterme reaksjon tillot. Tilbakeløpskokning og omrøringer ble fortsatt i ytterligere 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og 200 g vann og is ble tilsatt, efterfulgt av 150 ml 20 pst.-ig svovelsyre. Benzenskiktet ble fraskilt og vannskiktet ble ekstrahert med 75 ml benzen. Benzenoppløsningene ble forenet, tørret med vannfritt natriumcarbonat og benzenen ble fj er-net ved vakuumkonsentrasjon ved 50 °C hvorved man fikk et residuum av bicyclo-[2.2.2]-octyl-(1) -ethylketon.
En blanding av 75 ml vannfri ethanol, 75 ml vannfri pyridin, 16 g hydroxylamin-hydroklorid og 13,8 g bicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)-ethylketon ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og derpå vakuumkonsentrert til halvtørrhet ved 80°C. 200 ml vann ble tilsatt og blandingen ble igjen konsentrert til halvhørrhet. Residuet ble suspendert i 300 ml vann og de faste stoffer ble frafiltrert hvorved man fikk bicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)ethyl-keton-oxim.
Sluttprodukt.
6,7 g bicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)ethylketon-oxim ble tilsatt til en blanding av 3,0 lithiumaluminiumhydrid og 150 ml vannfri diethylen-glycol-dimethylether, og blandingen ble omrørt
og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den ble avkjølt til 10°C med et isbad og overskudd av Uthiumalununiumhydrid ble ødelagt med våt diethylenglycoldimethylether. 5 ml 10 pst.-ig natriumhydroxyd ble tilsatt for å koagulere de faste stoffer, som så ble frafiltrert, vasket med 50 ml ether og kastet. Filtratet ble mettet med
tørt hydrogenklorid og vakuumkonsentrert inntil felningen var fullstendig. Det konsentrerte filtrat ble avkjølt og de faste stoffer ble frafiltrert, vasket med ether og tørret. Det tørrede salt ble oppløst i 150 ml vann og oppløsningen ble behandlet med et overskudd av 50 pst.-ig natriumhydroxyd og ekstrahert med to 50 ml's porsjoner ether. Etherekstraktene ble forenet, tørret med kaliumhydroxydpellets og behandlet med tørt hydrogenklorid inntil felningen var fullstendig. Bunnfallet ble frafiltrert og tørret hvorved man fikk a-ethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-1-methylamin-hydroklorid.
0,1 ml 4-methylbicyclo-[2.2.2.]-octan-l-methylamin og 0,2 mol methyljodid i ca. 1 liter xylen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Blandingen avkjøles så og filtreres. Det faste produkt omrøres i 500 ml vann inneholdende en ekvimolar mengde natriumhydroxyd.
Den dannede blanding ekstraheres med ether, og etheroppløsningen tørres over kaliumhydroxydpellets. Den tørrede etheroppløsning dekanteres og vannfritt hydrogenklorid bobles gjennom den inntil ikke mer bunnfall dannes. Efter flere omkrystallisasjoner er produktet, N,N,4-trimethylbicyclo- [2.2.2] -octan-1-methylamin-hydroklorid, analytisk rent.
Analyse beregnet for C^H^NCl: C 66,2;
H 11,03; N 6,44
Funnet: C 66,11; H 11,13; N 6,47.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av antiviralt aktive bicyclo-[2.2.2]-octan-l-methylami-ner med den generelle formel:hvor R er hydrogen eller alkyl med 1—6 carbonatomer, X og Y er hydrogen, methyl eller ethyl, Rt og R2 er hydrogen eller alkyl med 1—6 carbonatomer, med det forbehold at når Rt eller Rg er alkyl med 2—6 carbonatomer, er R hydrogen eller alkyl med 1—3 carbonatomer, og ikke-giftige syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at (a) et bicyclo-[2.2-2]-octan-l-carboxamid av den generelle formel:hvor R, R, og R2 er som ovenfor angitt, reduseres til en forbindelse av formel I hvor X og Y er hydrogen, og R, Rj og R2 er som ovenfor angitt, eller (b) et bicyclo-[2.2.2]-octyl-(l)-alkylketon-oxim av den generelle formelhvor R er som ovenfor angitt, og X er methyl eller ethyl, reduseres til en forbindelse av formel I hvor R er som ovenfor angitt, X er methyl eller ethyl og Rv R2 og Y er hydrogen, eller (c) et N-acyl-a,a-dialkylbicyclo-[2.2.2]octan-l methylamin av den generelle formelhvor R er som ovenfor angitt, X og Y er methyl eller ethyl og R3 er hydrogen eller alkyl med 1—5 carbonatomer, hydrolyseres til en forbindelse av formel I hvor R, X og Y er som angitt for formel IV, og Rj og R2 er hydrogen, eller (d) en forbindelse av formel IV reduseres til en forbindelse av formel I, hvor R er som ovenfor angitt, X og Y er methyl eller ethyl, Rt er hydrogen og R2 er alkyl med 1—6 carbonatomer, og om ønskes alkyleres det erholdte produkt på i og for seg kjent vis for innføring av N-substituenter i 1-methylaminogruppen, og om ønskes omsettes det erholdte produkt med en syre for dannelse av et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37533764A | 1964-06-15 | 1964-06-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO116717B true NO116717B (no) | 1969-05-12 |
Family
ID=23480493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO158473A NO116717B (no) | 1964-06-15 | 1965-06-14 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
AT (3) | AT271423B (no) |
BE (1) | BE665459A (no) |
BR (1) | BR6570006D0 (no) |
CH (1) | CH471070A (no) |
ES (1) | ES314105A1 (no) |
FI (1) | FI43071B (no) |
FR (2) | FR1468715A (no) |
GB (1) | GB1079592A (no) |
IL (1) | IL23726A (no) |
LU (1) | LU48845A1 (no) |
MY (1) | MY6900002A (no) |
NL (1) | NL6507578A (no) |
NO (1) | NO116717B (no) |
SE (1) | SE328278B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3439100A (en) * | 1966-08-09 | 1969-04-15 | Smithkline Corp | Preventing influenza infections with bicyclo(2.2.2)octane-2-methylamine |
US3489802A (en) * | 1967-01-23 | 1970-01-13 | Du Pont | Preparation of alpha-methyl-1-adamantane-methylamine and alpha,4 - dimethyl - 1 - bicyclo(2,2,2)octane methylamine |
EP4055024A1 (en) * | 2019-11-06 | 2022-09-14 | Eastman Chemical Company | Process for preparing bicyclo[2.2.2]octane-1,4-diol |
-
1965
- 1965-05-28 BR BR170006/65A patent/BR6570006D0/pt unknown
- 1965-06-10 CH CH808765A patent/CH471070A/de not_active IP Right Cessation
- 1965-06-10 AT AT524665A patent/AT271423B/de active
- 1965-06-10 AT AT71567A patent/AT271428B/de active
- 1965-06-10 AT AT71467A patent/AT271427B/de active
- 1965-06-11 GB GB24804/65A patent/GB1079592A/en not_active Expired
- 1965-06-11 ES ES0314105A patent/ES314105A1/es not_active Expired
- 1965-06-14 FI FI1409/65A patent/FI43071B/fi active
- 1965-06-14 NL NL6507578A patent/NL6507578A/xx unknown
- 1965-06-14 FR FR20734A patent/FR1468715A/fr not_active Expired
- 1965-06-14 SE SE07807/65A patent/SE328278B/xx unknown
- 1965-06-14 NO NO158473A patent/NO116717B/no unknown
- 1965-06-14 IL IL23726A patent/IL23726A/xx unknown
- 1965-06-15 BE BE665459D patent/BE665459A/xx unknown
- 1965-06-15 LU LU48845A patent/LU48845A1/xx unknown
- 1965-09-13 FR FR31262A patent/FR5324M/fr not_active Expired
-
1969
- 1969-12-31 MY MY19692A patent/MY6900002A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE665459A (no) | 1965-12-15 |
FI43071B (no) | 1970-10-01 |
AT271423B (de) | 1969-06-10 |
BR6570006D0 (pt) | 1973-09-18 |
FR1468715A (fr) | 1967-02-10 |
LU48845A1 (no) | 1965-08-17 |
AT271427B (de) | 1969-06-10 |
SE328278B (no) | 1970-09-14 |
ES314105A1 (es) | 1966-02-16 |
MY6900002A (en) | 1969-12-31 |
DE1468813A1 (de) | 1969-01-09 |
GB1079592A (en) | 1967-08-16 |
AT271428B (de) | 1969-06-10 |
IL23726A (en) | 1969-09-25 |
NL6507578A (no) | 1965-12-16 |
CH471070A (de) | 1969-04-15 |
FR5324M (no) | 1967-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO158473B (no) | Fremgangsmaate til oekning av utbytte av hydrokarboner fra en underjordisk formasjon. | |
JPS6141908B2 (no) | ||
DE2461604C2 (no) | ||
EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
NO116717B (no) | ||
US2746959A (en) | Diphenylethylenediamine-penicillin salt | |
US3317387A (en) | Method of reducing the severity of influenza virus infections | |
DE1468758B1 (de) | 3-Amino-tricyclo[4,3,1,1?]-undekan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4622430A (en) | Derivatives of pentacyclo undecanes, processes for preparing these compounds, and pharmaceutical compositions thereof | |
Pyman | CCCXCVII.—The tautomerism of amidines. Part III. The alkylation of open-chain amidines (continued) | |
US3070628A (en) | 4-allyloxybenzylamines | |
SU858568A3 (ru) | Способ получени производных пурина или их солей | |
Henry et al. | N-Chloromorpholine and Related Compounds1 | |
US2941002A (en) | Beta-hydroxy carboxylic acid amides substituted at the nitrogen atom | |
JPS598260B2 (ja) | 10−アミノ−9、10−ジヒドロフエナントレン誘導体およびその製造法 | |
US3228976A (en) | 1, 4-bis-(aminomethyl)-1-cyclohexene compounds | |
US2850498A (en) | 1-benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropane and salts thereof | |
DE2525250A1 (de) | Oxaminsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel | |
CA1087180A (en) | Guanidine derivatives | |
WO1983002610A1 (en) | Derivatives of 3,3-dialkyl-indolin and of 3,3-alkylene-indolin, method for producing them and pharmaceutical preparations containing them | |
Coleman et al. | A Study of Possible Rearrangement Reactions of Monochloroamine and Certain Grignard Reagents | |
US3444199A (en) | Amino substituted tricyclo (3.2.2.0**2.4)nonanes | |
DE1468758C (no) | ||
US4248891A (en) | 1-(1-Aminoalkyl)tricyclo[4,3,1,12,5 ]undecanes | |
US2684369A (en) | Certain thienyl, cycloalkenyl acetamides |